回顾性验证及再验证简介

回顾性验证与再验证验证－总的原则验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，它是实施GMP的基础。验证是确立生产运行标准的必要手段。验证－总的原则验证是一种产品或工艺的质量保证程序的组成部分。质量保证的基本原则可以作为产品生产的目标。原则：1、产品的质量、安全性和功效必须制定出来；2、质量检查或检验不能作为成品的状况；3、生产工艺的每一步必须控制好，以便使成品最大程度地符合设定的质量标准。验证－总的原则验证管理计划（VMP）－目标表；－简介，规则和目标；－设备描述，包含计划；－验证委员会的章程；－术语表；－设备历史的描述；－方案描述及列表；－预防保养程序；－人员培训程序；－工艺和清洁验证；－检验仪器的确认；验证－总的原则－分析方法的验证；－计算机系统验证；－下次验证的间隔周期；－下次验证的间隔时间；－新工艺的周期验证；－意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过滤器的完整性检验失败；－关键可接受的标准；－确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等－相关的SOPs列表－计划和日程－验证的场地；验证－总的原则验证的状况需要维持－生命周期法－变更控制－定期回顾（如产品回顾）－再验证（按要求或有需要时）验证－生命周期－必须考虑：设施、设备、介质、生产工艺、清洁程序、分析方法、计算机系统、人员等－按次序采用和记录验证的各步骤－一旦经过验证，维持验证状况验证的方法及适用条件前验证－指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证－适用于正常使用前的新设备/新工艺同步验证－指在工艺常规运行的同时进行的验证－一般为前三批产品，为连续的三个全批量－风险大，比较少用回顾性验证－对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统计分析基础上－常用于非无菌生产工艺验证的方法及适用条件再验证指一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动

可分为两大类：－周期性再验证(如无菌工艺)－变更后的再验证验证状态的维持-生命周期法变更控制定期回顾周期性再验证变更更控控制制对所所提提议议的的或或实实际际的的可可能能影影响响验验证证状状态态的的变变更更进进行行的的评评估估系系统统。。是QA系系统统的的重重要要组组成成部部分分变更更控控制制影响响验验证证状状态态的的变变更更包包括括：：－起起始始原原料料变变更更（（物理理性性质质，，例例如如密密度度，，粘粘性性或或分分布布的的粒粒径径，，可可以以影影响响工工艺艺或或产产品品）－物物料料来来源源变变更更（（生产产商商的的变变更更）－包包装装材材料料变变更更（（例如如，，用用塑塑料料制制品品替替代代玻玻璃璃制制品品）－生生产产工工艺艺变变更更（（例如如，，混混合合时时间间，，干干燥燥时时间间）－生生产产设设备备变变更更（（例如如，，增增加加自自动动化化检检测测系系统统，，安安装装新新的的设设备备，，对对机机械械或或仪仪器器的的大大修修和和停停用用）－生生产产区区域域变变更更（（例如如，，区区域域的的重重新新安安排排）－支支持持系系统统变变更更（（例如如，，新新的的水水处处理理方方法法）－等等等等，，如如相相同同设设备备的的替替换换；；基基于于近近来来新新的的知知识识，，新新的的发发现现物物的的出出现现；；出出现现负负的的质质量量趋趋势势；；操操作作规规程程变变更更回顾性验证前提：充分的的历史数据，，假定无任何何变更（原料料、规程、设设备等）条件：－通常需要有有20个批连连续批号的数数据（WHO15-25批或更多））；－检验方法经经过验证，检检验的结果可可以用数值表表示；回顾性验证－批记录符合合GMP的要要求，记录中中有明确的工工艺条件；－有关的工艺艺变量必须是是标准化的，，并一直处于于控制状态。。回顾性验证步骤－选择关键工工艺参数（例例如，含量值值，单位剂量量的均匀性，，崩解时间））；－每批的分析析结果；－总分析结果果；－计算总平均均分析结果（（工艺平均））和控制限度度；－对结果绘图图。回顾性验证如果结果在控控制范围内，，且单独结果果的可变性稳稳定（或趋于于减少），则则工艺是可用用的。