ARB在心衰中的作用和地位

ARB在心衰治疗中的地位南京医科大学第一附属医院心脏科钱卫冲全球心衰的患病率流行病学调查显示：成人心衰的的患病率为1-2%70岁以上的老年人患病率≥10%McMurrayJJ,etal.EurHeartJ.2012;33(14):1787-847.MosterdA,etal.Heart2007;93:1137–1146.心力衰竭流行状况英国美国患病率1%~2%0.5%~2%估计的患病人数>60万>200万每年新诊断的病例数约17万约40万每年的医疗费约3.4亿英镑约70亿美圆中国心衰的患病率(2003年）中国心衰患病率为0.9%，并随着年龄的增长而升高

顾东风,等.中华心血管杂志2003;31(1):3-6.心衰逐渐成为最重要的心血管病症目前全球心衰患者的数量高达2250万并且仍以每年200万的速度递增5年存活率与恶性肿瘤相仿姜红,等.中国医学前沿杂志:2010;2:1-5.疾病进展标志物（UAE，LAD，BNP，hsCRP，LVH）早期干预可以逆转疾病进展早期干预可以预防疾病显现更新：增加代谢二字心血管代谢危险因素强调靶器官损害为疾病进展期并详细分类新增：疾病显现期心血管疾病和事件无症状或体征阶段亚临床靶器官损害阶段早期临床表现阶段疾病进展显示阶段终末期终末期心血管及肾脏疾病死亡MIPAD卒中CHF肾功能不全肾小球滤过率降低房颤HF-PEF炎症纤维化心脏/血管重塑内皮功能障碍糖代谢异常和糖尿病高血压肥胖血脂异常吸烟时间心血管病事件链

VolpeMetal.BloodPressure2010;19:273-277BloodPressure.2010;19:273HF-PEF：左室射血分数正常的心衰、MI：心肌梗死、PAD：外周动脉疾病、CHF：慢性心力衰竭全球肥胖的流行趋势

SwinburnBA,etal.Lancet2011;378:804-814全球肥胖的流行趋势

FinucaneMMetal.Lancet,2011;377:557过去30年全球糖尿病患病率变化

DanaeiG,etal.Lancet,2011;378:31-39美国冠心病发病的变化趋势Omapatrilat对心衰预后的影响

PackerMetal.Circulation,2002;106:920-926

Omapatrilat在黑人中

血管性水肿发生率明显高于一般人群血管性水肿发生率（%）Omapatrilat5.54%KostisJB,AJH2004;17:103-1112.17%因为Omapatrilat的安全性存在种族差异，在黑人中的血管性水肿发生率明显高于一般人群，FDA未通过其一线用药地位血管加压素V2受体拮抗剂

托伐普坦治疗心衰的研究结果

KonstamMAetal.JAMA,2007;297:1319-31RASi治疗舒张期心功能不全的汇总分析

ShahRV,etal.JCardFail2010;16:260-67舒张性心衰的药物治疗目前还没有任何药物治疗令人信服地显示可降低HF-PEF患者的发病率和死亡率利尿剂象治疗HF-REF一样，被用于控制钠水潴留，并缓解呼吸困难和水肿充分治疗高血压和心肌缺血也是很重要的两项很小（每项<30例）的研究显示，限制心率的钙通道阻滞剂（CCB）维拉帕米可改善这些患者的运动能力和症状β-阻滞剂也可用于控制HF-PEF并AF患者的心室率McMurrayJJ,etal.EurHeartJ.2012;33(14):1787-847.Ivabradine对慢性心衰病人预后的影响

（SHIFT研究）在慢性心衰病人中开展随机双盲安慰剂对照研究，在37国677个中心入选18岁以上经规范治疗的稳定的心衰病人6558例，心率≥70次/分，3268例入Ivabradine组，3290例入安慰剂组；Ivabradine从5mg,bid到7.5mg,bid;主要终点包括CVD死亡或心衰住院SwedbergKetal.Lancet2010;376:875Ivabrdine治疗心力衰竭（SHIFT)研究

