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文档简介

绪论1.药效动力学:研究药物对机体的作用和作用机制;药物代谢动力学:研究药物在机体的影响下所发生的变化和规律;第二章药物代谢动力学1.吸收··首过消除:从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在进入血循环前必须通过肝脏,如果肝脏对其代谢能力很强或者由胆汁排泄的量大,则使进入全身的有效药物量明显减少,称为~~2.分布的影响因素:··血浆蛋白结合率:结合的药物不能跨膜转运,成为药物在血液中的一种暂时贮存形式,但结合是可逆的;··器官血流量:在血流丰富的器官药物分布较快,尤其在早期,随后还可以再分布;··组织细胞结合:某些药物与某些组织具有特殊的亲和力,从而使这些组织的药物浓度高;··体液PH和药物的解离度:弱酸性的药物较碱性的细胞外液中解离增多,因而使细胞外液药物浓度高于细胞內液;通过改变PH可使药物解离增多,从而使该体液中药物浓度增大;··体内屏障:血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障;阻碍药物的进入;3.代谢:··I相反应:通过引入或脱去功能基团,使药物生成极性增高的代谢产物;··II相反应:内源性物质如葡萄糖醛酸、甘氨酸等与I相反应产物形成的新功能基团结合,生成具有高度极性结合物而后经尿液排出;4.、排泄(1)肾脏排泄··肾小球滤过:血浆蛋白结合率、血浆内药物浓度··肾小管分泌:通过两种机制分别转运酸性和碱性药物;经同一机制分泌的药物可发生竞争性抑制··重吸收:(2)消化道排泄(3)其他排泄第四节药物消除动力学1.一级消除动力学(恒比消除):单位时间内体内药物浓度按照恒定比例消除,即单位时间内消除的药量与血浆药物浓度呈正比;在药-时曲线上为直线;在半对数坐标图上则为直线,故也称为线性动力学过程;(半衰期不变);2.零级消除动力学(恒量消除):单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除,与血药浓度无关;药量超过机体消除极限时的消除方式,当血药浓度降低到一定程度会转变为一级消除如乙醇;在半对数坐标上为曲线,称为非线性动力学;(半衰期会变化);3.混合消除动力学:在低浓度时一级消除,高浓度零级消除;第五节药-时曲线1.AUC:曲线下面积,反映药物进入血循环的总量;2.多次给药的稳态血药浓度:按照一级消除动力学规律消除的药物,其体内药物浓度随着不断给药而逐渐增加,直至从体内消除的药物量与进入的药物量相等,体内药物浓度达到稳态;··达到稳态的时间仅仅和半衰期有关,不能通过改变剂量或者给药间隔来改变稳态血药浓度;··稳态浓度与给药量和给药间隔时间有关;··首次剂量加倍可以加速达到稳态;第六节药代重要参数;1.消除半衰期:血药浓度下降一半所需要的时间;一级消除半衰期为常数,零级消除半衰期与血药浓度呈正比;意义:确定给药间隔时间;一次用药后经过5个半衰期药量消除97%;2.消除率:机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积;一级代谢清除率为恒值,零级消除则为变化的;3.表观分布容积:当血浆和组织内药物分布达到平衡后,体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积称~~即理论上药物均匀分布所应占的容积;意义:计算达到某些血药浓度C所需要的给药量;推测药物在体内的分布;4.生物利用度BA:进入全身血液循环药物的百分率分为绝对生物利用度=血管外给药AUC/注射AUC和相对生物利用度=受试制剂AUC/标准制剂AUC;生物等效性:指同一种药物的不同制剂在相同实验条件下,给予相同剂量,其吸收程度和速度没有明显差异;主要比较AUC、Cmax、Tmax;第三章药物效应动力学第一节药物的基本作用1.药物作用:药物对机体的初始作用;药理效应:药物作用的结果,是机体反应的表现;2.不良反应:凡是与用药目的无关,并为病人带来不适或痛苦的反应统称为不良反应;··副反应:由于选择性低,药理效应常涉及多个器官,当某一效应做治疗目的时,其他效应就是副反应;··毒性反应:由于剂量过多或过量蓄积引起的危害性反应;··后遗效应:停药后药物浓度已降至阈浓度以下时残留的药理反应;如服用巴比妥类催眠药后次日出现的乏力困倦现象;··停药反应:突然停药后原有疾病加剧,又称回跃反应; ··变态反应:免疫反应,用药理性拮抗药解救无效;··特异质反应:少数特异体质的病人对某些药物反应特别敏感;药理性拮抗药解救可能有效;第二节药物剂量与效应关系1.量效关系:药理效应与剂量在一定范围内成比例,称为~2.量反应:药理效应强弱呈连续增减变化,可用具体数量或最大反应的百分率来表示,称为量反应;质反应:药理效应不随着药物浓度或者剂量的增减呈连续变化,而表现为反应性质的变化,称为质反应;效能:药理效应的最大值效价强度:能引起等效反应的相对浓度或剂量;其值越小则强度越大;治疗指数=半数致死量/半数有效量;(LD50/ED50),可用来表示药物的安全性,治疗指数大的更安全;第三节药物和受体1.受体占领学说:受体只有和药物结合后才能被激活产生效应,而效应的强度与被占领的受体数目呈正比,当受体全部被占领时出现最大效应;内在活性:药物与受体结合产生效应的能力;图表题:KD表示药物与受体的亲和力,其意义是引起最大效应一半(注意是最大效应的一半)时所需的药物剂量;其负对数称为亲和力指数pD2,其值与亲和力成正比;课本P312.