自噬在抗感染免疫中的作用

自噬在抗感染免疫中的研究进展姓名：李淼学号：13110837班级：博士一班联系方式摘要】在饥饿和环境压力的作用下，细胞自噬会形成胞质内自噬体，与溶酶体融合后降解小泡的内容物。许多研究已经发现，细胞自噬能够有效清除病原体。自噬在抗感染免疫中与许多信号通路有相关，同时参与调控细胞诸多生理现象如增殖分化、凋亡，表现在自噬在固有免疫和适应性免疫中发挥不同作用。本综述重点讨论了自噬的发生机制与抗感染相关分子，包括模式识别受体与人类IRGM，同时简述了自噬在适应性免疫中的作用。自噬作为新兴的研究方向，发展迅猛，然而还有许多分子机制尚未了解，亟待研究者们深入探究【关键词】自噬；抗感染；IRGM；模式识别受体TheRoleofAutophagyinHostDefenseagainstInfection[Abstract]Autophagyisavitalhomeostaticprocesstriggeredbystarvationandothercellularstresses,inwhichcytoplasmaticcargoistargetedfordegradationinspecializedstructurestermedautophagosomes.Manysurveyshaverevealedthatautophagyisinvolvedinclearanceofintracellularandextracellularpathogens.Autophagyhasbeenidentifiedtopaticipateinmanycellularsignalpathways,includingproliferation,differentiation,toplaydifferentroleininnateimmuneandadaptiveimmune.Thisreviewfocusontheprocessandmechanismofautophagy,togetherwithsomevitalmolecularindefensinginfection.Whereas,therearestillsomemiseryofautophagyneededtoexploreddeeply.[keyword]autophagy,defenseinfection,IRGM,PRR引言自噬是一种高度保守的细胞降解过程，其将部分胞浆和细胞器隔离在双层膜的自噬体中，再由液泡或溶酶体进行分解。在很长的一段时间，自噬被认为是细胞对于营养缺乏的反应，属于细胞程序性死亡的一种。然而后来利用自噬基因敲除技术发现，除非是直接引起了凋亡信号，自噬大部分结果是使细胞“存活”ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Levine</Author><Year>2005</Year><RecNum>1099</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>1099</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vfesvze01wrssues9da5x0st9rdrztsv0spe">1099</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Levine,B.</author><author>Yuan,J.</author></authors></contributors><auth-address>DivisionofInfectiousDiseases,DepartmentofInternalMedicine,UniversityofTexasSouthwesternMedicalCenter,Dallas,Texas75390-9113,USA.beth.levin@</auth-address><titles><title>Autophagyincelldeath:aninnocentconvict?</title><secondary-title>JClinInvest</secondary-title><alt-title>TheJournalofclinicalinvestigation</alt-title></titles><periodical><full-title>JClinInvest</full-title><abbr-1>TheJournalofclinicalinvestigation</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>JClinInvest</full-title><abbr-1>TheJournalofclinicalinvestigation</abbr-1></alt-periodical><pages>2679-88</pages><volume>115</volume><number>10</number><edition>2005/10/04</edition><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>Apoptosis/*physiology</keyword><keyword>Autophagy/*physiology</keyword><keyword>CellSurvival/physiology</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>SignalTransduction/physiology</keyword></keywords><dates><year>2005</year><pub-dates><date>Oct</date></pub-dates></dates><isbn>0021-9738(Print) 0021-9738(Linking)</isbn><accession-num>16200202</accession-num><work-type>ResearchSupport,N.I.H.,Extramural ResearchSupport,Non-U.S.Gov't ResearchSupport,U.S.Gov't,P.H.S. Review</work-type><urls><related-urls><url>/pubmed/16200202</url></related-urls></urls><custom2>1236698</custom2><electronic-resource-num>10.1172/JCI26390</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[\o"Levine,2005#1099"1]。很多的刺激信号，如内质网压力、氧化压力和免疫系统激活都能够激活细胞自噬。越来越多的研究关注自噬在感知微生物并启动防御的机制，发现自噬在天然免疫及适应性免疫中都起到不可磨灭的作用，这种作用包括调控炎性小体和模式识别受体（Pattern-recognitionreceptor,PRR）形成、参与抗原提呈过程、胸腺选择和淋巴细胞分化存活，也可以募集免疫因子进入包含病原体的自噬体ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Levine,2011#1097"2]。本综述讨论了自噬过程及自噬在抗感染免疫中的作用，并将与抗感染免疫相关分子作为主要探讨对象。自噬体起源自噬体生物学起源于细胞内中隔离细胞器的生物膜。有三种类型的自噬，分别为大自噬、分子伴侣介导的自噬和小自噬。本文所论述的自噬是指大自噬。当生物膜延展时，一些胞质中物质会被选择性吞食，双层膜的两端接触并融合，形成了一个双层膜结构即自噬小体。