对废弃批号、、不合格的调调查应单独进进行所有疑问和错错误的记录都都应进行分析析，来确定工工艺参数的限限度相关产品的问问题要进行分分析，包括废废弃品、投诉诉产品、退货货产品和无法法解释的事故故数据记录回顾性验证没没有被当成一一项质量保证证措施，所以以不能用于新新的工艺或产产品的生产。。回顾性验证回顾性验证的的结果正确时时，它可以指指示工艺再验验证不需要立立即进行考虑虑，根据正常常的安排，再再验证可以稍稍后进行。回顾性验证还还可以导致““再验证”方方案的制订和和实施。再验证周期性再验证证（每隔一定定时间进行周周期性的再验验证）（生产产一定周期后后是否进行再再验证5801）变更后的再验验证（生产工工艺变更、主主要原辅料变变更*5702）再验证再验证计划-应制定年度的的再验证计划划，计划包括括需再验证的的设备/工艺艺/系统的的清单和概述述，组织机构构，时间安排排，文件要求求-再验证证计划必须得得到批准再验证再验证方案－再验证方案强强调验证目的的，接受标准准，测试方法法及结果评估估－再验证证不是简单重重复首次验证证的过程，必必须考虑自上上次验证设备/工艺/系统的使用用情况、维修修情况、偏差差情况，变更更情况等再决定验验证方案－再验证证方案必须考考虑现行法规规对验证的要要求再验证无菌产品周期期性再验证应应包括－计量器具－无菌生产产工艺及主要要生产设备－洁净环境境－注射用水水系统/纯纯蒸汽系统－人员再验证计量器具/设设备的定期检检定/校验-将工厂所有的的计量器具及及设备按其对对产品质量的的影响分成A、B、C三三类-A,B类计量器器具及设备需需定期检定/校验-A类类：国家家强制检定的的如天平，压压力容器标准器用于成品分析析的关键仪器器如HPLC,GC-B类类：中间间控制用仪器器如崩解仪，，硬度仪标准器的辅助助仪器工艺参数测试试用仪器如温温湿度记录仪仪-C类类：定期期检查工艺用水（纯纯化水和注射射用水系统））通过变更控制制维持验证状状态日常监控年度回顾下列情况需考考虑再验证-重大维修修-系统停止止后的重新启启用-当日常监监测的分析结结果连续性地地呈现不良趋趋势，而无法法找到根本原因工艺用水系统统年度回顾月度报告-对所有的的日常监测数数据进行汇总总并进行趋势势分析-关注趋势势不好或超过过警戒限的结结果-对超过行行动限的结果果,原因分析析,说明采取取的措施工艺用水系统统年度回顾年度报告-对本年度所有有的日常监测测数据进行汇汇总并进行趋趋势分析(包括源水,中间过程水水,在线检测测结果)-总结结趋势不不好或超超过警戒戒限的结结果,说说明采取取的措施施-总结结超过行行动限的的结果,原因分分析,说说明采取取的措施施,评估估再验证证的需求求-总结结系统的的日常运运行情况况,定期期维护,定期清清洁消毒毒情况-总结结系统的的定期校校验结果果-总结结系统的的偏差情情况,重重大维修修记录,主要备备件的更更换,评评估再验验证的需需求-总结结系统的的所有变变更,评评估再验验证的需需求生产洁净净环境-日常常监控(动态测测试)-每季季度做再再验证，，静态测测试，包包括悬浮浮粒子和和微生物物-年度度环境监监控回顾顾下列情况况需考虑虑再验证证-洁净净区域发发生改变变-高效效过滤器器型号，，供应商商发生变变化-空气气净化系系统大修修或改建建后-空气气净化系系统关闭闭，在恢恢复正常常生产前前生产洁净净环境月度报告告-按洁洁净区域域对本月月度所有有的日常常监测数数据进行行汇总并并进行趋势分分析(药液含含菌量,悬浮粒粒子,浮浮游菌,表面微微生物,人员)-细菌菌鉴定结结果的分分析-关注注趋势不不好或超超过警戒戒限的结结果-总结结超过行行动限的的结果,原因分分析,说说明采取取的措施施生产洁净净环境年度报告告-按洁洁净区域域对本年年度所有有的日常常监测数数据进行行汇总并并进行趋趋势分析析-无菌菌生产应应包括细细菌鉴定定结果-对本本年度所所有的日日常运行行数据进进行汇总总并进行行趋势分分析-总结结趋势不不好或超超过警戒戒限的结结果,说说明采取取的措施施-总结结超过行行动限的的结果,原因分分析,说说明采取取的措施施-总结结系统的的日常运运行情况况,定期期维护情情况-高效效过滤器器的完整整性测试试结果-总结结系统仪仪器仪表表的定期期校验结结果-总结结系统的的偏差情情况,重重大维修修记录,主要备备件的更更换-总结结系统的的所有变变更,评评估再验验证的需需求非无菌产产品生产产工艺通过变更更控制维维持验证证状态年度产品品回顾一般不做做周期性性再验证证下列情况况需考虑虑再验证证-生生产工艺艺改变-连连续性地地出现生生产批产产品不合合格，并并无法找找到发生生偏差的的根本原原因-连连续性地地出现中中间体、、成品或或稳定性性检验结结果呈现现不良趋趋势，并并无法找找到根本原原因-连续续性地出出现生产产偏差，，并无