药物分类:··激动药:既有亲和力,又有内在活性的药物,能与受体结合并产生效应;按照内在活性的不同分为完全激动药和部分激动药,前者具有较强亲和力和内在活性,后者有较强亲和力但内在活性不强,并且与激动药并用还会拮抗激动药的部分效应;··拮抗药:能与受体结合,具有较强亲和力而无内在活性的药物;本身不产生作用,但占据受体而拮抗激动药的效应;分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药;竞争性拮抗药:能与激动药竞争相同受体,其结合是可逆的,可以通过增加激动药的剂量与拮抗药竞争结合部位,可使量效曲线右移,但最大效能不变;非竞争性拮抗药:与激动药并用可同时降低其亲和力和内在活性,量效曲线右移,且最大效能下降;3.受体的调节:脱敏:长期使用一种激动药,组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象;增敏:激动药水平降低或长期使用拮抗药导致组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高现现象;第四章影响药物效应的因素1.药物因素:··药物制剂和给药途径··药物相互作用:体现在两个方面;一种是不影响药物的分布浓度,而改变药物的药理作用;另一种是通过影响药物的吸收、分布、代谢和排泄来改变药物在作用部位的浓度来影响药物作用;2.机体因素:年龄、性别、遗传因素、特异质反应、疾病状态、心理因素-安慰剂效应、长期药物作用引起机体反应性变化(耐受性和耐药性、依赖性和停药症状)3.长期用药引起的机体反应性变化:··耐受性:机体在连续多次用药后反应性降低;增加剂量可恢复反应,停药后耐受性消失,再次连续用药又可再次发生;··耐药性:病原体或肿瘤细胞对反复应用的药物的敏感性降低,也称抗药性;滥用抗菌药物是产生耐药性的重要原因;··依赖性:长期应用某种药物后,机体对这种药物产生了生理性的或精神性的依赖和需求,分生理性依赖和精神性依赖;前者具有耐受性证据和停药反应;后者需要药物来缓解精神紧张和情绪障碍,但无耐受性和停药症状;第五章传出神经系统药物概论1.根据释放递质不同分为:胆碱能神经:交感神经的节前纤维,副交感的节前和节后纤维,运动神经,极少数交感神经节后纤维(支配汗腺和骨骼肌血管的舒张神经);去甲肾上腺素能神经:几乎全部交感神经节后纤维2.乙酰胆碱的合成和储存:胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶作用生成ACH,合成后储存在囊泡中;去甲肾上腺素:酪氨酸进入传出神经末梢,在酪氨酸羟化酶作用下生成多巴,再经多巴脱羧酶多巴胺,然后进入囊泡,生成NA并与嗜铬颗粒蛋白结合储存在囊泡;3.传出递质的消除:ACH由乙酰胆碱酯酶AChE消除;NA的失活依赖于神经末梢的摄取;4.受体:M受体:毒蕈碱受体,位于副交感节后纤维支配的效应器细胞膜,对以毒蕈碱为代表的拟胆碱药较为敏感;N受体:烟碱受体,主要位于神经节和神经肌肉接头处;神经肌肉接头处的称为NM受体,神经节处的称为NN受体;肾上腺素能受体:分布于大部分交感节后纤维所支配的效应器细胞膜;α受体:两个亚型β受体:3个亚型;5.传出神经系统药物的基本作用:(1)直接作用于受体:与受体结合,分为激动药和阻断药;(2)作用于递质:··影响递质的生物合成:··影响释放:··影响转运和贮存:··影响生物转化;第六章胆碱受体激动药一.M胆碱受体激动药:M受体主要存在副交感节后纤维支配效应器细胞膜;(1)胆碱酯类:包括乙酰胆碱和合成的胆碱酯类如醋甲胆碱、卡巴胆碱和贝胆碱;eq\o\ac(○,1)ACh:性质不稳定,易被胆碱酯酶AChE水解,且作用广泛,选择性差,故无临床实用价值;药理作用:(可记忆为副交感神经的作用)眼虹膜括约肌收缩(瞳孔缩小)睫状肌收缩,适于看近物心脏窦房结减慢心率心房降低收缩力,缩短不应期房室结减慢传递速度,延长不应期心室降低收缩力血管动脉低剂量舒张,大剂量收缩静脉低剂量舒张,大剂量收缩;胃肠道运动增加括约肌舒张分泌增加尿道膀胱逼尿肌收缩三角括约肌舒张腺体汗腺、唾液腺、泪腺分泌增加二、生物碱类:主要包括毛果芸香碱、槟榔碱和毒蕈碱及合成同类物震颤素,通过兴奋M受体发挥拟胆碱作用;1.毛果芸香碱(1)药理作用:直接作用于副交感节后纤维以及支配汗腺的交感神经的M受体,尤其对眼和腺体作用明显;眼:<1>缩瞳:兴奋瞳孔括约肌的M受体<2>降低眼内压:缩瞳作用使虹膜向中心移动,虹膜根部变薄,使虹膜周围眼前方间隙变大,房水进入巩膜静脉窦,使眼内压下降;<3>调节痉挛:睫状肌含环状和辐射状两种平滑肌,毛果芸香碱作用使环状肌向瞳孔中心移动,造成悬韧带放松,晶状体变凸,屈光度增加,此时只适合看近物,这种作用称为调节痉挛;腺体:较大剂量的毛果芸香碱除可使汗腺和唾液分泌明显增加外,还可使泪腺、胃腺、胰腺、呼吸道粘膜腺体分泌增加;【临床应用】1.青光眼:·低浓度可治疗闭角型青光眼,使患者瞳孔缩小,前方间隙扩大,眼内压下降;高浓度会使病情加重;·对早期开角型青光眼也有效,机制未明;2.虹膜炎:与扩瞳药交替使用,以防止虹膜与晶状体粘连;-----用药时应注意交替使用3.其他:·口服可用于缓解颈部放射后的口腔干燥,但同时汗腺分泌也会增加;·可作为阿托品中毒的解救;【不良反应】过量使用可出现M受体过度兴奋症状,可用阿托品对症处理;滴眼时应压迫内眦,避免药物流入鼻腔增加吸收而造成不良反应;2.毒蕈碱:在某些菌类植物中含有较多,中毒后出现毒蕈碱中毒反应,表现为流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍,腹泻,血压下降,休克等,可用阿托品治疗(每30min注射1~2mg;)3.