医学肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成专题培训课课件

肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成1血管生成与肿瘤生物学行为血管生成与肿瘤生物学行为2肿瘤生长依赖于新生血管形成

1971年，Folkman肿瘤生长两阶段

血管前期血管期肿瘤生长依赖于新生血管形成1971年，Folkman3

4血管生成——肿瘤转移关键步骤MVD与肿瘤恶性表型密切相关新生血管为肿瘤细胞提供转移通道血管壁结构不完整加快淋巴回流MVD成为预测肿瘤转移、复发和判断预后的重要指标

血管生成——肿瘤转移关键步骤MVD与肿瘤恶性表型密切相关5Tumormicrovasculatureisinefficient,chaoticandleakyNormalTumorTumormicrovasculatureisinef6

7

肿瘤新生血管生成机制肿瘤新生血管生成机制8

9

10肿瘤生长缺氧VEGFHIF-1血管通透性内皮细胞活化增殖纤维蛋白胶原渗出血管生成肿瘤持续生长癌基因活化和/或抑癌基因失活肿瘤新血管生成触发机制肿瘤生长缺氧VEGFHIF-1血管通透性内皮细胞活化增殖11Cancer-AssociatedGenesimplicatedinTumorAgiogenesis

GeneEffectrasVEGFbFGFTSP-1scrVEGFerbB2/HER2VEGFTSP-1EGFRVEGFIL-8bFGFHPV16VEGFbcr-ablVEGFn-myc,c-mycVEGFTSP-1p53VEGFTSP-1PTENVEGFvHLVEGFp16VEGFCancer-AssociatedGenesimplic12Angiogenesis:ABalancedProcessActivatorsVEGFbFGFAngiopoietinMatrixmetalloproteinaseCOX-2IntegrinsNitricoxideAndrogensandestrogensTGF-OthersInhibitorsThrombospondin-1AngiostatinEndostatinINF-,,andPlateletfactor4fragmentSPARCfragmentTIMPSVasostatinTumstatinCanstatinOthersSPARC=Secretedprotein,AcidicandRichinCysteineAngiogenesis:ABalancedProce13促血管生成因子

血管内皮细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子血管生成素其他：MMP、PDGF、TGF、TNF-、HGF等促血管生成因子血管内皮细胞生长因子14血管内皮细胞生长因子

VEGF5种异构体3种酪氨酸激酶受体促进血管内皮细胞增殖增高血管通透性患者血清和尿液VEGF水平是判断部分肿瘤预后可靠指标

血管内皮细胞生长因子

VEGF5种异构体15医学肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成专题培训课课件16

17VEGFReceptorsareVariably

UbiquituousReceptorcelltypeVEGFR-1ActivatedvascularendothelialcellsDendriticcellsHematopoieticstemcells(HSCs)GlomerularendothelialcellsTumorcellsVEGFR-2vascularendothelialcellscirculatingendothelialprecursorsDendriticcellsTumorcellsVEGFR-3LymphaticendothelialcellsVEGFReceptorsareVariably

U18

19

VEGF:ACentralMediatorofTumorAngiogenesis

20

21医学肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成专题培训课课件22医学肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成专题培训课课件23碱性成纤维细胞生长因子

bFGF155个氨基酸，18Kd诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化影响内皮细胞迁移，促进管腔形成刺激内皮细胞分泌胶原酶脑肿瘤患者脑脊液bFGF水平是判断预后的有效指标碱性成纤维细胞生长因子

bFGF155个氨基酸，18Kd24血管生成素

Ang4个成员：Ang1-42种受体：Tie-1和Tie-2(TEK)在血管重建和稳定中起关键作用血管生成素

Ang4个成员：Ang1-425VEGF、Ang-1、Ang-2

决定血管形成方向高水平VEGF，Ang-1、Ang-2作用平衡血管增生高水平VEGF、Ang-1，低水平Ang-2

血管成熟低水平VEGF和Ang-1，高水平Ang-2

血管退化VEGF、Ang-1、Ang-2

决定血管形成方向26proliferationandformationofprimitivevenousplexusstabilizationofthecapillaryVEGFAng-1Ang-2VEGFRAngreceptorlossofVEGFandvesseldeath

destabilizationwithlossofAng-1andgainofAng-2proliferationstabilizationVEG27血管生成抑制因子血管抑素内皮抑素其他：TIMP、PF-4、IL－12、TSP－1等血管生成抑制因子血管抑素28血管抑素

