双膦酸盐辅助治疗在早期乳腺癌患者中的应用课件

PeterDubsky1双膦酸盐辅助治疗

在早期乳腺癌患者中的应用PeterDubskyPeterDubsky2

在早期乳腺癌患者中所进行的研究

ABCSG-12试验设计

支持证据

正在进行的试验目录PeterDubsky3在早期乳腺癌患者中

所进行的研究PeterDubsky5氯屈膦酸在乳腺癌中的辅助治疗试验?

矛盾的结果….!ABCSG-12试验设计PeterDubsky7ABCSG-12试验设计1999-2006年1,803例绝经前乳腺癌患者内分泌治疗有效

(ER和/或PR阳性)I&II期,<10个淋巴结转移除新辅助化疗外未接受其他化疗治疗期:3年7随机分组1:1:1:1手术(+放疗)三苯氧胺20mg/d

戈舍瑞林

3.6mg每28天一次阿那曲唑1mg/d+唑来膦酸

4mg6个月一次阿那曲唑1mg/d

三苯氧胺

20mg/d+唑来膦酸4mg6个月一次Tamoxifen20mg/dAnastrozole1mg/d+Zoledronicacid4mgq6mAnastrozole1mg/d

Tamoxifen20mg/d+Zoledronicacid4mgq6mABCSG-12实验中骨的亚组研究404名患者-

1533次

BMD检测n=404n=96n=103n=100n=105ZoledronicAcidn=205NoZoledronicAcidn=199随访率91%数据库锁定:December2007骨密度改变百分比

基线,12,36,和60个月的腰椎骨密度+择泰无骨的药物治疗骨亚组研究总结在绝经前乳腺癌患者中，LHRH类似物和他莫昔芬或阿那曲唑基础上的辅助内分泌治疗导致明显的骨丢失(平均减少11.3%).通过５年随访后(内分泌治疗结束２年)BMD部分恢复。然而,与基线相比，患者骨密度仍然较低

(-6.3%).唑来膦酸4mg，每６个月一次可以阻止骨丢失。在唑来膦酸治疗组，与基线相比，平均BMD增加4%。PeterDubsky14与三苯氧胺相比，芳香化酶抑制剂阿那曲唑能改善临床结局吗？在内分泌疗法中加入唑来膦酸能进一步改善预后吗？ABCSG-12:回答两个问题PeterDubsky15绝经后激素敏感的乳腺癌患者，芳香化酶抑制剂(AIs)比三苯氧胺（TAM)更有效1-7。

对于TAM联合戈舍瑞林治疗但疾病进展的绝经前患者，阿那曲唑(ANA)联合戈舍瑞林治疗显著降低平均雌激素水平8。

1)HowellA,etal.Lancet.2005;365:60-62;2)ThurlimannB,etal.NEnglJ.Med.2005;353:2747-2757;3)CoatesA.,etal.JClinOncol.2007;25:486-492;4)CoombesRC,etal.NEnglJMed.2004;350:1081-1092;5)CoombesRC,etal.Lancet.2007;369:559-570;6)JakeszR,etal.Lancet.2005;366:455-462;7)GossP,etal.JNatlCancerInst.2005;97:1262-1271;8)ForwardDP,etal.BrJCancer.2004;90:590-594;芳香化酶抑制剂能改善绝经前患者的临床结局吗？AdaptedfromMundyGR,etal.NatureReviewsCancer.2002;2:584-593.粘附和溢出远处毛细血管侵入血管血管生成原发肿瘤骨转移灶微转移灶抑制血管生成

降低对骨骼的粘附

与抗肿瘤药物协同作用

诱导肿瘤细胞凋亡刺激免疫

监视

降低肿瘤细胞侵入基质

直接抗肿瘤效应间接抗肿瘤效应唑来膦酸能改善预后吗？

唑来膦酸抑制肿瘤细胞转移过程中的许多步骤PeterDubsky17

主要终点-无疾病生存(DFS) -局部复发；

对侧乳腺癌；远处转移；继发性癌；死亡次要终点-无复发生存(RFS) -局部复发；

对侧乳腺癌；远处转移；继发性癌-总生存-安全性

探索性终点-无骨转移生存研究终点

(TAMvsANA;ZOLvs不使用ZOL)PeterDubsky18

利用COX比例风险回归模型分析不同治疗手段的差异2个配对比较(TAMvsANA;ZOLvsNoZOL)

-以双侧显著性水平为2.5%(Bonferroni-Holm)分析主要终点（DFS）-次要和探索性终点以双侧显著性水平为5%进行分析

样本大小计算-1,800位患者，两个不同疗法的配对比较(双侧a:0.05;功效90%)，风险比为1.8，必须观察124例以进行最后分析。如果风险恒定,标准治疗的5年生存率为92.6%，且能够提高到95.9%。统计学方法PeterDubsky201999~2006年共入组1,803名患者