烟碱的毒理学:液态生物碱,脂溶性极强,可经皮肤吸收;其兴奋自主神经节NN受体作用呈双相性,即首先起兴奋作用,随后对该受体持续性抑制;其对神经肌肉接头处NM受体的作用类似,阻断作用可迅速掩盖激动作用而产生肌麻痹;第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药1.抗胆碱酯酶药:和ACh一样能和AchE结合,但结合较牢固,水解慢,故能使ACh积聚,产生拟胆碱作用;分为易逆性抗AchE药和难逆性抗AChE药,后者多为有机磷脂酸类,具有毒理学意义;(1)易逆性抗AChE药——新斯的明为代表【药理作用】:眼:结膜用药使结膜充血,并使瞳孔括约肌和睫状肌收缩,导致瞳孔缩小和睫状肌调节痉挛;从而促使房水回流,降低眼内压;胃肠道:促进胃的收缩和胃酸分泌,拮抗阿托品所致的胃张力下降及增强吗啡对胃的兴奋作用;同时食管下段具有兴奋作用,食道明显扩张的患者,新斯的明可促进食道蠕动,增加肌张力;此外,还可促进大肠、小肠活动,促进排空;骨骼肌神经肌肉接头:治疗剂量可适当增强内源性ACh的作用,导致骨骼肌收缩力增强,但大剂量时,随着AChE抑制作用增强,体内堆积的ACh导致肌纤维震颤、肌束震颤、肌张力下降;可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛,但不能有效拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹;其他:许多腺体如支气管、泪腺、汗腺受胆碱能节后纤维支配,故低剂量可增强分泌作用,高剂量可增加基础分泌率;对心血管系统的影响主要表现为心率减慢、心输出下降,大剂量还可见血压下降;【临床应用】(1)重症肌无力:新斯的明、吡斯的明和安贝氯铵为治疗常规药物,由于这些药物作用时间较短,故需反复给药;(2)腹气胀和尿潴留:以新斯的明疗效较好;需要时可用0.5mg的甲硫新斯的明皮下注射,10~30min可见肠蠕动;而口服则需15~30mg,且2~4h起效;(3)青光眼:以毒扁豆碱、地美溴铵较为多用;滴眼后可使瞳孔缩小,眼内压下降;闭角型常用本类药物做紧急治疗,而开角型可用作长期治疗;(4)解毒:竞争性神经肌肉阻滞药过量时,用新斯的明、依酚氯铵治疗;而毒扁豆碱常用于对M-胆碱受体阻滞剂如阿托品等药物中毒的解救;(5)阿尔兹海默症:多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏;【常用药物】新斯的明:重症肌无力、手术或其他原因引起的腹气胀和尿潴留;阵发性室上性心动过速;严禁用于机械性肠或泌尿道梗阻的患者;主要与胆碱能神经多度兴奋有关;毒扁豆碱:局部作用于眼和毛果芸香碱一样;主要用于青光眼治疗吡斯的明:重症肌无力、麻痹性肠梗阻和术后尿潴留;依酚氯铵:Nm选择性高,用于重症肌无力诊断;安贝氯铵:口服治疗重症肌无力;加兰他敏:重症肌无力、阿尔兹海默症;他克林和多奈哌齐:抑制中枢AChE活性,治疗阿尔兹海默症;难逆性胆碱酯酶抑制剂——有机磷酸酯类:有机磷中毒症状:【急性中毒】:从以下三个方面叙述(1)胆碱能神经突触:包括胆碱能节后神经末梢和自主神经;轻度时出现M样作用,随后M/N样作用同时存在,重症时则出现外周和中枢症状(先兴奋后抑制,不安惊厥昏迷)(2)胆碱能神经肌肉接头:表现为肌无力、不自主肌肉震颤、抽搐,并可导致明显肌麻痹,严重时可使呼吸机麻痹;(3)中枢神经系统:表现为先兴奋、不安、继而出现惊厥,后可转位抑制,出现意志模糊、共济失调、昏迷等;【慢性中毒】:主要为血中胆碱酯酶AChE活性持续下降,临床可见神经衰弱、腹胀、多汗,偶见肌束颤动和瞳孔缩小;有机磷中毒的解救:(1)消除毒物:将患者移出现场,去除受污染的衣物等;(2)药物治疗:——阿托品:能迅速对抗ACh的毒蕈碱样作用,表现为松弛多种平滑肌、抑制多种腺体分泌、加快心率和扩大瞳孔等;——胆碱酯酶复活药:氯解磷定和碘解磷定;(前者对中枢中毒症状(烟碱受体)无作用,后者有一定作用)胆碱酯酶复活药的作用机制:(1)恢复AChE的活性(2)直接解毒作用:直接与体内游离的有机磷酸酯类结合,称为无毒的磷酰化解磷定从尿中排出,从而阻止游离的毒物继续抑制AChE活性;解毒药物用药原则:·联合、尽早、足量、重复用药第八章M胆碱受体阻断药1.阿托品:【作用机制】竞争性拮抗ACh或胆碱受体激动药对M胆碱受体的激动作用,阿托品与M胆碱受体结合后,由于其本身内在活性小,一般不产生激动作用,却能阻断ACh或胆碱受体激动药与受体结合,从而拮抗了他们的作用;【药理作用】(1)腺体:抑制分泌;对唾液腺和汗腺最为敏感;(2)眼:扩瞳、升高眼内压、调节麻痹(使睫状肌松弛退回外缘,悬韧带拉紧,晶状体变扁平,只适合看远物,造成视近物模糊不清,称为调节麻痹)(3)平滑肌:松弛多种内脏平滑肌;如抑制胃肠道平滑肌痉挛,降低蠕动幅度,缓解胃绞痛;降低尿道和膀胱逼尿肌张力和收缩幅度;对胆管、输尿管和支气管解痉挛作用弱;(4)心脏:心率加快、房室传导加速(缩短P-R间期)(5)血管和血压:由于许多血管缺乏胆碱能神经,故治疗量:对血管和血压无明显影响,但可完全拮抗胆碱类药物引起的外周血管扩张,血压下降;大剂量:全身血管扩张,出现潮红、温热,对处于痉挛的微血管解痉挛作用特别好;扩血管作用与M受体无关,可能是代偿性散热或直接扩血管;(6)中枢神经系统:治疗剂量:轻度兴奋延髓及其高级中枢;较大剂量:轻度兴奋延髓和大脑;中毒剂量:明显中枢中毒症状,昏迷、呼吸肌麻痹,最终死于循环和呼吸衰竭;【临床应用】1.