自此步骤后，自噬体的外层膜继续与溶酶体膜融合，形成自噬溶酶体。此过程导致了自噬体中的物质随着内层膜降解ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Levine</Author><Year>2008</Year><RecNum>998</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[3]</style></DisplayText><record><rec-number>998</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vfesvze01wrssues9da5x0st9rdrztsv0spe">998</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Levine,B.</author><author>Kroemer,G.</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofInternalMedicine,UniversityofTexasSouthwesternMedicalCenter,5323HarryHinesBoulevard,Dallas,TX75390,USA.beth.levine@</auth-address><titles><title>Autophagyinthepathogenesisofdisease</title><secondary-title>Cell</secondary-title><alt-title>Cell</alt-title></titles><periodical><full-title>Cell</full-title><abbr-1>Cell</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Cell</full-title><abbr-1>Cell</abbr-1></alt-periodical><pages>27-42</pages><volume>132</volume><number>1</number><edition>2008/01/15</edition><keywords><keyword>Aging/metabolism</keyword><keyword>Animals</keyword><keyword>Autophagy/genetics/*physiology</keyword><keyword>CellDeath/physiology</keyword><keyword>CellSurvival/physiology</keyword><keyword>Disease/etiology</keyword><keyword>GenomicInstability/physiology</keyword><keyword>Homeostasis/physiology</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Lysosomes/*metabolism/ultrastructure</keyword><keyword>OxidativeStress/physiology</keyword></keywords><dates><year>2008</year><pub-dates><date>Jan11</date></pub-dates></dates><isbn>0092-8674(Print) 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News</work-type><urls><related-urls><url>/pubmed/20596005</url><url>/nature/journal/v466/n7302/pdf/466038a.pdf</url></related-urls></urls><custom2>3518437</custom2><electronic-resource-num>10.1038/466038a</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[\o"Levine,2010#1098"5]。哺乳动物体内的多种器官中，都能够检测到与酵母自噬蛋白具有同源性的自噬蛋白复合体，说明自噬网络相关基因是保守存在并组成性表达。有趣的是，哺乳动物中的复杂自噬调控网络在酵母中只需要由多种的Atg蛋白来实现ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Kuballa</Author><Year>2012</Year><RecNum>1095</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[6]</style></DisplayText><record><rec-number>1095</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vfesvze01wrssues9da5x0st9rdrztsv0spe">1095</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Kuballa,P.</author><author>Nolte,W.M.</author><author>Castoreno,A.B.</author><author>Xavier,R.J.</author></authors></contributors><auth-address>BroadInstituteofMassachusettsInstituteofTechnologyandHarvardUniversity,Cambridge,Massachusetts02142,USA.pkuballa@</auth-address><titles><title>Autophagyandtheimmunesystem</title><secondary-title>AnnuRevImmunol</secondary-title><alt-title>Annualreviewofimmunology</alt-title></titles><alt-periodical><full-title>AnnualReviewofImmunology</full-title></alt-periodical><pages>611-46</pages><volume>30</volume><edition>2012/03/28</edition><keywords><keyword>AdaptiveImmunity</keyword><keyword>Animals</keyword><keyword>Autophagy/*immunology</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>ImmuneSystem/*immunology</keyword><keyword>Immunity,Innate</keyword><keyword>Infection/immunology/microbiology/virology</keyword></keywords><dates><year>2012</year></dates><isbn>1545-3278(Electronic) 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Review</work-type><urls><related-urls><url>/pubmed/22449030</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1146/annurev-immunol-020711-074948</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[\o"Kuballa,2012#1095"6]。