中位随访48个月2008年3月:137例首次DFS事件，42例死亡-30例局部复发-70例远处转移

包括40例骨转移事件-16例对侧乳腺癌-19例非乳腺原发肿瘤

总计:4年无病生存率:92.4%;4年总生存率:97.7%试验情况PeterDubsky211009080706050403020100012243648607284随机分组后的时间，月无疾病生存率,%

风险比(95%CI)

发生数 vsTAM P

值ANA 72/903 1.096(0.78,1.53) .593TAM 65/900 GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL,USA.AbstractLBA4.主要终点:无疾病生存

TAM和ANA之间无显著差异患者数TAM90084073658043926414160ANA90384974355843627115159PeterDubsky23次要终点:ANAvs.TAM无复发生存总生存随机分组后时间，月1009080706050403020100012243648607284总生存,%

风险比(95%CI)

发生数 vsTAM P

值ANA 27 1.791(0.95to3.37) .065TAM 15

风险比(95%CI)

发生数 vsTAM P

值ANA 72 1.116(0.80to1.56) .529TAM 64 1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间，月无复发生存,%危险患者数9008347195534112431295090384472554041125513951TAMANA9008407365804392641416090384974355843627115159PeterDubsky241009080706050403020100012243648607284随机分组后时间，月无疾病生存,%

风险比(95%CI)

发生数 vsNoZOLZOL 54/904 0.643(0.46to0.91)NoZOL 83/899 P=.011主要终点：无疾病生存

与单独内分泌治疗相比，合用唑来膦酸显著改善DFS危险患者数NoZOL90483873556544126516160ZOL89985174457343427013159GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL,USA.AbstractLBA4.PeterDubsky26

次要终点:ZOLvs.不使用ZOL

发生数/危险数

风险比(95%CI)

n/n vsNoZOL ZOL 54/899 0.653 NoZOL 82/904 (0.46,0.92)1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间，月无复发生存,%P=.0141009080706050403020100012243648607284随机分组后时间，月总生存,%

发生数/危险数

风险比(95%CI)

n/n vsNoZOL

ZOL 16/899 0.595NoZOL 26/904 (0.32,1.11)P=.101危险患者数NoZOL90483271453840824114547ZOL899846730555414257123549048387355654412651616089985174457343427013159无复发生存总生存GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL,USA.AbstractLBA4.PeterDubsky27中位随访48个月

降低风险增加风险.022无复发生存RFS.028.023.036<.001<.001<.001<.001.001.001P

值无疾病生存，DFS治疗NoZOLvsZOL肿瘤分期(T1vsT2)肿瘤分级(1/2vs3)淋巴结情况(未转移vs转移)孕激素受体(neg,+,2+vs3+)00.250.50.751.01.251.51.752.02.252.52.753.0风险比多因素分析表明，唑来膦酸能够改善DFS和RFSGnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL,USA.AbstractLBA4.PeterDubsky28评价需要治疗的患者数1例患者DFS临床获益医生需要治疗的患者数 -NNT=1/绝对风险比率差异值唑来膦酸具有与其他改变治疗规范的抗肿瘤治疗（如紫杉类）相似的DFS功效*BriaE,etal.Cancer.2006;106:2337-2344,**GnantM,etal.NEJM-InPress31312805101520253035紫杉醇*多西紫杉醇*唑来膦酸**需要治疗的患者数PeterDubsky30唑来膦酸治疗的安全性唑来膦酸具有良好的安全性和耐受性唑来膦酸联合辅助内分泌治疗耐受良好

-不良反应和预期的一致-唑来膦酸与严重不良反应之间无显著性关联-无确诊的颌骨坏死病例-无肾脏毒性PeterDubsky31

两者在DFS,RFS或OS方面无显著性差异-这可能是因为绝经前患者使用戈舍瑞林强烈的卵巢抑制作用ANA与TAM相比，潜在的威胁生命的严重不良反应更少见-子宫息肉

血栓形成

绝经前妇女使用芳香化酶抑制剂的明确指南出台前，还需要进一步的试验

-正在进行的内分泌治疗联合卵巢抑制辅助治疗的试验：

SOFTN=3,000;TEXTN=1,845小结:阿那曲唑vs三苯氧胺PeterDubsky32辅助内分泌治疗时加入择泰，与单独内分泌治疗相比，显著延长DFS和RFS。DRS风险降低36%(HR=0.64;P=.012)-

RFS风险降低35%(HR=0.65;P=.015)择泰显示具有延长总生存的趋势(HR=0.60;P=.10)小结:用或不用择泰-

骨转移复发非骨转移复发

对侧复发

局部复发

无疾病生存

无复发生存免疫激活直接抗癌活性择泰改善无疾病生存的机制PeterDubsky344年随访结果令人鼓舞：DFS：92.4%和OS：97.7%。证实受体阳性的低危和中危组早期乳腺癌中，有可能帮助患者避免局部治疗后化学治疗所带来的副作用。唑来膦酸(每6个月4mg)联合内分泌治疗的临床疗效显著优于单纯内分泌治疗的效果结论PeterDubsky35