解除平滑肌痉挛:适用于各种内脏绞痛,对胃肠绞痛和膀胱刺激症疗效较好;2.制止腺体分泌:用于全麻前给药,以减少呼吸道腺体和唾液腺分泌,防止阻塞呼吸道和吸入性肺炎的发生;也可用于严重的盗汗和流涎;3.眼科:(1)虹膜睫状体炎:松弛虹膜括约肌和睫状肌,使之休息缓解炎症;尚可与缩瞳药交替使用,防止虹膜与晶状体粘连;(2)验光、检查眼底;4.血管:舒张血管,解除外周血管痉挛,改善微循环,用于感染性中毒性休克的治疗;5.缓慢性心率失常:用于治疗迷走神经过度兴奋引起的心动过缓、窦房阻滞、房室传导阻滞;6.解救有机磷酯类中毒7.抗休克:对感染性休克,可用大剂量阿托品治疗,能解除血管痉挛,舒张外周血管,改善微循环。但对休克伴有高热或心率过快时,不宜用阿托品;【不良反应】小剂量:口干、视力模糊、心率加快、扩瞳、皮肤潮红;大剂量:上述所有症状加重,中枢症状出现,甚至中毒;解救:口服者洗胃、导泻对症处理:中枢镇静,抗惊厥药;外周毒扁豆碱,毛果芸香碱人工呼吸,吸氧物理降温【禁忌症】青光眼和前列腺肥大二、山莨菪碱:对外周,松弛平滑肌作用强,扩瞳和抑制唾液分泌作用弱,中枢作用小,选择性高,副作用小;——改善微循环,抗感染休克——解痉挛,内脏平滑肌绞痛;东莨菪碱:可通过血脑屏障,具有中枢抑制作用;——麻醉前给药——晕动症:预防给药效果好,可与苯海拉明合用;——妊娠和放射病呕吐——帕金森:改善其流涎、震颤和肌肉强直;三、人工合成品(1)合成扩瞳药:——后马托品:维持时间短,多用于眼科检查(阿托品持续时间长)——托吡卡胺(2)合成解痉药:——季胺类:异丙托溴铵、噻托溴铵(慢性肺部疾病)——叔胺类:贝那替秦,适用于兼有焦虑症的溃疡病人(3)选择性M受体阻断药——哌仑西平(泌酸消化性溃疡)第九章N胆碱受体阻断药1.神经节阻断药(NN受体阻断药)——能与神经节处N受体结合,竞争性阻断ACh与受体结合,从而阻断神经冲动的传递;——对交感、副交感神经节都有阻断作用;综合效应取决于何种受体占优势;——副作用多,只在高血压危象和某些手术控制降压用,目前只有美加明和樟磺咪芬两种药物;2.骨骼肌松弛药(NM受体阻断药)(1)除极化型肌松药:又称为非竞争肌松药;分子结构和ACh类似,能够与神经肌肉接头处受体结合,因而可产生与ACh相似但较持久的除极化作用,使神经肌肉接头后膜的Nm受体不能对ACh起反应,此时神经肌肉的阻滞方式已由除极化变为非除极化;特点:(1)最初可出现短时肌束颤动;(2)连续用药可产生耐受性;(3)过量时不能用新斯的明解救(非竞争性肌松药)(4)治疗剂量无神经节阻断作用;(5)目前临床用药只有琥珀胆碱:——用于气管内插管、气管镜、食管镜检查;——辅助麻醉;【不良反应】(1)窒息(2)眼内压升高(3)肌束颤动(4)血钾升高(2)非除极化型肌松药:竞争型肌松药,与ACh竞争性结合N受体,故过量可用新斯的明解救;——筒箭毒碱:产生肌松作用;剂量大心率减慢、血压下降;重症肌无力、支气管哮喘和严重休克者禁用;第十章肾上腺素受体激动药 一、α受体激动药(1)去甲肾上腺素NA:——静脉注射吸收效果最好;——被神经末梢摄取或被MAO/COMT氧化;——作用于α受体(α1、α2),对β1受体作用较小,对β2基本无作用;【药理作用】1.血管:几乎全身小动脉、小静脉收缩;但心脏冠状血管舒张(β2),不过是由于代谢产物腺苷增加引起,冠脉血流量增多;2.心脏:激动β1受体,”三正”作用(心肌收缩力、心率、传导速度)3.血压:——小剂量:心脏兴奋增加,血管收缩,收缩压升高大于舒张压,故脉压升高;——大剂量:因外周血管强烈收缩,导致阻力增加,故舒张压升高大于收缩压,脉压减小;【临床应用】目前仅用于早期神经源性休克以及嗜铬细胞瘤切除后或药物中毒时的低血压;稀释后口服可使食管和胃内血管收缩而产生局部止血作用;【不良反应】局部组织缺血坏死、急性肾衰、停药后血压下降;严禁用于高血压、动脉硬化、器质性心脏病和肾功能不全及微循环障碍;(2)间羟胺(阿拉明):通过直接作用于α受体或间接促使神经末梢释放NA来发挥作用,作用与NA相似,但是升压作用弱而持久,对肾血管的收缩作用弱,较少引起心悸、尿少等不良反应;临床上作为NA代用品,用于各种休克早期和低血压;(3)α1受体激动药:——去氧肾上腺素:血管收缩,血压升高,反射性心率减慢;临床应用:防治脊椎麻醉或全身麻醉的低血压;快速短效扩瞳药,可用于眼底检查;(4)α2受体激动药:——阿可乐定:激动交感神经突触前膜的α2受体,引起负反馈较少递质的释放,利于降压;临床作用:降眼压,用于青光眼辅助治疗;——可乐定:抗高血压;二、α、β受体激动药(1)肾上腺素:【药理作用】1.心脏:激动β1受体,心率加快,收缩力增强,传导加快;剂量过大可引起心律失常;2.血管:小动脉及毛细血管前括约肌主要为α受体;皮肤、黏膜、内脏α1受体——收缩血管骨骼肌、肝脏、冠脉β2受体——舒张血管3.血压:小剂量时收缩压升高、舒张压不变或下降,脉压升高;大剂量时脉压不变或下降;4.支气管:激动平滑肌β2受体,舒张平滑肌,同时减少组胺的释放;激动支气管黏膜血管α1受体,收缩,消除水肿;5.代谢:增强糖、脂肪等机体代谢,故糖尿病、甲亢患者慎用;【临床应用】1.心脏骤停2.过敏性休克首选药3.支气管哮喘急性发作4.减少局麻药吸收,延长局麻时间;5.局部止血【不良反应】心悸、面色苍白、头痛、激动不安;剂量多大或吸收过快会引起心律失常,血压骤升,引起脑出血;【禁忌症】高血压、糖尿病、甲亢、器质性心脏病、脑动脉硬化;(2)多巴胺DA:是NA合成前体物质,主要激动α、β和外周多巴受体;【药理作用】1.心血管:小剂量可使肾、肠系膜和冠脉血管舒张;中剂量时可作用于心脏β1受体,增加心输出;使血压升高;高剂量可激动血管α受体,使血管收缩,血压升高;2.