在对哺乳动物中与自噬相关蛋白的生化分析中，将其主要分为下述两个个复合体：ULK/Atg1-kinase复合体、Class-IIIPI3K复合体；其余复合体还包括两种泛素样蛋白连接系统和回收系统。自噬小体形成的大致过程为：当细胞受到饥饿处理或后，mTOR受体被抑制后促使ULK1/2、ATG13、FIP200、ATG10转位到内质网，募集ClassIIIPI3K复合体产生3-磷酸-磷脂酰基醇，下游激活效应分子DFCP1和WIP1家族，最后形成自噬溶酶体并生物膜继续延展ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Jin</Author><Year>2013</Year><RecNum>981</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[7]</style></DisplayText><record><rec-number>981</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vfesvze01wrssues9da5x0st9rdrztsv0spe">981</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Jin,M.</author><author>Liu,X.</author><author>Klionsky,D.J.</author></authors></contributors><auth-address>LifeSciencesInstituteandtheDepartmentofMolecular,Cellular,andDevelopmentalBiology,UniversityofMichigan,AnnArbor,MI48109,USA.</auth-address><titles><title>SnapShot:Selectiveautophagy</title><secondary-title>Cell</secondary-title><alt-title>Cell</alt-title></titles><periodical><full-title>Cell</full-title><abbr-1>Cell</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Cell</full-title><abbr-1>Cell</abbr-1></alt-periodical><pages>368-368e2</pages><volume>152</volume><number>1-2</number><edition>2013/01/22</edition><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>*Autophagy</keyword><keyword>Eukaryota/*cytology</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Yeasts/cytology</keyword></keywords><dates><year>2013</year><pub-dates><date>Jan17</date></pub-dates></dates><isbn>1097-4172(Electronic) 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<dates><year>2010</year><pub-dates><date>Jun2</date></pub-dates></dates><isbn>1460-2075(Electronic) 0261-4189(Linking)</isbn><accession-num>20418806</accession-num><urls></urls><custom2>2885923</custom2><electronic-resource-num>10.1038/emboj.2010.74</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[\o"Weidberg,2010#1177"17]。自噬与抗感染免疫自噬与模式识别受体（PRR）模式识别受体（Pathogen-RecognizedReceptor，PRR）是一类识别某类病原体共有成分的细胞受体，是天然免疫中抗感染重要组成成分。最近的研究发现SLAM分子作为一种粘附蛋白能够作为识别革兰氏阴性菌的受体。细菌胞膜的OmpC和OmpP分子能够使SLAM分子进入吞噬小体，并募集Vps34-Vps15-Beclin1复合体，从而促进吞噬体成熟，产生PI3P，激活NOX2ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Berger,2010#1225"18]。中性粒细胞表面CD44分子可以识别并诱导细胞死亡或者自噬的发生ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Parkes,2007#1226"19]。尽管PRR已经被证实能够诱导自噬，但自噬也能够在PRR识别PAMP过程中起到作用。pDC细胞能够通过TLR识别内体中的病毒分子，释放I型干扰素。ssRNA病毒由TLR7分子识别，阻断pDC中的自噬小体形成过程能够同时阻断pDC对ssRNA病毒的识别。Atg5敲除的pDC在被ssRNA病毒感染后IL-12释放减少，但dsDNA病毒则不影响白介素产生；而同时被两种病毒感染则IFN-α的产生减少。说明pDC也许需要自噬的帮助来识别ssRNA病毒ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Lee,2007#1218"20]。同样的，自噬在RLR识别ssRNA病毒中也起到重要作用。Atg-5敲除的原代鼠巨噬细胞和MEF都有RLR表达增加、ROS表达增加、炎性相关细胞因子分泌增加的表现ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Tal,2009#1228"21]。也有研究表明，鼠J774A.1巨噬细胞在应对在研究自噬与结核杆菌的关系中，研究者们将自噬与固有免疫受体信号联系起来。固有免疫受体负责对侵入微生物的监测和早期清除，并参与调控随后发起的适应性免疫。固有免疫受体统称为模式识别受体，Xu等人证明了属于模式识别受体的TLR通路与自噬杀灭结核杆菌的生理现象紧密相关。TLR4的激动剂LPS/内毒素可诱导自噬，在报道中发现LPS刺激的RAW细胞有明显的LC3斑点状分布ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Xu,2007#1100"22]——一种自噬体的表面标记，还报道了LPS处理诱导结核分枝杆菌定位于自噬体中。其他研究者也发现了TLR4诱导自噬ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Delgado,2008#1091"23,\o"Sanjuan,2007#1087"24]，TLR4诱导的自噬依赖于TLR4、TRIF、RIP1和p38MAPK，但是不依赖MyD88。