骨内和骨外，唑来膦酸都能发挥作用

-

对侧乳腺癌- 局部复发- 远处非骨部位转移

唑来膦酸的副作用可以接受

正在进行的试验将会研究唑来膦酸最佳剂量、用药时间和疗程

绝经前乳腺癌患者治疗时应考虑使用唑来膦酸辅助治疗，因为这可以使患者获益。总结(续)PeterDubsky36支持证据PeterDubsky37Z-FAST/ZO-FAST/E-ZO-FAST试验:

择泰+弗隆辅助协同治疗试验来曲唑唑来膦酸延迟给药

若发生以下任何一项：BMDT评分<–2SD

临床骨折36个月时无症状骨折关键终点:主要终点：骨密度次要终点：

骨标志物;骨折;至复发时间来曲唑+

唑来膦酸每6个月4mg N=2,195

乳腺癌I–IIIa期

绝经后或抗肿瘤治疗引起的闭经ER+

和/或PR+

T-评分≥–2SD治疗5年随机BMD=Bonemineraldensity;BC=Breastcancer;ER=Estrogenreceptor;PR=Progesteronereceptor;SD=Standarddeviation;CT=Chemotherapy.PeterDubsky38唑来膦酸降低绝经后乳腺癌患者疾病复发

(24个月)*Frassoldati(ESMO2008,abstract#185)(N=833)(N=834)P=.0183*HR=1.746(CI:1.092,2.79)5.5%3.6%01234567早期给药组延迟用药组疾病复发率,%01020304050607080901000612182430无疾病生存,%时间，月唑来膦酸早期给药唑来膦酸延迟给药HR=0.573Log-rankP=.0183(stratifiedanalysis)831830805805764784731747561568185189DelayedUpfront危险患者数无疾病生存ZOL=Zoledronicacid;HR=Hazardratio(Coxregression).Fraossoldatietal,ESMO2008PeterDubsky40AZURE:

AdjuvantZoledronicAcidRedUceREcurrenceinBreastCancer

唑来膦酸辅助治疗降低乳腺癌复发主要终点:无疾病生存

次要终点:无骨转移生存(BMFS),骨相关事件（SREs）,总生存(OS),预测生物标志物SREs=骨相关事件;R=随机;ER=雌激素受体标准治疗3,360名患者

乳腺癌

II/III期

分层:N+/N–T-评分ER状况

辅助化疗类型

绝经前/后

他汀类随机Treatmentduration5years标准治疗唑来膦酸4mg6次(每3-4周)

8次(每3个月)

5次(每6个月)无治疗随访:5年内复发和生存PeterDubsky41AZURE:接受新辅助治疗患者的亚组分析206(6.1%)名患者接受新辅助化疗–/+ZOL基线特征平衡性好-肿瘤大小,ER,HER2,绝经状态,化疗药物种类残留肿瘤大小(RITS)和中位残留淋巴结数目ZOL=Zoledronicacid;ER=Estrogenreceptor;HER2=Humanepidermalgrowthfactorreceptor2;

RITS=Residualinvasivetumoursize.

Winteretal.CancerTreatRev.2008;34:S55-S56.

PeterDubsky42AZURE新辅助：RITS的探索性研究RITS,mm中位+四分位距平均多因素统计分析P=.05

RITS=ResidualinvasivetumoursizeWinteretal.CancerTreatRev.2008;34:S55-S56.P=.054041.42830010203040506070单独化疗化疗+唑来膦酸PeterDubsky43正在进行的试验

PeterDubsky44主要终点:DFS次要终点:转移发生率,总生存,骨相关事件,不良反应事件和预测性血清标志物氯屈膦酸

1,600mgqd

安慰剂

3,400名患者乳腺癌I/II/III期接受辅助标准治疗治疗3年随机2005年完成数据收集NSABPB-34:P乳腺癌患者氯屈膦酸辅助治疗的III期研究PeterDubsky45其他唑来膦酸的抗肿瘤或预防肿瘤试验概况涉及患者数>20,000，包括多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌和肺癌试验名称患者治疗方案主要终点ABCSG-121,803BCpts

(StageI,II)TAM;ANA;TAM+ZOL(4mgq6mo);ANA+ZOL

(4mgq6mo)DFSat5yearsAZURE3,360BCpts

(StageII,III)StandardtherapyZOL(4mgq1mo;q3mo;q6mo)DFSat5yearsSUCCESS3,754BCpts(StageI,II,III)FEC+DOCthenendocrinetherapy+ZOL3or5y;

FEC+DOC+GEMthenendocrinetherapy+ZOL3or5yDFSat5yearsSWOG03074,500BCpts(StageI,II,III)ZOL(4mgq1mo;q3mo);CLO(1600mgqd);

IBAN(50mgqd)DFSat3yearsNATAN654BCpts

(StageII,III)St