肾脏:低浓度时激动多巴胺受体D1,舒张血管,使肾血流量增加;同时具有保钠利尿作用;大剂量时肾血管收缩明显;多巴胺与利尿剂联用可用于急性肾功能衰竭来增加尿量;【临床应用】1.抗休克:适用于感染性、心源性、出血性休克(对心排出量减少、尿量减少者尤其适用);需静脉滴注,并估计血容量补液,同时纠正酸中毒;2.急性肾衰:与利尿剂一起使用治疗急性肾衰; (3)麻黄碱:直接激动α、β受体,或间接促进神经末梢释放NA;特点:性质稳定,可口服;作用弱而持久、中枢兴奋作用显著(夜间服用需加用镇静催眠药),容易产生快速耐受性;【临床应用】1.治疗某些低血压(腰麻、硬膜外麻醉引起)2.鼻粘膜充血所致鼻塞3.防治轻度支气管哮喘4.缓解过敏反应的皮肤黏膜症状;三、β肾上腺素受体激动药β1、β2受体激动药:异丙肾上腺素β1受体激动药:多巴酚丁胺β2受体激动药:沙丁胺醇、特布他林(1)异丙肾上腺素:【作用机制】1.心脏:三正作用2.血管和血压:主要激动骨骼肌β2受体,舒张血管,对肾血管作用不大;收缩压升高、舒张压降低,脉压升高;3.支气管平滑肌:激动β2受体,舒张平滑肌,抑制过敏介质的释放;不能收缩支气管黏膜血管,故抗黏膜水肿作用弱4.其他:增加糖、脂肪代谢和基础代谢;【临床应用】1.支气管哮喘急性发作:舌下或喷雾给药,疗效快而强;2.房室传导阻滞3.心脏骤停:心室内注射,常与NA,AD合用;4.休克:适用于中心静脉压高、心排出量低的感染性休克;但要注意补液和心脏毒性;【不良反应】常见心悸、头晕;用药过程要控制心率;剂量过大可引起心律失常,甚至发生危险的心动过速和心室颤动;禁用于冠心病、心肌炎和甲亢;(2)多巴酚丁胺:用于治疗心悸梗死并发心力衰竭;α受体激动药去甲肾上腺素、间羟胺、阿拉明α1受体激动药去氧肾上腺素α2受体激动药阿可乐定、可乐定α/β受体激动药肾上腺素、多巴胺、麻黄碱β受体激动药异丙肾上腺素β1受体激动药多巴酚丁胺β2受体激动药沙丁胺醇去甲肾上腺素神经源性休克肾上腺素过敏性休克(首选药)多巴胺感染性中毒性休克、心源性休克、出血性休克异丙肾上腺素感染性休克第十一章肾上腺素受体阻断药1.机制:阻断肾上腺素受体从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用;2.α肾上腺素受体阻断药:(1)能选择性地与α受体结合,本身不激动或较弱激动肾上腺素受体,却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质及肾上腺素受体激动药与之结合,从而起到抗肾上腺素作用;(2)肾上腺素作用的翻转adrenalinereversa:可解释为α受体阻断药选择性阻断与血管收缩有关的α受体,而与血管舒张有关的β受体未被阻断,所以肾上腺素的血管收缩作用取消,舒张作用表现,从而使肾上腺素的升压作用翻转为降压作用;3.α1阻断作用:——血管扩张、血压下降:——兴奋心脏,增强收缩、加快心率、增加心排出量;α2受体阻断作用:——在负反馈调节交感神经活性方面有重要作用;——阻断NA神经末梢突触前膜的α2受体,促进去甲肾上腺素的释放,增强交感神经张力,导致血压升高,心率加快;一、酚妥拉明:非选择性α受体阻断药【药理作用】——血管:舒张血管,使血压下降;——心脏:兴奋心脏,收缩增强、心率加快、心排出增多;——其他:翻转去甲肾上腺素的升压作用;拟胆碱作用:促进胃肠道平滑肌兴奋;组胺样作用:胃酸分泌增加;【临床应用】(1)治疗外周血管痉挛性疾病(2)缓解去甲肾上腺素静注外漏引起的皮肤缺血、苍白、刺痛症状;(3)抗休克:舒张血管,降低外周阻力;降低肺循环阻力,预防肺水肿发生;适用于感染性、心源性和神经源性休克;(4)肾上腺素嗜铬瘤鉴别诊断、骤发高血压危象和术前准备;(5)急性心肌梗塞和充血性心衰(6)药物引起的高血压:如肾上腺素等拟交感胺类药物导致的高血压;【不良反应】体位性低血压、心悸、诱发心绞痛、心律失常;【禁忌症】严重动脉硬化和肾功能不全二、酚苄明:可与α受体牢固结合,即使大剂量肾上腺素也无法对抗其作用,属于长效非竞争性α受体阻断药,作用和酚妥拉明类似;起效慢、作用强大、持久;【临床应用】1.抗休克:适用于感染性休克2.外周血管痉挛性疾病3.治疗嗜铬细胞瘤和术前准备;4.治疗良性前列腺增生;选择性α1受体阻断药:哌唑嗪、坦洛新选择性α2受体阻断药:育亨宾β受体阻断药:此类药物中有些还具有内在拟交感活性;【药理作用】1.阻断作用:(1)心脏:三负作用(2)血管:短期缩血管,使外周阻力增加;(3)支气管平滑肌:使气管平滑肌收缩,增加阻力;(4)代谢:抑制脂肪代谢、糖代谢以及肾素的释放;2.内在拟交感作用:作用较弱,常被β受体阻断作用掩盖;3.膜稳定作用:某些β阻断药具有局部麻醉作用和奎尼丁样作用,这两种作用都是其降低膜对离子的通透性所致,故称为膜稳定作用;【临床应用】(1)心律失常:对运动或情绪紧张、激动所致的心律失常或因心肌缺血、强心苷中毒引起的心律失常疗效好;(2)心肌梗死和心绞痛(3)高血压:是一线药物;(4)充血性心衰:对扩张型心肌病的心衰作用明显;(5)甲亢、青光眼、偏头痛等;【不良反应】:——诱发加重支气管哮喘;——抑制心功能;——外周血管收缩痉挛;——反跳现象:长期应用β受体阻断药如突然停药,可引起原来病情加重,如血压升高、严重心律失常或心绞痛发作次数增加;【禁忌症】左室新功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘病人;非选择性β受体阻断药:普萘洛尔——高血压、心绞痛、心律失常、甲亢;可诱发支气管哮喘;β1受体阻断药:阿替洛尔、美托洛尔——主要用于高血压治疗αβ受体阻断药:拉贝洛尔【临床应用】多用于高血压的治疗,心绞痛、高血压危象等;第十四章局部麻醉药【作用机制】:从膜内侧阻断神经细胞膜上的电压门控Na通道,抑制动作电位产生,使传导阻滞,从而产生局麻作用;特点:亲脂性、非解离型;一、酯类局麻药1.