此外，研究者还发现了许多TLR被其相应配体刺激可激活自噬。虽然TLR7分子的配体为ssRNA，但是在ssRNA引发的自噬能诱导杀灭异源靶标（细胞内的结核杆菌），这种自噬依赖MyD88、Beclin1和Atg5ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Delgado,2008#1091"23]。值得注意的是，结核杆菌不作为TLR7激动剂，但TLR7的激活能够有效清除结核杆菌，表明由模式识别受体介导的自噬体可能无法识别定位微生物靶标，为将来的临床治疗提供了新思路。自噬与IRGM在鼠中，与免疫相关的GTP酶系统（Immunity-relatedGTPase，IRG）包括21种不同的蛋白，能够有效抵抗胞外病原微生物。然而，在人类只有两个IRG家族：IRGC和IRGM，前者在免疫系统中不发挥作用。人类IRGM被预测编码至少5个转录本，分别为IRGM（a-e），蛋白量在20-24kDa。人类IRGM蛋白与小鼠的IRGs有着相似性，其中Irg1是最同源的ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Petkova</Author><Year>2012</Year><RecNum>1335</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[25]</style></DisplayText><record><rec-number>1335</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vfesvze01wrssues9da5x0st9rdrztsv0spe">1335</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Petkova,D.S.</author><author>Viret,C.</author><author>Faure,M.</author></authors></contributors><auth-address>LaboratoryofAutophagy,InfectionsandImmunity,INSERM,U1111,CIRI,UniversiteLyon1Lyon,France.</auth-address><titles><title>IRGMinautophagyandviralinfections</title><secondary-title>FrontImmunol</secondary-title><alt-title>Frontiersinimmunology</alt-title></titles><periodical><full-title>FrontImmunol</full-title><abbr-1>Frontiersinimmunology</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>FrontImmunol</full-title><abbr-1>Frontiersinimmunology</abbr-1></alt-periodical><pages>426</pages><volume>3</volume><edition>2013/01/22</edition><dates><year>2012</year></dates><isbn>1664-3224(Electronic) 1664-3224(Linking)</isbn><accession-num>23335927</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/23335927</url></related-urls></urls><custom2>3547297</custom2><electronic-resource-num>10.3389/fimmu.2012.00426</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[\o"Petkova,2012#1335"25]。人类的IRGM在5号染色体上，周围被与小鼠Irgm和Irga染色体基因做同线的染色体区域保卫，表明其与小鼠的IRG在遗传上具有同源性。在MacMicking等人的研究中，证实IFN-γ通过Irgm1发挥作用，控制小鼠巨噬细胞和小鼠结核病模型中的结核分枝杆菌ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"MacMicking,2003#148"26]，但人类IRGM不受IFN-γ调节ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Singh,2006#1088"27]。虽然如此，在Singh小组的研究中发现，IRGM与结核杆菌和BCG感染所引起的自噬紧密相关，这提示我们IRGM的表达是绕开了IFN-γADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Bekpen,2010#1348"28]。尽管IRGM的表达在所有检测的细胞系中都很低，但通过RNAi敲低的IRGM水平会抑制自噬小体对沙门菌的吞噬能力ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Traver,2011#1342"29]。在Petova等人研究中，分析了RNA病毒的83个蛋白和44个宿主自噬蛋白，发现IRGM能够与来自5种病毒的12种蛋白相互作用，从而下调自噬表达水平以获得免疫逃逸ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Petkova</Author><Year>2012</Year><RecNum>1351</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[30]</style></DisplayText><record><rec-number>1351</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vfesvze01wrssues9da5x0st9rdrztsv0spe">1351</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Petkova,DenitsaS</author><author>Viret,Christophe</author><author>Faure,Mathias</author></authors></contributors><titles><title>IRGMinautophagyandviralinfections</title><secondary-title>FrontImmunol</secondary-title></titles><periodical><full-title>FrontImmunol</full-title><abbr-1>Frontiersinimmunology</abbr-1></periodical><volume>3</volume><dates><year>2012</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[\o"Petkova,2012#1351"30]。