胃肠道间质瘤基因突变及靶向治疗进展

胃肠道间质瘤基因突变及靶向治疗进展韩振宇;郑吉阳;周威;王虎;杨建军【期刊名称】《西南国防医药》【年(卷)，期】2018(028)006【总页数】3页(P599-600,封3)【关键词】胃肠道间质瘤;基因突变;靶向治疗;耐药【作者】韩振宇;郑吉阳;周威;王虎;杨建军【作者单位】710032西安，第四军医大学西京医院消化病医院消化外科;710032西安，第四军医大学西京医院消化病医院消化外科;710032西安，第四军医大学西京医院消化病医院消化外科;710032西安,第四军医大学西京医院消化病医院消化外科;710032西安，第四军医大学西京医院消化病医院消化外科【正文语种】中文【中图分类】R735胃肠道间质瘤(GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，c-Kit和PDGFRA基因突变是GIST最常见的发病机制。以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂在GIST治疗中的成功应用，使GIST成为分子靶向治疗的典范。近年来，在GIST的发病机制、药物治疗、耐药机制等领域的研究中取得了很多进展，笔者将做一简要综述。1GIST基因突变1.1c-Kit基因突变1998年，Hirota等［1］首次在GIST中发现c-kit基因突变，突变导致酪氨酸激酶可在无配体干细胞因子结合的情况下自发持续活化，激活下游信号传导，从而提示c-kit基因突变是GIST的发病机制。在GIST中，c-kit基因突变占75%~80%，其中11夕卜显子突变最常见（65%-70%），夕卜显子9突变次之（10%）,13、17外显子突变少见［2］。11夕卜显子编码胞内近膜区KIT蛋白，通过阻止激酶活化环活化从而实现自抑构象，11外显子突变破坏自抑机制，使激酶发生自发活化。在GIST中，突变方式包括点突变、缺失突变和插入突变。11外显子基因突变GIST可以发生在胃肠道的任何部位，常见于胃，组织学上特异性的表现为梭形细胞，其中缺失突变预后较差。9外显子编码胞外近膜配体结合结构域，突变后通过模拟与配体结合后的构象变化使激酶活化，9夕卜显子主要突变方式为插入突变，大多发生于小肠和大肠GIST。13夕卜显子编码激酶ATP结合区域，突变方式主要是点突变，主要发生于胃GIST,组织学上主要表现为梭形细胞。17外显子编码激酶活化环，突变方式主要是点突变，多发生于小肠GIST。1.2PDGFRA基因突变2003年，Heintich等［3］在没有c-Kit基因突变的GIST中发现PDGFRA基因突变，从而提示PDGFRA基因突变也是GIST的发病机制。在GIST中，PDGFRA基因突变占5%~10%，主要为18外显子突变，12、14夕卜显子突变少见［2］。PDGFRA基因突变GIST最常发生在胃，组织学上常表现为上皮细胞型或混合型。18夕卜显子编码胞内酪氨酸激酶结构域，作用是稳定激酶活化环。18外显子D842V突变约占所有PDGFRA基因突变的70%，只发生在胃、网膜及肠系膜的GIST［4］。12夕卜显子与c-Kit11外显子同源，突变后可以导致激酶自抑功能的缺失。1.3野生型GIST野生型GIST是对具有GIST形态学特征，免疫组化CD117阳性或阴性，同时未能检测到c-Kit和PDGFRA基因突变的一类GIST的统称［5］。野生型GIST的发病机制包括琥珀酸脱氢酶B（SDHB）基因缺失、原癌基因BRAF突变、I型神经纤维瘤病（NF1）等［6］。SDH缺陷型GIST多发生于胃，组织学多表现为上皮细胞型或混合型。SDH复合物存在于线粒体膜上，由4个亚单位（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD）组成，SDH各亚单位缺失可表现为Carney三联征（多发胃间质瘤、肺软骨瘤、肾上腺夕卜功能性嗜络细胞瘤或副神经节瘤）和CarneyStratakis综合征。SDH缺陷型GIST发病机制尚不明确，可能的机制包括：缺氧诱导因子1a异常稳定、DNA异常甲基化、胰岛素类似物生长因子1受体（IGF-1R）活化［6］。研究显示，无论危险度级别如何，60%~80%的SDH缺陷型GIST患者出现远处转移，提示现行的复发风险分级不适合该类型GIST预后评估［7］。研究发现，在成人野生型GIST中，BRAFV600E突变率为7%，提示BRAF基因突变是一种野生型GIST的发病机制。BRAF基因突变型GIST好发于小肠、具有高度恶性倾向［8］。BRAF基因突变在下游活化RAS\RAF\MEK通路，从而使细胞不依赖上游c-Kit和PDGFRA突变处于持续增殖状态，所以，BRAF基因突变可能是GIST耐药机制之一。神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传病，可分为I型神经纤维瘤病（NF1）和口型神经纤维瘤病（NF2）。少数NF1患者可以并发GIST，称为NF1GIST,NF1患者GIST终身患病率约为7%，高于正常人群［9］。NF1GIST发病机制尚不清楚，好发于小肠，组织学多单纯表达梭形细胞，危险度低，预后较好。2GIST靶向治疗进展2.1伊马替尼伊马替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，2002年被批准用于不可手术和转移GIST的一线治疗。伊马替尼治疗晚期GIST,80%的患者在治疗2~3个月后可以获得治疗反应，中位OS为57~60个月，约50%的患者获得5年以上的生存期［10］。c-Kit11外显子突变对伊马替尼治疗最敏感，预后最好。