普鲁卡因:——毒性小,穿透能力弱,故一般不用于表面麻醉;多用于浸润麻醉、传导麻醉、蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉;——在血浆中代谢会生成对氨基苯甲酸,此产物能对抗磺胺类药物的抗菌作用,故应避免与磺胺类药物共用;——有过敏反应,用药前应做皮试;2.丁卡因:——麻醉强度是普鲁卡因的10倍,毒性大10~20倍;——穿透力强,常用于表面麻醉;因毒性大不用于浸润麻醉;二、酰胺类局麻药1.利多卡因:——起效快、作用强而持久、穿透力强、安全范围大;——全能麻醉药之称2.布比卡因:——是利多卡因强度4~5倍——作用时间长,达5~10h——主要用于浸润、传导和硬膜外麻醉;3.罗哌卡因:——化学结构类似布比卡因,是布比卡因理想的替代药物;——阻断痛觉作用强,对运动的作用较弱,能使患者尽早离床活动并缩短住院时间;——区域镇痛的首选药【临床应用】(1)表面麻醉:丁卡因、利多卡因(2)浸润麻醉:利多卡因、普鲁卡因(3)传导麻醉:利多卡因、普鲁卡因、布比卡因(4)腰麻:利多卡因、丁卡因、普鲁卡因(5)硬膜外麻醉:利多卡因、布比卡因、罗哌卡因丁卡因只用于表面麻醉和腰麻;【不良反应】(1)中枢神经系统:先兴奋(烦躁、惊厥、肌肉震颤),后抑制(昏迷、呼吸衰竭死亡)静注地西泮可防治惊厥,维持呼吸;(2)抑制心血管系统:使心肌兴奋性降低,传导减慢,不应期延长;同时扩张血管,引起血压下降;(3)过敏反应:荨麻疹、支气管痉挛及血压下降;酯类局麻药比酰胺类更容易发生变态反应;第十五章镇静催眠药Sedative-hypnotics镇静药(sedatives):引起中枢轻度抑制,缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪的药物催眠药(hypnotics):促进和维持近似生理睡眠的药物镇静催眠药sedative-hypnotics:一类对中枢神经系统有抑制作用的药物,小剂量时可起镇静作用,大剂量引起催眠作用;一般作用规律对中枢神经系统有“普遍抑制”随着剂量的增加,逐渐出现:镇静、催眠、嗜睡、抗惊厥、麻醉、呼吸麻痹严重者可致死但苯二氮卓类无论剂量多大,均不会引起全身麻醉和死亡;——苯二氮卓类:Benzodiazepine(BDZ)分类长效地西泮diazepam氟西泮中效硝西泮、艾司唑仑短效奥沙西泮、三唑仑一、药动学口服吸收迅速完全,三唑仑最快肌注吸收缓慢且不规则脂溶性高,极易透过生物屏障血浆蛋白结合率高主要由肝药酶转化,但代谢物往往仍有活性肝功低下、老年、酒等使t1/2延长【药理作用】1.抗焦虑:2.镇静催眠:剂量增多,出现镇静和催眠作用;明显缩短入睡时间,延长持续时间,减少觉醒次数主要延长非快速动眼睡眠的二期,对快波睡眠影响小明显缩短睡眠3、4期非快动眼睡眠,减少夜惊、夜游症不引起麻醉:取代巴比妥类药物成为临床最常用的镇静催眠药3.抗惊厥、抗癫痫用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒惊厥等;地西泮iv是临床治疗癫痫持续状态的首选药4.中枢性肌肉松弛:较强肌松作用,可缓解动物去大脑僵直以及人类大脑损伤引起的肌肉僵直;治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的肌肉强直、痉挛等5.其他:安全范围大,镇静快而确实,可产生暂时记忆缺失,可用于:手术前、麻醉前心脏电击复律及内窥镜检查时缓和对手术的恐惧情绪减少麻醉药物的用量对术中的不良刺激不复记忆【作用机制】BDZ与BDZ受体(在GABAA受体上)结合结合后促进GABA与GABAA受体结合增加Cl-通道开放频率,Cl-内流增加,细胞抑制加强.若无GABA时,BDZ不能直接开放Cl-通道苯二氮卓类中毒特效药:氟马西尼;二、巴比妥类1.分类:长效 巴比妥、苯巴比妥 6~8h中效 戊巴比妥、异戊巴比妥 3~6h短效 司可巴比妥 2~3h超短效 硫喷妥钠 0.25h【药理作用】1、镇静催眠:小剂量有镇静作用,缓解焦虑、烦躁不安;中等剂量可催眠,缩短入睡时间,延长睡眠时间减少觉醒次数;引起非生理性睡眠,缩短REMS久用突然停药后,REMS时相“反跳性”延长焦虑,失眠,多梦“反跳”是依赖性原因之一缺点诱导肝药酶活性易产生依赖性,戒断症状重不良反应多,易致中毒2、抗惊厥、癫痫小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、中枢兴奋药中毒癫痫大发作和持续状态3、麻醉及麻醉前给药硫喷妥钠用于静脉和诱导麻醉4.增强中枢抑制药的作用【作用机制】与GABAA受体结合,延长Cl通道开放时间,而苯二氮卓类则是增加Cl通道开放频率;【不良反应】后遗作用(宿醉hangover)催眠剂量的巴比妥类在次晨仍可出现头晕、困倦、精神不振和定向障碍等,药物消除缓慢,作用延迟至次日。危险、精细行业人员应警惕耐受性短期内反复使用可出现药效降低,需增大剂量才能维持原先的预期作用原因:神经组织产生适应性巴比妥诱导肝药酶加速自身代谢依赖性精神依赖和躯体依赖停药出现“戒断症状”:兴奋、失眠、焦虑、震颤、肌肉痉挛及惊厥严格控制,防止滥用对呼吸系统的影响呼吸功能不全者敏感,严重肺功能不全和颅脑损伤所致呼吸抑制者禁用;大剂量或快速注射抑制呼吸中枢5.