SwedbergKetal.Lancet2010;376:875Ivabrdine治疗心力衰竭（SHIFT)研究

SwedbergKetal.Lancet2010;376:8754周(41mg)6周(80mg)8周(151mg)基线基线2周(21mg)2周(17mg)4周(32mg)6周(64mg)8周与3月(76mg)心率(次/分)美托洛尔控释片剂量6570758085050100150200与药物剂量相关的事后亚组分析3月(192mg)小剂量组大剂量组WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.总死亡率随访月百分比036912151820151050安慰剂美托洛尔降低危险=44%安慰剂美托洛尔降低危险=36%百分比低剂量组每3个月随访

(n=1016)高剂量组每3个月随访(n=2635)随访月与药物剂量相关的事后亚组分析201510500369121518WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.随访月百分比0369121518安慰剂美托洛尔安慰剂美托洛尔百分比低剂量组每3个月随访时(n=1016)高剂量组每3个月随访(n=2635)随访月与药物剂量相关的事后亚组分析猝死

0369121518降低危险=55%降低危险=38%036912036912WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.低剂量与高剂量ACEi

对心衰总死亡的影响

PackerM,etal.Circulation,1999;100:2312-18HR=0.92,P=低剂量与高剂量ACEi

对心衰总死亡或再住院的影响

PackerM,etal.Circulation,1999;100:2312-18CHARM替代研究主要结果

CVdeathorCHFhospitalisation0123years01020304050PlaceboCandesartan%NumberatriskCandesartan 1013 929 831 434 122Placebo 1015 887 798 427 126406(40.0%)334(33.0%)RR↓23%Captopril0061218243036ProbabilityofEventVALIANT研究主要结果Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed

2003;349：1893

Valsartan 4909 4464 4272 4007 2648 1437 357Months

Captopril 4909 4428 4241 4018 2635 1432 364

Valsartan+Cap 4885 4414 4265 3994 2648 1435 382ValsartanValsartan+CaptoprilELITE

II研究

PittB,etal.,Lancet2000;355:1582–87.≥60岁，NYHA

II-IV，EF≤40%入组前3个月内无ACEI治疗<7天标准治疗(地高辛/利尿剂)、β受体阻滞剂卡托普利50mg,

tidN=1574氯沙坦50mg,

qdN=1578主要终点：全因死亡次要终点：心源性猝死和/或复苏成功的心脏骤停其他：全因死亡/住院安全性和耐受性中位随访：555天ELITE

II研究：

氯沙坦与卡托普利疗效相当，但统计效率不够PittB,etal.,Lancet2000;355:1582–87.ELITEII研究：

氯沙坦耐受性优于卡托普利PittB,etal.,Lancet2000;355:1582–87.****芦沙坦对RAS系统抑制的量效关系

GottliebSS,etal.Circulation;88:1602-09HEAAL研究背景：ARB有效治疗心衰，但其剂量与临床转归的关系仍未知目的：比较高剂量(150mg)与低剂量(50mg)氯沙坦对于心衰患者临床转归的影响。设计：多国、多中心、随机、双盲研究Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.150mgqdHEAAL研究：研究方案筛查开放调整随访2周50mgqd100mgqd50mgqd+P1周1周(1周)氯沙坦12.5mg-25mgqd随机化50mgqd+P50mg组150mg组Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.HEAAL研究：

患者入选/排除标准入选标准：NYHAII-IV级心力衰竭LVEF≤40%不能耐受ACEI排除标准：已知不能耐受ARBs收缩压BP<90mmHg心肌炎、心包炎或或瓣膜狭窄性疾病研究开始前12周内发生MI，不稳定型心绞痛，PTCA研究开始前12周内发生CVA或TIAKonstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.