angiostatin纤溶酶原水解产物38kD,350个氨基酸Kringle区是关键结构血管抑素

angiostatin纤溶酶原水解产物29StructureofhumanplasminogenStructureofhumanplasminogen30StructureofangiostatinK1–4StructureofangiostatinK1–431Structureofangiostatin4:5Structureofangiostatin4:532作用机制抑制ATP合成酶活性抑制细胞外信号调节酶的活化,抑制迁移抑制内皮细胞增殖抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移诱导内皮细胞凋亡抑制血管生成素的产生作用机制33内皮抑素

endostatin胶原XⅧC末端酶切产物20kD,184个氨基酸作用机制尚不清楚,可能包括抑制Bcl-2和Bcl-X2表达，诱导凋亡抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移抑制内皮细胞增殖

内皮抑素

endostatin胶原XⅧC末端酶切产物34

抗肿瘤血管生成基因治疗抗肿瘤血管生成基因治疗35

36

37Theangiogenesiscascade

Theangiogenesiscascade

38EC:endothelialcellTC:tumorcellPC:parentalcapillaryNC:newcapillarySitesofactionofantiangiogenicchemotherapeuticagentsEC:endothelialcellTC:t39抗血管生成VS细胞毒药物毒性低肿瘤内血管不成熟，对药物敏感放大效应内皮细胞遗传性状稳定,耐药机会少200余种抗血管生成药物在研究，40余种进入临床试验阶段

抗血管生成VS细胞毒药物毒性低40

41Anti-VEGFRxforLiverMetastasesAnti-VEGFRxforLiverMetasta42医学肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成专题培训课课件43医学肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成专题培训课课件44理想的抗肿瘤血管生成治疗半衰期或作用时间足够长作用广泛，对不同类型肿瘤有效不干扰正常生理性血管生成理想的抗肿瘤血管生成治疗半衰期或作用时间足够长45基因治疗——

抗肿瘤血管生成治疗的飞跃局部表达高浓度抗血管生成蛋白，疗效好血循环中药物浓度较低，干扰正常生理性血管生成的风险小“旁观者”效应作用持久，避免经常注射外源性药物具备可调控性基因治疗——

抗肿瘤血管生成治疗的飞跃局部表达高浓度抗血管生46抗肿瘤血管生成基因治疗应用

抑制促血管生成因子的表达导入反义基因调控癌基因/抑癌基因增强血管生成抑制因子的表达导入抑制因子基因抑癌基因增强抑制因子表达

阻断促血管生成因子作用通路阻断VEGF作用通路阻断Tie-2受体途径抗肿瘤血管生成基因治疗应用抑制促血管生成因子的表达47存在的问题与挑战

人血管生成机制有待进一步阐明需要探索抗血管生成药物OBD缺乏理想评价药物活性的生物学标志目前基因转染的载体不理想如何合理联合应用传统化疗、放疗及免疫治疗，有待进一步探索存在的问题与挑战人血管生成机制有待进一步阐明48医学肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成专题培训课课件49总结血管生成是肿瘤生长转移的关键步骤血管生成分子机制研究取得巨大进展抗血管生成治疗，尤其与基因治疗相结合，是抗肿瘤治疗新视野，具有显著的优点和广阔的应用前景抗血管生成基因治疗仍停留在实验室水平，面临着许多问题和挑战，需要进一步深入研究和探讨总结血管生成是肿瘤生长转移的关键步骤50Thankyou!Thankyou!51肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成52血管生成与肿瘤生物学行为血管生成与肿瘤生物学行为53肿瘤生长依赖于新生血管形成

1971年，Folkman肿瘤生长两阶段

血管前期血管期肿瘤生长依赖于新生血管形成1971年，Folkman54

55血管生成——肿瘤转移关键步骤MVD与肿瘤恶性表型密切相关新生血管为肿瘤细胞提供转移通道血管壁结构不完整加快淋巴回流MVD成为预测肿瘤转移、复发和判断预后的重要指标

血管生成——肿瘤转移关键步骤MVD与肿瘤恶性表型密切相关56Tumormicrovasculatureisinefficient,chaoticandleakyNormalTumorTumormicrovasculatureisinef57