停药反跳:久用停药后,可反跳性显著延长REMS睡眠时相,伴有多梦,引起睡眠障碍;6.其它:过敏反应;肝功能损伤安全范围小,治疗指数低口服大剂量或iv过快可致急性中毒急性中毒深度昏迷,呼吸衰竭,血压下降,体温降低,休克及肾衰等直接死因往往为呼吸抑制治疗:消除毒物,加速排泄(碱化尿液)维持呼吸循环功能中枢兴奋措施【苯二氮卓类和巴比妥类的比较】复习思考题苯二氮卓类药物的药理学作用及临床应用现今苯二氮卓类药物为何代替苯巴比妥类,成为最常用的催眠药苯二氮卓类和巴比妥类药理作用和临床应用的比较抗癫痫药和抗惊厥药苯妥英钠【机制】降低细胞膜对钠、钙的通透性,从而抑制细胞膜兴奋作用,起膜稳定作用;抑制钙调素激酶系统,从而抑制病灶异常放电的扩散;——阻滞电压依赖性钠通道——阻滞电压依赖性钙通道——对钙调素激酶系统的影响:通过抑制钙调素激酶的活性,影响突触传递功能;【药理作用】除小发作以外的各类癫痫,大发作、局限性发作的首选药;治疗三叉神经痛和舌咽神经痛等中枢性疼痛综合征;快速性心律失常【不良反应】一般血药浓度10微克每毫升时可有效抑制大发作,而20左右即可出现毒性反应局部胃肠道刺激、牙龈增生静注过快引起心律失常;口服过量中毒主要引起小脑-前庭功能,表现为眩晕、眼球震颤、共济失调等;过敏反应:皮疹、皮肤瘙痒致畸作用【药物相互作用】可被肝药酶代谢,同时又是肝药酶的诱导剂,能加速多种药物代谢;与肝药酶抑制剂合用疗效可增强;与肝药酶诱导剂合用疗效减弱;卡马西平广谱抗癫痫药,单纯性局限性发作和大发作的首选药物之一;治疗神经痛效果优于苯妥英钠抗抑郁作用;苯巴比妥对大发作、癫痫持续状态效果好;对小发作无效;因对中枢的抑制作用明显,故都不作为首选药;【不良反应】本品属于镇静催眠药,用药初期易出现嗜睡、精神萎靡等副作用;同时为肝药酶诱导剂,与其他药物合用时应注意相互影响;乙琥胺小发作首选;【不良反应】:胃肠道反应、中枢神经系统症状、焦虑、嗜睡、共济失调等;丙戊酸钠:广谱抗癫痫药,大发作合并小发作首选药;治疗小发作优于乙琥胺,但肝脏毒性大故不作为小发作首选药;苯二氮卓类:——地西泮:癫痫持续状态首选——硝西泮:用于小发作——氯硝西泮:广谱抗癫痫药癫痫用药原则:根据发作类型正确选药个体化长期、规律用药;定期检查去除病因抗惊厥药硫酸镁:【药理作用】抑制中枢及外周神经系统,使骨骼肌、心肌、血管平滑肌松弛,从而发挥肌松作用和降压作用;【临床应用】缓解子痫、破伤风等惊厥,也常用于高血压危象;第十八章抗精神失常药Psychiatricdisorders多种原因引起的精神活动障碍表现为知觉、思维、智力、情感、意志和行为方面的障碍。精神分裂症氯丙嗪躁狂症碳酸锂抑郁症丙咪嗪、氟西汀焦虑症苯二氮卓类本章涉及的药物主要用于治疗精神分裂症,同时对其他精神病引起的躁狂症状也有效;精神分裂症思维、情感、行为之间不协调,精神与现实脱离的一种精神病Ⅰ型阳性症状(幻觉、妄想)Ⅱ型阴性症状(淡漠、迟缓)【作用机制】(1)阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统DA受体(2)阻断5-HT受体【分类】:吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类和其他;一吩噻嗪类:

代表药:氯丙嗪(chlorpromazine),又名冬眠灵(wintermin)药动学:口服易吸收,但影响因素多,同服抗酸药、抗胆碱药物可明显延缓吸收与血浆蛋白结合率高高亲脂性,易透过血脑屏障脑内浓度最高肝脏代谢,由肾排出个体差异大,用药应个体化【机制】(1)阻断边缘系统多巴胺(DA)受体还能阻断α和M受体,故药理作用广泛;【药理作用】1.中枢神经系统作用(1)抗精神病作用正常人服用出现感情淡漠表现,安静环境易入睡同时也易被唤醒,随后又入睡;精神分裂症患者服用有良好抗精神病作用,迅速控制狂躁,大剂量可消除幻觉和幻想,理智恢复、情绪安定,生活自理;(2)镇吐作用:小剂量即可对抗DA受体激动剂阿扑吗啡引起的呕吐反应;阻断催吐化学感受区D2受体;(3)影响体温调节:抑制下丘脑体温调节中枢;其影响温度作用的特点:既能降低发热机体体温,也能降低正常体温;降温程度受环境温度变化,环境温度越低降温越显著;可用于低温麻醉和人工冬眠(4)加强中枢抑制药的作用可加强全麻药、镇静催眠药、镇痛药和乙醇等的作用(5)对锥体外系的影响:阻断黑质-纹状体D2R2.对自主神经系统的作用阻断肾上腺素α受体:血管扩张、血压下降、翻转肾上腺素的升压作用阻断胆碱能M受体,弱阿托品样作用口干、便秘、视力模糊3.对内分泌系统的作用抑制以下因子释放:催乳素释放抑制因子卵泡刺激素释放因子黄体生成素释放因子促肾上腺皮质素生长激素结果:催乳素分泌增多、促性腺激素、糖皮质激素、生长激素分泌减少;【临床应用】1.Ⅰ型精神分裂症:显著缓解阳性症状如进攻、妄想、幻觉等;对急性患者疗效显著对慢性和Ⅱ型患者疗效差不能根治,需长期用药对其它精神病伴有的兴奋、躁动、妄想等症状2.呕吐和顽固性呃逆药物性(洋地黄,吗啡等)呕吐疾病性(尿毒症,恶性肿瘤)呕吐顽固性呃逆对晕动症所致呕吐无效----------------------------特例,牢记3.