法法找到根根本原因因非无菌产产品工艺艺设备通过变更更管理维维持验证证状态定期回顾顾一般不做做周期性性再验证证下列情况况需考虑虑再验证证-重大大维修或或关键部部件更换换-设备备的关键键参数发发生改变变-连续续性地出出现设备备故障非无菌产产品工艺艺设备定定期回顾顾主要生产产产品的的概述设备使用用情况设备定期期维护,主要备备件的更更换设备故障障发生原原因及频频度,采采取的措措施设备重大大维修历历史设备的定定期校验验结果设备的变变更情况况至少每五五年作回回顾,评评估验证证状态的的维持及及再验证证的需求求年度产品品回顾概概述-年度度产品回回顾的目目的是确确保生产产工艺和和控制流流程的可可靠和重重现性为生产工工艺或质质量参数数的改进进提供依依据-年度度产品回回顾是整整个工艺艺验证体体系的一一部分，，并及时时了解再再验证的的需求-应包包括本年年度所有有生产的的产品-对新新产品，，应回顾顾该产品品自第一一次正式式生产以以来的所所有批次次-对现现有产品品应尽量量利用现现有资料料，如果果是首次次进行产产品回顾顾，应使使用超过24个个月的数数据-应回回顾自上上次审核核以来所所有生产产的产品品批次，，包括返返工或不不合格的的批次-可以以将相似似的产品品归纳在在一组作作“同类类产品回回顾”-报告告由生产产部门，，工艺开开发部门门，质量量部门，，生产负负责人共共同批准准年度产品品回顾内内容-概要：此次回顾顾涵盖的的批次，，上次报报告中提提议的改改进措施施的完成情况况，此次次回顾的的要点及及结论和和改进建建议-分析数据据处理：对中间间控制和和成品检检验中选选择的关关键参数数进行统计并作作趋势分分析，特特别关注注偏差点点的识别别和解释释-原辅包装装材料：：对生产过过程中使使用的所所有原辅辅包装材材料的质质量情况进进行回顾顾，特别别关注新新的材料料或供应应商有变变化的材材料年度产品品回顾内内容-注册文件件的变化化：应回顾所所有向药药监部门门提交的的注册文文件或备备案文件以确确保与现现行生产产过程的的符合-验证状态态：应回顾所所有验证证/再验验证的设设备/工工艺/系系统的清清单包括括定期校验验的仪器器/设备备清单，，完成时时间，所所有偏差差处理汇汇总-变更：对所有变变更列出出清单进进行总结结，应说说明这些些变更对对产品质质量和验证证状态的的影响-不合格品品:汇总总所有不不合格的的批次,包括原原因分析析,采取取的整改改措施及长期期预防性性措施.如有产产品召回回,应说说明召回回的批次次,召回回的原因因,召回回的数量量及召回回产品的的处理年度产品品回顾内内容－偏差:汇总总所有报报告的偏偏差,分分类进行行趋势分分析,对对重大偏偏差应有有原因分分析及整整改措施施-质量量投投诉诉:汇汇总总本本年年度度内内收收到到的的所所有有质质量量投投诉诉,按按投投诉诉的的产产品品及及原因因进进行行分分析析,特特别别关关注注重重大大质质量量投投诉诉-退退货货:应应汇汇总总所所有有退退回回产产品品的的清清单单,退退货货的的原原因因及及退退货货产产品品的的处处理理年度度产产品品回回顾顾内内容容－稳稳定定性性数数据据:审审核核所所有有产产品品的的稳稳定定性性数数据据,进进行行趋趋势势分分析析,对对稳稳定定性性失败败或或趋趋势势不不好好的的批批次次应应重重点点说说明明原原因因及及改改进进措措施施-环环境境监监控控报报告告:应包包括括年年度度的的环环境境监监控控报报告告,对对无无菌菌产产品品还还应应包包括括培养养基基灌灌装装的的结结果果-报报告告的的批批准准:报报告告由由生生产产部部门门,质质量量部部门门及及生生产产负负责责人人审审核核批批准准,对批批准准的的整整改改行行动动,要要有有追追踪踪流流程程追追踪踪完完成成情情况况清洁洁验验证证通过过变变更更控控制制维维持持验验证证状状态态日常常监监控控(如如目目视视可可见见残残留留物物,微微生生物物监监测测)年度度确确认认（（连连续续三三批批））下列列情情况况需需考考虑虑再再验验证证-清清洁洁程程序序本本身身发发生生改改变变-新新的的生生产产设设备备或或生生产产设设备备发发生生改改变变-新新的的产产品品-新新的的生生产产工工艺艺或或生生产产工工艺艺发发生生改改变变-日日常常环环境境监监测测重重复复性性地地超超标标或或呈呈现现不不良良趋趋势势-年年度度的的清清洁洁程程序序确确认认批批（（连连续续3批批））无无法法达达到到接接受受标标准准分析析方方法法通过过变变更更控控制制维维持持验验证证状状态态一般般不不做做周周期期性性再再验验证证下列列情情况况需需考考虑虑再再验验证证/确确认认试试验验-分分析析方方法法本本身身发发生生改改变变-新新的的分分