丁苯酞资料专业医学知识宣讲课件

重构微循环，保护线粒体

恩必普双重机制篇重构微循环，保护线粒体恩必普双重机制篇恩必普软胶囊的基本信息恩必普®是中国脑血管病领域第一个、也是目前唯一一个拥有自主知识产权的化学类I类新药；荣获了2009年度国内制药类科技成果最高荣誉—国家科技进步二等奖；2009年，恩必普软胶囊列入《国家医保目录》、《军队合理医疗药品目录》；2010版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》将恩必普列为一线治疗药物。恩必普软胶囊的基本信息恩必普®是中国脑血管病领域第一个、也是33恩必普在缺血性脑卒中二级预防中的安全性及有效项目编号：2006BAI01A01-ESCAPE恩必普治疗缺血性脑血管病伴认知功能障碍牵头人：崔丽英教授牵头人：贾建平教授

项目编号：2006BAI02B01精彩“十一五”33恩必普在缺血性脑卒中二级预防中的安全性及有效恩必普治疗缺44恩必普在缺血性脑卒中二级预防中的安全性

项目编号：2006BAI01A01-ESCAPE丁苯酞氯化钠注射液Ⅳ期临床研究

项目编号：2011ZX09304—001牵头人：崔丽英教授

牵头人：王拥军教授

辉煌“十二五”44恩必普在缺血性脑卒中二级预防中的安全性丁苯酞氯化钠注射液恩必普分子量小，且具有高度的脂溶性，易通过血脑屏障【活性成分】：消旋-3-正丁基苯酞【分子量】：190.24【脂溶性】：高度的脂溶性恩必普软胶囊的基本信息口服恩必普200mg恩必普分子量小，且具有高度的脂溶性，易通过血脑屏障恩必普软胶缺血性脑卒中约75%不同程度地丧失劳动能力，其中重度致残者约占40%.人类三大致死病因之一，每年死于脑卒中的患者约150万人.全国每年新发脑卒中约200万人.缺血性脑卒中约75%不同程度地丧失劳动能力，其中重度缺血性脑卒中后缺血区的病理变化脑梗死中心区(0%-20%CBF)：细胞死亡，不可挽救半暗带(20%-40%CBF)：细胞损伤，可以挽救半暗带CBF低于25%时，95%以上都会发展为梗死区半暗带CBF高于50%时，只有5%会发展为梗死区缺血半暗带(细胞坏死、凋亡和存活)缺血中心区(细胞坏死)大脑中动脉血栓挽救半暗带是治疗缺血性脑卒中的最终目标CurrVascPharmacol2007;5(4):259-265缺血性脑卒中后缺血区的病理变化脑梗死中心区(0%-20%CB

如何挽救半暗带1、增加缺血区灌注“脑梗死是缺血所致，恢复或改善缺血组织的灌注成为治疗的核心，应贯彻于全过程，以保持良好的脑灌注压。”

《中国脑血管病防治指南2006版》

如何挽救半暗带1、增加缺血区灌注2、减少神经细胞死亡脑缺血区因ATP生成不足使脑细胞各功能障碍甚至死亡，维持线粒体能量代谢成为挽救脑细胞，恢复神经功能的最佳靶点。

如何挽救半暗带2、减少神经细胞死亡如何挽救半暗带独特的双重作用机制：双重狙击对抗脑卒中独特的双重作用机制：双重狙击

机理一：重构微循环,增加缺血区灌注恢复血管管径增加动脉血流速度保护血管结构的完整增加缺血区毛细血管数量机理一：重构微循环,增加缺血区（一）保护血管结构的完整性JournaloftheNeurologicalSciences.2007;260:106-113卒中大鼠脑微血管H&E染色图片（×100倍）血管内沉积的实质成份微血栓内皮细胞肿胀破裂，脱入管腔，细胞间连结松散，基膜拧曲裂开血管结构完整，无沉积ABCD在高血压大鼠模型中，随机分为恩必普治疗组、空白对照组，连续治疗7天后进行低温诱导卒中，图中显示的是显微镜下出现卒中大鼠的病变脑组织切片（一）保护血管结构的完整性JournaloftheNe（二）明显恢复缺血区软脑膜微动脉管径源自：丁基苯酞对局灶性脑缺血大鼠软脑膜微循环障碍的影响药学学报1999，34（3）：172－175恩必普25mg/kg观察管径40-70μm（二）明显恢复缺血区软脑膜微动脉管径源自：丁基苯酞对局（三）增加缺血区软脑膜微动脉血流速度p<0.001源自：丁基苯酞对局灶性脑缺血大鼠软脑膜微循环障碍的影响药学学报1999，34（3）：172－175ischemia（三）增加缺血区软脑膜微动脉血流速度p<0.001源自：丁基（四）增加缺血区周围微血管数量########****#P<0.05vs假手术组*P<0.05vs模型对照组和Asp组脑组织内FITC标记微血管数量HPF假手术组模型对照组NBP组Asp组RHRSP模型，诱发脑缺血前NBP口服80mg/kg或Asp40mg/kg，bid连续7天JournaloftheNeurologicalSciences.2007;260:106-113试验大鼠静脉注射FITC荧光标记的右旋糖酐，具有有效灌注的微血管可以被荧光标记，病理切片下能观察到的荧光标记区域即为有效灌注微血管（四）增加缺血区周围微血管数量########****#P<