因此猜测，在自噬中的作用可能是在不同的环境下，通过转录水平的调控，使得所有IRGM蛋白或者亚型发生功能转变ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Huett</Author><Year>2009</Year><RecNum>1210</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[31]</style></DisplayText><record><rec-number>1210</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vfesvze01wrssues9da5x0st9rdrztsv0spe">1210</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Huett,A.</author><author>McCarroll,S.A.</author><author>Daly,M.J.</author><author>Xavier,R.J.</author></authors></contributors><auth-address>GastrointestinalUnitandCenterforComputationalandIntegrativeBiology,MassachusettsGeneralHospital,HarvardMedicalSchool,Boston,MA02114,USA.</auth-address><titles><title>Onthelevel:IRGMgenefunctionisallaboutexpression</title><secondary-title>Autophagy</secondary-title><alt-title>Autophagy</alt-title></titles><periodical><full-title>Autophagy</full-title><abbr-1>Autophagy</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Autophagy</full-title><abbr-1>Autophagy</abbr-1></alt-periodical><pages>96-9</pages><volume>5</volume><number>1</number><edition>2008/11/26</edition><keywords><keyword>CrohnDisease/genetics</keyword><keyword>GTP-BindingProteins/*genetics</keyword><keyword>*GeneExpressionRegulation</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Polymorphism,SingleNucleotide/genetics</keyword><keyword>ProteinIsoforms/genetics</keyword></keywords><dates><year>2009</year><pub-dates><date>Jan</date></pub-dates></dates><isbn>1554-8635(Electronic) 1554-8627(Linking)</isbn><accession-num>19029815</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/19029815</url></related-urls></urls><custom2>3204672</custom2><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[\o"Huett,2009#1210"31]。自噬与适应性免疫在B细胞的增殖分化中，许多自噬蛋白的作用是不可或缺的。例如在Atg7敲除小鼠中发现外周T、B细胞数量减少，预示Atg7对淋巴细胞稳态具有作用。Miller团队发现Atg5敲除的B祖细胞不能正常发育为前B细胞和未成熟B细胞的过程，而走向凋亡ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Miller,2008#1229"32]。Beclin1敲除嵌合体小鼠淋巴祖细胞总数减少，表明Beclin1在B细胞早期发育过程中具有重要作用。然而，这种发育缺陷不会导致外周淋巴组织B细胞的数量，在T细胞发育中也有此现象ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Arsov,2011#1234"33]。在缺失共刺激分子情况下，BCR聚集并诱导细胞凋亡和自噬。此现象能够被CD40阻断，表现为抗凋亡分子BCL12家族的激活。然而，在B细胞系中抑制BCL2的表达水平并不能够减少自噬的发生，说明BCL2家族不能拮抗CD40介导的自噬ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Watanabe</Author><Year>2009</Year><RecNum>1231</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[34]</style></DisplayText><record><rec-number>1231</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vfesvze01wrssues9da5x0st9rdrztsv0spe">1231</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Watanabe,K.</author><author>Tsubata,T.</author></authors></contributors><auth-address>LaboratoryofImmunology,SchoolofBiomedicalScience,andDepartmentofImmunology,MedicalResearchInstitute,TokyoMedicalandDentalUniversity,Tokyo,Japan.</auth-address><titles><title>AutophagyconnectsantigenreceptorsignalingtocostimulatorysignalinginBlymphocytes</title><secondary-title>Autophagy</secondary-title><alt-title>Autophagy</alt-title></titles><periodical><full-title>Autophagy</full-title><abbr-1>Autophagy</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Autophagy</full-title><abbr-1>Autophagy</abbr-1></alt-periodical><pages>108-10</pages><volume>5</volume><number>1</number><edition>2008/11/13</edition><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>AntigenPresentation/immunology</keyword><keyword>*Autophagy</keyword><keyword>B-Lymphocytes/*cytol