HEAAL研究：患者基线特征

Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48

氯沙坦150mg(N=1921)氯沙坦50mg(N=1913)年龄，平均（岁）64.464.1性别（%男性）69.770.7心房颤动（%）27.928.0缺血性心脏病（%）63.664.6高血压

(%)59.859.7糖尿病(%)31.031.6NYHA分级(%II/III/IV)69/30/170/30/1射血分数，平均

(%)31.631.6血清肌酐

(mg/dL)1.21.1ARB(筛查时)(%)77.276.2β-阻滞剂

(%)72.371.9利尿剂(%)76.975.6醛固酮拮抗剂

(%)37.938.4两组合并高血压比例相近两组均有72%的患者应用了β阻滞剂HEAAL研究：

患者随访时间及药物用量氯沙坦150mg(N=1921)氯沙坦50mg(N=1913)中位随访时间(年)*4.74.7停药(%)28.327.3因不良反应停药(%)7.77.0平均剂量(mg/日)**128.945.6*随访=从随机分配到研究结束或达到终点时的时间**包含不用药时间Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.HEAAL研究：主要研究终点主要终点：全因死亡或因心力衰竭住院次要终点：所有原因导致的死亡或因心血管疾病住院其它预设结果死亡死亡或全因入院心血管性死亡全因入院因心血管疾病入院因心力衰竭入院NYHA与基线相比改变Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.HEAAL研究：生存分析曲线50012345010203040首次事件发生的患者百分比（%）氯沙坦50mg氯沙坦150mg氯沙坦150mg氯沙坦50mg有风险的患者数风险比:0.90,p=0.02716461683

14211492

12751343

11261205

644711

Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.HEAAL研究：主要结果氯沙坦150mg(N=1921)氯沙坦50mg(N=1913)HR(95%CI)P值例数发生率*例数发生率*全因死亡或因心衰入院82811.188912.40.90(0.82-0.99)0.027全因死亡或因心血管疾病入院103715.6108517.00.92(0.85-1.01)0.068全因死亡6357.66658.20.94(0.84-1.04)0.24因心衰入院4506.05037.00.87(0.76-0.98)0.025因心血管疾病入院76211.582612.90.89(0.81-0.98)0.023*每100患者-年Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.HEAAL研究：次要结果氯沙坦150mg(N=1921)氯沙坦50mg(N=1913)HR(95%CI)P值例数发生率*例数发生率*全因死亡或全因入院123721.6126922.80.95(0.88-1.03)0.24心血管死亡4485.44785.90.92(0.81-1.05)0.20全因入院107918.8109719.70.96(0.89-1.05)0.38心血管死亡或因心血管疾病入院94214.2100315.70.91(0.83-0.99)0.034心血管死亡或因心衰入院6989.377110.70.88(0.79-0.97)0.011*每100患者-年

Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.HEAAL研究：NYHA分级的变化Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.未调整死亡P调整死亡HEAAL研究：亚组分析结果Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.HEAAL研究：不良事件发生率

Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.HEAAL研究结论HEAAL是第一个调查HF患者中ARB与临床结局的剂量反应关系的研究与50mg/天相比，氯沙坦150mg/天能够降低所有原因导致的死亡或因HF住院的联合终点尽管150mg/天组低血压、高钾血症和肾功能损害的发生率高于50mg/天组，但引起的临床相关性不良事件的总发生率较少

Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.心衰的诊断与处理指南2012年ESC急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南

McMurrayJJ,etal.EurHeartJ.2012;33(14):1787-847.慢性收缩性心衰的药物治疗对所有EF≤40%的患者，除了β-阻滞剂外，推荐用ACEI降低心衰住院和早亡的危险推荐证据水平AI推荐类别AI对所有EF≤40%的患者，除了ACEI（如不能耐受则用ARB）外，推荐用β-阻滞剂降低心衰住院和早亡的危险AI对所有尽管用了ACEI（或不能耐受ACEI用ARB）和β-阻滞剂治疗，仍有持续症状（NYHAII-IV级）EF≤35%患者，推荐用MRA以降低心衰住院和早亡的危险McMurrayJJ,etal.EurHeartJ.2012;33(14):1787-847.慢性收缩性心衰的药物治疗ARB被推荐用于症状性(NYHAII–IV级)收缩性心衰的其它治疗推荐推荐类别证据水平ARB对EF≤40%且因咳嗽不能耐受ACEI的患者，推荐使用（还应接受β-阻滞剂和MRA）以降低心衰住院和早亡危险IA对EF≤40%（NYHAII-IV级）、且尽管用了ACEI和β-阻滞剂仍持续存在症状、不能耐受MRA的患者，