机理二：保护线粒体，减少神经细胞死亡提高线粒体复合酶Ⅳ活性保护线粒体结构的完整提高线粒体膜稳定性提高线粒体ATP酶的活性机理二：保护线粒体，减少神经细胞死亡线粒体：细胞的能量“加工厂”细胞内产生ATP的主要场所细胞80%-90%的ATP由线粒体提供为细胞各种生物活动提供能量，在维持细胞正常生理功能和活性方面发挥着重要作用线粒体张均田等.《神经药理学》2008人民卫生出版社.线粒体：细胞的能量“加工厂”细胞内产生ATP的主要场所线粒体线粒体损伤启动神经细胞死亡ClinNeurolNeurosurg2009;111(6):483-495BiochemSocTrans2006;34(Pt6):1271-1276线粒体损伤启动神经细胞死亡ClinNeurolNeuro（一）保护线粒体结构的完整

—恩必普减轻OGD后血管内皮细胞线粒体的裂解BrainRes2009;1290:91-101正常对照组低糖低氧对照组低糖低氧NBP组OGD后3小时，OGD处理同时加入NBP*P<0.05vs正常对照组#P<0.01vs低糖低氧对照组01020304050*#*线粒体裂解细胞比例(%)正常对照组低糖低氧对照组低糖低氧NBP组（一）保护线粒体结构的完整

—恩必普减轻OGD后血管内（二）提高线粒体复合酶Ⅳ的活性中药药理与临床2007;23(5):73-76.低糖低氧处理6小时，低糖低氧处理同时加入NBP*P<0.01vs低氧低糖组***（二）提高线粒体复合酶Ⅳ的活性中药药理与临床2007;23（三）提高线粒体ATP酶的活性中国医学科学院学报2002;24(1):93-97局灶性缺血2小时，再灌注24小时，缺血前10分钟腹腔注射NBPATPase活力(活力单位)Na+-K+-ATPaseCa2+-ATPase####************P<0.05,**P<0.01vs对照组##P<0.01vs假手术组（三）提高线粒体ATP酶的活性中国医学科学院学报2002;（四）维持线粒体膜的稳定性

——恩必普减轻线粒体膜电位的降低中药药理与临床2007;23(5):73-76.低糖低氧处理同时加入NBP（四）维持线粒体膜的稳定性

——恩必普减轻线粒体膜电位的降低

独特的双重作用机制

增加缺血区灌注有效治疗脑卒中

独特的双重作用机制增恩必普Ⅱ—Ⅳ期临床试验Ⅱ期临床Ⅲ期临床Ⅳ期临床纳入病例数201例443例2050例入组人群颈内动脉系统急性脑梗死，<72h基础治疗复方丹参注射液16ml,1次/日，14天恩必普治疗方案200mg,4次/日200mg,3次/日疗程20天临床疗效评价总有效率(基本痊愈+显著进步)功能评分神经功能缺失评分生活能力状态分级NIHSS评分Barthel指数中华神经科杂志2005;38(4):251-254中国脑血管病杂志2005;2(3):112-115中华神经科杂志2008;41(11):727-30恩必普Ⅱ—Ⅳ期临床试验Ⅱ期临床Ⅲ期临床Ⅳ期临床纳入病例数20

恩必普治疗缺血性脑卒中总有效率高达78.2%来源：崔丽英协和医院恩必普软胶囊IV期临床试验总结报告组长单位:北京协和医院参加单位:全国11个地区,94家大型医院病例收集：2047例统计单位:WHO临床试验数据管理中心（中国）（WHO/TDRClinicalDataManagementCenterofChina）78.2%73.2%70.3%40.4%恩必普治疗缺血性脑卒中总有效率高达78.2%来源：崔丽英恩必普软胶囊简明处方资料【适应症】：用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中【剂

型】：软胶囊【规格】：0.1g/粒【包装】：聚酯塑料瓶，24粒/瓶【用

法

用

量】：2粒/次，3次/日，空腹口服【不良反应】：本品不良反应较少，主要为转氨酶轻度一过性升高，停药后可恢复正常。偶见恶心、腹部不适等【药物相互作用】：恩必普与抗凝药、抗血小板药、降纤药联合应用安全【禁