伊马替尼对c-Kit9夕卜显子突变和野生型GIST疗效较差，但9夕卜显子突变可以从伊马替尼800mg/d的治疗中获益。很大一部分伊马替尼初始治疗有效的转移GIST患者在2~3年内出现疾病进展，最常见的机制是由二次基因突变导致的继发耐药，二次突变常发生在激酶ATP结合部位和活化环（c-Kit夕卜显子13、14、17和18）［11］。BFR14研究比较晚期GIST伊马替尼治疗疾病得到控制后停药与继续治疗，发现停药组PFS比持续治疗组短，两组OS没有差别，提示晚期GIST应进行不间断的伊马替尼治疗［12］。伊马替尼辅助治疗具有中、高危复发风险的GIST术后患者，可以显著的延长RFS,辅助治疗的最佳时间还不确定，针对辅助治疗5年或6年与辅助治疗3年的对比研究正在进行中。GIST术前伊马替尼治疗的目的是减小肿瘤体积，避免联合脏器切除，一般认为术前治疗6~12个月，最大程度减小肿瘤体积后行手术为宜。2.2舒尼替尼舒尼替尼是针对KIT、PDGFR、VEGFR及FLT-1/KDR的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。在舒尼替尼（50mg/d，服药4w,停药2w）和对照安慰剂治疗伊马替尼治疗失败或不耐受的晚期GIST研究中，舒尼替尼组与安慰剂组相比，两组中位TTP分别为27.3和6.4个月（HR0.33,P<0.0001）［13］。基于以上研究，舒尼替尼被批准作为二线药物治疗伊马替尼治疗失败或不耐受的晚期GIST。随后的H期研究显示，舒尼替尼连续服药（37.5mg/d）方案与4w/2w服药方案在安全性、耐受性、有效性上作用相似，并被批准作为替代给药方案［14］。研究显示，基因突变类型与舒尼替尼治疗反应有关，9外显子和野生型受益更大，编码激酶ATP结合区的13或14外显子突变对舒尼替尼敏感，编码活化环的17或18夕显子突变对舒尼替尼耐药［15］。2.3瑞格菲尼瑞格菲尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂。H期研究针对伊马替尼或舒尼替尼治疗失败的晚期GIST，给予瑞格菲尼160mg/d，服药3w,停药1w，临床受益率（完全缓解、部分缓解、疾病稳定216w）为79%（其中2例获得局部缓解），中位PFS为10个月，最常见的3级毒性反应为高血压和手足综合征［16］。以上H期研究长期随访发现，瑞格菲尼对于c-Kit11夕卜显子突变GIST及SDH缺陷型GIST疗效显著［17］。瑞格菲尼和对照安慰剂的B期研究发现，瑞格菲尼组中位PFS为4.8个月，明显高于安慰剂组的0.9个月，但两组OS没有明显差异［18］。基于以上研究，瑞格菲尼被批准作为伊马替尼和舒尼替尼治疗失败或不耐受晚期GIST的三线治疗药物。3GIST耐药机制3.1原发性耐药原发耐药是指酪氨酸激酶抑制剂治疗6个月以内出现肿瘤进展，发生率约为10%。原发耐药的发病机制主要是特殊类型的基因突变，如野生型GIST、PDGFRA夕卜显子18D842V突变GIST。野生型GIST耐药主要因为发病机制与c-Kit或PDGFRA基因突变无关，如BRAF突变、NF-1突变、NTRK易位及琥珀酸脱氢酶缺陷GIST［19］。PDGFRA夕卜显子18D842V突变GIST几乎对所有酪氨酸激酶抑制剂耐药，因此，这种类型GIST的治疗是人们关注的热点。目前Grenolanib、BLU-285治疗这一类型GIST的研究正在进行中。3.2继发性耐药继发耐药是指初始接受酪氨酸激酶抑制剂治疗获得缓解或稳定，随着治疗时间延长出现肿瘤进展。继发耐药发生机制主要是c-Kit或PDGFRA发生二次基因突变，通常发生于ATP结合部位（13外显子、14外显子）和受体活化环（17夕卜显子、18外显子）［20］。无二次基因突变的GIST的耐药机制可能是编码下游通路信号元件的基因发生突变、KIT基因扩增或表达缺失、其他受体酪氨酸激酶活化替代KIT成为致病因素［21］。下游信号通路P13K、MEK、AK【抑制剂MK-2206表现出显著的抗肿瘤活性［21］,可能为耐药GIST的治疗提供新的选择。4展望随着分子医学的发展，对于GIST的认识和治疗取得了很大的成就，GIST已经成为靶向治疗实体肿瘤的典范。但是野生型GIST的发病机制还不完全清楚，目前诊断的野生型GIST实际上还包含了除9、11、13、17、12及18夕卜显子等6个外显子以外的其他c-kit和PDGFRA基因突变类型GIST。包含c-kit及PDGFRA所有44个外显子的基因突变检测能为这一部分GIST的诊断和治疗提供更好的依据。基于不同基因突变类型的靶向治疗是GIST治疗的主要模式，但是耐药是治疗过程中的难点，基于GIST各种耐药机制的新药研究正在开展，相信能为GIST的治疗提供更多的选择。【参考文献】HirotaS,IsozakiK,MoriyamaY,etal.Gain-of-functionmutationsofc-kitinhumangastrointestinalstromaltumors[J].Science,1998,279(5350):577-580.vonMehrenM,JoensuuH.GastrointestinalStromalTumors[J].JClinOncol,2018,36(2):136-143.HeinrichMC,CorlessCL,DuensingA,etal.PDGFRAactivatingmutationsingastrointestinalstromaltumors[J].Science,2003,299(5607):708-710.FlorouV,WilkyBA,TrentJC.Latestadvancesinadultgastrointestinalstromaltumors[J].FutureOncol,2017,13(24):2183-2193.