58

肿瘤新生血管生成机制肿瘤新生血管生成机制59

60

61肿瘤生长缺氧VEGFHIF-1血管通透性内皮细胞活化增殖纤维蛋白胶原渗出血管生成肿瘤持续生长癌基因活化和/或抑癌基因失活肿瘤新血管生成触发机制肿瘤生长缺氧VEGFHIF-1血管通透性内皮细胞活化增殖62Cancer-AssociatedGenesimplicatedinTumorAgiogenesis

GeneEffectrasVEGFbFGFTSP-1scrVEGFerbB2/HER2VEGFTSP-1EGFRVEGFIL-8bFGFHPV16VEGFbcr-ablVEGFn-myc,c-mycVEGFTSP-1p53VEGFTSP-1PTENVEGFvHLVEGFp16VEGFCancer-AssociatedGenesimplic63Angiogenesis:ABalancedProcessActivatorsVEGFbFGFAngiopoietinMatrixmetalloproteinaseCOX-2IntegrinsNitricoxideAndrogensandestrogensTGF-OthersInhibitorsThrombospondin-1AngiostatinEndostatinINF-,,andPlateletfactor4fragmentSPARCfragmentTIMPSVasostatinTumstatinCanstatinOthersSPARC=Secretedprotein,AcidicandRichinCysteineAngiogenesis:ABalancedProce64促血管生成因子

血管内皮细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子血管生成素其他：MMP、PDGF、TGF、TNF-、HGF等促血管生成因子血管内皮细胞生长因子65血管内皮细胞生长因子

VEGF5种异构体3种酪氨酸激酶受体促进血管内皮细胞增殖增高血管通透性患者血清和尿液VEGF水平是判断部分肿瘤预后可靠指标

血管内皮细胞生长因子

VEGF5种异构体66医学肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成专题培训课课件67

68VEGFReceptorsareVariably

UbiquituousReceptorcelltypeVEGFR-1ActivatedvascularendothelialcellsDendriticcellsHematopoieticstemcells(HSCs)GlomerularendothelialcellsTumorcellsVEGFR-2vascularendothelialcellscirculatingendothelialprecursorsDendriticcellsTumorcellsVEGFR-3LymphaticendothelialcellsVEGFReceptorsareVariably

U69

70

VEGF:ACentralMediatorofTumorAngiogenesis

71

72医学肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成专题培训课课件73医学肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成专题培训课课件74碱性成纤维细胞生长因子

bFGF155个氨基酸，18Kd诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化影响内皮细胞迁移，促进管腔形成刺激内皮细胞分泌胶原酶脑肿瘤患者脑脊液bFGF水平是判断预后的有效指标碱性成纤维细胞生长因子

bFGF155个氨基酸，18Kd75血管生成素

Ang4个成员：Ang1-42种受体：Tie-1和Tie-2(TEK)在血管重建和稳定中起关键作用血管生成素

Ang4个成员：Ang1-476VEGF、Ang-1、Ang-2

决定血管形成方向高水平VEGF，Ang-1、Ang-2作用平衡血管增生高水平VEGF、Ang-1，低水平Ang-2

血管成熟低水平VEGF和Ang-1，高水平Ang-2

血管退化VEGF、Ang-1、Ang-2

决定血管形成方向77proliferationandformationofprimitivevenousplexusstabilizationofthecapillaryVEGFAng-1Ang-2VEGFRAngreceptorlossofVEGFandvesseldeath

destabilizationwithlossofAng-1andgainofAng-2proliferationstabilizationVEG78血管生成抑制因子血管抑素内皮抑素其他：TIMP、PF-4、IL－12、TSP－1等血管生成抑制因子血管抑素79血管抑素

angiostatin纤溶酶原水解产物38kD,350个氨基酸Kringle区是关键结构血管抑素

angiostatin纤溶酶原水解产物80StructureofhumanplasminogenStructureofhumanplasminogen81StructureofangiostatinK1–4StructureofangiostatinK1–482Structureofangiostatin4:5Structureofangiostatin4:583作用机制抑制ATP合成酶活性抑制细胞外信号调节酶的活化,抑制迁移抑制内皮细胞增殖抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移诱导内皮细胞凋亡抑制血管生成素的产生作用机制84内皮抑素

endostatin胶原XⅧC末端酶切产物20kD,184个氨基酸作用机制尚不清楚,可能包括抑制Bcl-2和Bcl-X2表达，诱导凋亡抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移抑制内皮细胞增殖

内皮抑素

endostatin胶原XⅧC末端酶切产物85

抗肿瘤血管生成基因治疗抗肿瘤血管生成基因治疗86

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