忌】：对本品过敏者、有严重出血倾向者禁用恩必普软胶囊简明处方资料【适应症】：用于治疗轻、恩必普注射液简明处方资料【适应症】急性缺血性脑卒中患者神经功能缺

损的改善；【性状】本品为无色的澄明液体；【规格】100ml:丁苯酞25mg与氯化钠0.9g；【用

法

用

量】静脉滴注，每日2次，每次100ml，每次滴注时间不少于50分钟，两次用药时间间隔不少于6小时，疗程14天。输注本品时仅允许使用PE输液器；【注意事项】有严重出血倾向者慎用；肌酐清除率<30ml/min的患者慎用本品；【不良反应】本品不良反应发生率低，主要为谷丙转氨酶轻度升高；【禁忌】对本品任何成份过敏者。恩必普注射液简明处方资料【适应症】急性缺血性脑卒中Thankyouforyourtime!做好药,为中国Thankyouforyourtime!做好药,为中28重构微循环，保护线粒体

恩必普双重机制篇重构微循环，保护线粒体恩必普双重机制篇恩必普软胶囊的基本信息恩必普®是中国脑血管病领域第一个、也是目前唯一一个拥有自主知识产权的化学类I类新药；荣获了2009年度国内制药类科技成果最高荣誉—国家科技进步二等奖；2009年，恩必普软胶囊列入《国家医保目录》、《军队合理医疗药品目录》；2010版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》将恩必普列为一线治疗药物。恩必普软胶囊的基本信息恩必普®是中国脑血管病领域第一个、也是3131恩必普在缺血性脑卒中二级预防中的安全性及有效项目编号：2006BAI01A01-ESCAPE恩必普治疗缺血性脑血管病伴认知功能障碍牵头人：崔丽英教授牵头人：贾建平教授

项目编号：2006BAI02B01精彩“十一五”33恩必普在缺血性脑卒中二级预防中的安全性及有效恩必普治疗缺3232恩必普在缺血性脑卒中二级预防中的安全性

项目编号：2006BAI01A01-ESCAPE丁苯酞氯化钠注射液Ⅳ期临床研究

项目编号：2011ZX09304—001牵头人：崔丽英教授

牵头人：王拥军教授

辉煌“十二五”44恩必普在缺血性脑卒中二级预防中的安全性丁苯酞氯化钠注射液恩必普分子量小，且具有高度的脂溶性，易通过血脑屏障【活性成分】：消旋-3-正丁基苯酞【分子量】：190.24【脂溶性】：高度的脂溶性恩必普软胶囊的基本信息口服恩必普200mg恩必普分子量小，且具有高度的脂溶性，易通过血脑屏障恩必普软胶缺血性脑卒中约75%不同程度地丧失劳动能力，其中重度致残者约占40%.人类三大致死病因之一，每年死于脑卒中的患者约150万人.全国每年新发脑卒中约200万人.缺血性脑卒中约75%不同程度地丧失劳动能力，其中重度缺血性脑卒中后缺血区的病理变化脑梗死中心区(0%-20%CBF)：细胞死亡，不可挽救半暗带(20%-40%CBF)：细胞损伤，可以挽救半暗带CBF低于25%时，95%以上都会发展为梗死区半暗带CBF高于50%时，只有5%会发展为梗死区缺血半暗带(细胞坏死、凋亡和存活)缺血中心区(细胞坏死)大脑中动脉血栓挽救半暗带是治疗缺血性脑卒中的最终目标CurrVascPharmacol2007;5(4):259-265缺血性脑卒中后缺血区的病理变化脑梗死中心区(0%-20%CB

如何挽救半暗带1、增加缺血区灌注“脑梗死是缺血所致，恢复或改善缺血组织的灌注成为治疗的核心，应贯彻于全过程，以保持良好的脑灌注压。”

《中国脑血管病防治指南2006版》

如何挽救半暗带1、增加缺血区灌注2、减少神经细胞死亡脑缺血区因ATP生成不足使脑细胞各功能障碍甚至死亡，维持线粒体能量代谢成为挽救脑细胞，恢复神经功能的最佳靶点。