李健.胃肠间质瘤分子机制及药物研究进展[J].中华胃肠夕卜科杂志,2016,19(11):1316-1320.姚思敏，罗庆锋.野生型胃肠间质瘤分子机制研究进展[J].世界华人消化杂志,2017,(13):1166-1172.MasonEF,HornickJL.Conventionalriskstratificationfailstopredictprogressionofsuccinatedehydrogenase-deficientgastrointestinalstromaltumors:aclinicopathologicstudyof76cases[J].AmJSurgPathol,2016,40(12):1616-1621.AgaramNP,WongGC,GuoT,etal.NovelV600EBRAFmutationsinimatinib-naiveandimatinib-resistantgastrointestinalstromaltumors[J].GenesChromosomesCancer,2008,47(10):853-859.BremsH,BeertE,deRavelT,etal.Mechanismsinthepathogenesisofmalignanttumoursinneurofibromatosistype1[J].LancetOncol,2009,10(5):508-515.BlankeCD,DemetriGD,vonMehrenM,etal.Long-termresultsfromarandomizedphaseIItrialofstandard-versushigher-doseimatinibmesylateforpatientswithunresectableormetastaticgastrointestinalstromaltumorsexpressingKIT[J].JClinOncol,2008,26(4):620-625.DuffaudF,LeCesneA.Recentadvancesinmanaginggastrointestinalstromaltumor[J].F1000Res,2017,6:1689.PatrikidouA,ChabaudS,Ray-CoquardI,etal.InfluenceofimatinibinterruptionandrechallengeontheresidualdiseaseinpatientswithadvancedGIST:resultsoftheBFR14prospectiveFrenchSarcomaGrouprandomised,phaseBtrial[J].AnnOncol,2013,24(4):1087-1093.DemetriGD,vanOosteromAT,GarrettCR,etal.Efficacyandsafetyofsunitinibinpatientswithadvancedgastrointestinalstromaltumourafterfailureofimatinib:arandomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2006,368(9544):1329-1338.GeorgeS,BlayJY,CasaliPG,etal.Clinicalevaluationofcontinuousdailydosingofsunitinibmalateinpatientswithadvancedgastrointestinalstromaltumourafterimatinibfailure[J].EurJCancer,2009,45(11):1959-1968.HeinrichMC,MakiRG,CorlessCL,etal.Primaryandsecondarykinasegenotypescorrelatewiththebiologicalandclinicalactivityofsunitinibinimatinib-resistantgastrointestinalstromaltumor[J].JClinOncol,2008,26(33):5352-5359.GeorgeS,WangQ,HeinrichMC,etal.Efficacyandsafetyofregorafenibinpatientswithmetastaticand/orunresectableGIstromaltumorafterfailureofimatinibandsunitinib:amulticenterphaseHtrial[J].JClinOncol,2012,30(19):2401-2407.Ben-AmiE,BarysauskasCM,vonMehrenM,etal.Long-termfollow-upresultsofthemulticenterphaseHtrialofregorafenibinpatientswithmetastaticand/orunresectableGIstromaltumorafterfailureofstandardtyrosinekinaseinhibitortherapy[J].AnnOncol,2016,27(9):1794-1799.DemetriGD,ReichardtP,KangYK,eta