析析仪仪器器设设备备-对对照照品品，，化化学学试试剂剂来来源源发发生生变变化化-重重复复性性地地出出现现检检验验结结果果超超标标或或呈呈现现不不良良趋趋势势（（排排除除工工艺或或人人为为因因素素））,可可能能有有系系统统性性偏偏差差-对对药药典典方方法法不不做做再再验验证证，，但但当当药药典典方方法法有有更更新新时时需需考考虑做做确确认认试试验验计算算机机系系统统通过变更更控制维维持验证证状态周期性回回顾定义：对对计算机机系统的的性能，，变更，，运行，，环境的的常规回回顾，以以决定对对部分或或全部计计算机系系统的再再验证范围：评评估系统统的可靠靠性，可可重复性性，性能能和诊断断数据，，支持批批生产操操作的满满意程度度，目前前SOP的准确确性和遵遵守程度度职责：：QA，，验证小小组，系系统的所所有者及及电脑部部计算机系系统回顾将关关注的主主要方面面-文件检查与系系统验证证相关的的所有文文件是否否具备并并保证及及时更新新-变更更控制所有的变变更已被被记录和和评估，，相关的的活动已已被正确确处理-设备备因素检查整体体系统包包括任何何硬件设设施的替替换，软软件的改改变，运运行环境的变化化-偏差差处理检查出现现的故障障及纠正正措施计算机系系统-运行程序序/权限限检查系统统的安全全性能包包括授权权控制，，密码维维护程序序，确保保系统在在适当的的时间间间隔进行行备份并并且备份份的媒体体如磁带带的检查查以确保保数据的的安全和和可恢复复性与系系统运行行的相关关SOP齐备并并符合现现行状态态-灾难难恢复能能力检查有合合适的功功能并定定期测试试-人员员因素检查系统统的使用用与维护护人员有有适当的的经验和和培训，，并有培培训记录录。如果果有外部部第三方方提供维维护服务务，应检检查外部部第三方方的合约约情况，，支持情情况，以以确保他他们的权权限得到到控制管管理并且且任何外外部的工工作不会会破坏系系统的验验证状态态。谢谢大家家！9、静静夜夜四四无无邻邻，，荒荒居居旧旧业业贫贫。。。。12月月-2212月月-22Thursday,December22,202210、雨雨中中黄黄叶叶树树，，灯灯下下白白头头人人。。。。14:42:4314:42:4314:4212/22/20222:42:43PM11、以我独独沈久，，愧君相相见频。。。12月-2214:42:4314:42Dec-2222-Dec-2212、故故人人江江海海别别，，几几度度隔隔山山川川。。。。14:42:4314:42:4314:42Thursday,December22,202213、乍见翻疑梦梦，相悲各问问年。。12月-2212月-2214:42:4314:42:43December22,202214、他他乡乡生生白白发发，，旧旧国国见见青青山山。。。。22十十二二月月20222:42:43下下午午14:42:4312月月-2215、比不了了得就不不比，得得不到的的就不要要。。。十二月222:42下午午12月-2214:42December22,202216、行动出出成果，，工作出出财富。。。2022/12/2214:42:4314:42:4322December202217、做前，，能够环环视四周周；做时时，你只只能或者者最好沿沿着以脚脚为起点点的射线线向前。。。2:42:43下午午2:42下午午14:42:4312月-229、没有失败败，只有暂暂时停止成成功！。12月-2212月-22Thursday,December22,202210、很多事情情努力了未未必有结果果，但是不不努力却什什么改变也也没有。。。14:42:4414:42:4414:4212/22/20222:42:44PM11、成功功就是是日复复一日日那一一点点点小小小努力力的积积累。。。12月月-2214:42:4414:42Dec-2222-Dec-2212、世间间成事事，不不求其其绝对对圆满满，留留一份份不足足，可可得无无限完完美。。。14:42:4414:42:4414:42Thursday,December22,202213、不知知香积积寺，，数里里入云云峰。。。12月月-2212月月-2214:42:4414:42:44December22,202214、意志志坚强强的人人能把把世界界放在在手中中像泥泥块一一样任任意揉揉捏。。22十十二二月20222:42:44下下午14:42:4412月月-2215、楚塞三三湘接，，荆门九九派通。。。。十二月222:42下午午12月-2214:42December22,202216、少年十十五二十十时，步步行夺得得胡马骑骑。。2022/12/2214:42:4