如何挽救半暗带2、减少神经细胞死亡如何挽救半暗带独特的双重作用机制：双重狙击对抗脑卒中独特的双重作用机制：双重狙击

机理一：重构微循环,增加缺血区灌注恢复血管管径增加动脉血流速度保护血管结构的完整增加缺血区毛细血管数量机理一：重构微循环,增加缺血区（一）保护血管结构的完整性JournaloftheNeurologicalSciences.2007;260:106-113卒中大鼠脑微血管H&E染色图片（×100倍）血管内沉积的实质成份微血栓内皮细胞肿胀破裂，脱入管腔，细胞间连结松散，基膜拧曲裂开血管结构完整，无沉积ABCD在高血压大鼠模型中，随机分为恩必普治疗组、空白对照组，连续治疗7天后进行低温诱导卒中，图中显示的是显微镜下出现卒中大鼠的病变脑组织切片（一）保护血管结构的完整性JournaloftheNe（二）明显恢复缺血区软脑膜微动脉管径源自：丁基苯酞对局灶性脑缺血大鼠软脑膜微循环障碍的影响药学学报1999，34（3）：172－175恩必普25mg/kg观察管径40-70μm（二）明显恢复缺血区软脑膜微动脉管径源自：丁基苯酞对局（三）增加缺血区软脑膜微动脉血流速度p<0.001源自：丁基苯酞对局灶性脑缺血大鼠软脑膜微循环障碍的影响药学学报1999，34（3）：172－175ischemia（三）增加缺血区软脑膜微动脉血流速度p<0.001源自：丁基（四）增加缺血区周围微血管数量########****#P<0.05vs假手术组*P<0.05vs模型对照组和Asp组脑组织内FITC标记微血管数量HPF假手术组模型对照组NBP组Asp组RHRSP模型，诱发脑缺血前NBP口服80mg/kg或Asp40mg/kg，bid连续7天JournaloftheNeurologicalSciences.2007;260:106-113试验大鼠静脉注射FITC荧光标记的右旋糖酐，具有有效灌注的微血管可以被荧光标记，病理切片下能观察到的荧光标记区域即为有效灌注微血管（四）增加缺血区周围微血管数量########****#P<

机理二：保护线粒体，减少神经细胞死亡提高线粒体复合酶Ⅳ活性保护线粒体结构的完整提高线粒体膜稳定性提高线粒体ATP酶的活性机理二：保护线粒体，减少神经细胞死亡线粒体：细胞的能量“加工厂”细胞内产生ATP的主要场所细胞80%-90%的ATP由线粒体提供为细胞各种生物活动提供能量，在维持细胞正常生理功能和活性方面发挥着重要作用线粒体张均田等.《神经药理学》2008人民卫生出版社.线粒体：细胞的能量“加工厂”细胞内产生ATP的主要场所线粒体线粒体损伤启动神经细胞死亡ClinNeurolNeurosurg2009;111(6):483-495BiochemSocTrans2006;34(Pt6):1271-1276线粒体损伤启动神经细胞死亡ClinNeurolNeuro（一）保护线粒体结构的完整

—恩必普减轻OGD后血管内皮细胞线粒体的裂解BrainRes2009;1290:91-101正常对照组低糖低氧对照组低糖低氧NBP组OGD后3小时，OGD处理同时加入NBP*P<0.05vs正常对照组#P<0.01vs低糖低氧对照组01020304050*#*线粒体裂解细胞比例(%)正常对照组低糖低氧对照组低糖低氧NBP组（一）保护线粒体结构的完整

—恩必普减轻OGD后血管内（二）提高线粒体复合酶Ⅳ的活性中药药理与临床2007;23(5):73-76.低糖低氧处理6小时，低糖低氧处理同时加入NBP*P<0.01vs低氧低糖组***（二）提高线粒体复合酶Ⅳ的活性中药药理与临床2007;23（三）提高线粒体ATP酶的活性中国医学科学院学报2002;24(1):93-97局灶性缺血2小时，再灌注24小时，缺血前10分钟腹腔注射NBPATPase活力(活力单位)Na+-K+-ATPaseCa2+-ATPase####************P<0.05,**P<0.01vs对照组##P<0.01vs假手术组（三）提高线粒体ATP酶的活性中国医学科学院学报2002;（四）维持线粒体膜的稳定性

——恩必普减轻线粒体膜电位的降低中药药理与临床2007;23(5):73-76.低糖低氧处理同时加入NBP（四）维持线粒体膜的稳定性

——恩必普减轻线粒体膜电位的降低

独特的双重作用机制

增加缺血区灌注有效治疗脑卒中

独特的双重作用机制增恩必普Ⅱ—Ⅳ期临床试验Ⅱ期临床Ⅲ期临床Ⅳ期临床纳入病例数201例443例2050例入组人群颈内动脉系统急性脑梗死，<72h基础治疗复方丹参注射液16ml,1次/日，14天恩必普治疗方案200mg,4次/日200mg,3次/日疗程20天临床疗效评价总有效率(基本痊愈+显著进步)功能评分神经功能缺失评分生活能力状态分级NIHSS评分Barthel指数中华神经科杂志2005;38(4):251-254中国脑血管病杂志2005;2(3):112-115中华神经科杂志2008;41(11):727-30恩必普Ⅱ—Ⅳ期临床试验Ⅱ期临床Ⅲ期临床Ⅳ期临床纳入病例数20

恩必普治疗缺血性脑卒