低温麻醉,人工冬眠低温麻醉:配合物理降温,用于可能造成长时间缺氧的手术人工冬眠:冬眠合剂(氯丙嗪+异丙嗪+哌替啶)使患者深睡,体温、基础代谢和耗氧量均降低,对缺氧和伤害性刺激反应耐受增强严重创伤,感染性休克,高热惊厥,甲状腺危象等辅助治疗【不良反应】(1)常见不良反应:中枢抑制症状:嗜睡,淡漠,无力M受体阻断症状:视力模糊、心动过速、口干、便秘等α受体阻断症状:鼻塞、反射性心悸、直立性低血压(2)锥体外系反应*帕金森综合症:肌张力增高、面容呆板、肌肉震颤、共济失调静坐不能:左立不安、反复徘徊急性肌张力障碍,可用抗胆碱药缓解(此三个反应原因是阻断黑质-纹状体通路DA2受体)迟发性运动障碍:停药后不消失,抗胆碱药加重(可能与DA受体长期被阻断、受体敏感性增高等有关)(3)过敏反应:皮疹,肝损害,粒细胞贫血(4)药源性精神异常:意识障碍、抑郁(5)惊厥和癫痫(6)心血管和内分泌系统:内分泌系统反应紊乱,乳房增大、泌乳、停经、生长迟缓等心血管:直立性低血压、心律失常(7)急性中毒:一次大剂量吞服引起,昏睡、血压下降致休克水平【药物相互作用】增强中枢抑制药的作用,合用时要注意呼吸抑制和血压降低【安全性简评】局部刺激性强,不皮下注射肌肉注射应深部,注意血栓性静脉炎急性中毒应立即抢救【禁忌症】青光眼(升高眼压);乳腺增生、乳腺癌;冠心病、严重肝肾功能不全;癫痫史和惊厥史二、其它抗精神病药物吩噻嗪类:奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪硫杂蒽类:氯普噻吨(泰尔登)丁酰苯类:氟哌啶醇二苯氧氮平类:氯氮平苯酰胺类:舒必利新型非典型:利培酮第二节抗躁狂症药—碳酸锂躁狂症情绪高涨,烦躁不安,活动过度,思维和语言不能自制【临床应用】躁狂症患者,同时也具有抗抑郁作用,但效果不如抗躁狂作用明显;【作用机制】锂离子抑制去极化、减少NA和DA释放,增加神经元再摄取抑制第二信使腺苷酸环化酶和磷脂酶C影响Na+、Ca2+、Mg2+的分布,影响葡萄糖代谢通过BBB需要时间,显效较慢由肾排出,在近曲小管与Na+竞争重吸收对正常人精神行为无影响,对躁狂症有特效,尤其是急性和轻度不良反应多,安全范围窄消化道刺激、震颤神经兴奋、昏迷甚至死亡监测血药浓度至关重要,静注生理盐水可促进锂的排泄第三节抗抑郁症药抑郁症情绪低落,抑郁消极非选择性单胺摄取抑制药:三环类米帕明NA摄取抑制药:地昔帕明单胺氧化酶抑制剂苯乙肼选择性5-HT再摄取抑制药氟西汀抑郁发病机制:与脑内单胺类递质失调有关NA功能降低5-HT功能降低【分类】三环类、NA再摄取抑制剂、5-HT再摄取抑制剂、其他抗抑郁药一、三环类米帕明(imipramine,丙米嗪)口服吸收良好体内经肝脏代谢为有活性的地昔帕明主要由肾排出【药理机制】属于非选择性单胺摄取抑制药,抑制脑内NA和5-HT再摄取【药理作用】中枢神经系统:提高情绪,振奋精神,缓解焦虑自主神经系统:阻断M受体,视力模糊、口干心血管系统:抑制多种心血管反射,易致低血压心律失常【临床应用】各种原因所致的抑郁症:对内源性和更年期抑郁症最佳强迫症遗尿症焦虑和恐惧症【不良反应】抗胆碱样作用:口干、便秘、尿潴留等心血管系统:窦性心动过速、心律失常、体位性低血压等神经系统:多镇静,少数振奋肝功异常前列腺肥大、青光眼、肝肾功能不全、甲亢、心血管病、癫痫史禁用【缺点】选择性差不良反应较多患者耐受性差过量易致中毒对部分患者无效【药物相互作用】与苯妥英钠、保泰松、阿司匹林、东莨菪碱和吩噻嗪竞争血浆蛋白结合和MAOI合用,引起血压明显升高、高热、惊厥增强中枢抑制药的作用二、NA再摄取抑制药地昔帕明选择性抑制NA再摄取,用于脑内NA缺乏为主的抑郁症奏效快,而镇静作用、抗胆碱作用弱三、5-HT再摄取抑制药与三环类比较疗效同样确切选择性强不损害精神运动功能对自主神经和心血管影响小【作用机制及临床应用】抑制脑内5-HT再摄取有抗抑郁和抗焦虑的双重作用用于各种类型的抑郁症常用药物氟西汀(fluoxetine,百忧解)复习思考题氯丙嗪的药理学作用、机制及临床应用及不良反应碳酸锂的药理作用及抗躁狂机制抗抑郁药的作用机制和代表药第19章镇痛药1.主要通过激动中枢阿片受体产生镇痛作用;2.吗啡(morphine):【药理作用】(1)中枢神经系统:镇痛、镇静、致欣快、抑制呼吸;镇咳、缩瞳;其他:小剂量体温轻度降低,大剂量长期体温升高;兴奋催吐感受区,引起恶心和呕吐;吗啡的主要药理效应如镇痛、镇静、呼吸抑制、缩瞳、欣快和依赖性由u受体介导;(2)平滑肌:——松弛胃肠道平滑肌,减慢胃蠕动;引起便秘或具有止泻功能;——治疗量使Oddi括约肌痉挛性收缩,升高胆总管压力,引起上腹部不适甚至胆绞痛;(3)心血管系统:对心率和节律无影响,但能扩张血管,降低外周压力;患者仰位变成直立式可发生直立性低血压;脑血流增加以及颅内压升高;(4)免疫系统:抑制免疫系统;易感HIV;【作用机制】作用于突触前膜阿片受体,减少P物质释放;同时作用于突触后膜阿片受体,促进K外流,抑制Ca内流使膜超极化,不容易被兴奋,从而产生镇痛作用;【临床应用】(1)镇痛:可缓解各种疼痛,但主要应用与其他镇痛药无效的剧痛;内脏绞痛应与解痉药合用;(2)心源性哮喘:对左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难时,静注吗啡可迅速缓解患者气促和窒息感,促进肺水肿液吸收;可能与其舒张血管,降低外周阻力,减少心脏前后负荷有关;同时可抑制呼吸,缓解急促呼吸;(3)止泻:适用于减轻急慢性消耗性腹泻症状;【不良反应】治疗量可引起眩晕、恶心、呕吐、呼吸抑制、尿少、排尿困难,胆道压力升高甚至胆绞痛,直立性低血压和免疫抑制等;耐受性和依赖性:长期反复使用阿片类药物易产生耐受和药物依赖;----成瘾的治疗:常用替代疗法:美沙酮;可乐定疗法成瘾治疗:——常用替代疗法:美沙酮疗法——可乐定疗法——心理性依赖难以戒除,复吸情况严重急性中毒:过量时出现,昏迷、深呼吸抑制以及瞳孔极度缩小(针尖样瞳孔),常伴有血压下降缺氧和尿潴留;呼吸麻痹是致死主要原因;急性中毒解救:纳洛酮(阿片受体拮抗药)【禁忌症】(1)能通过胎盘抑制呼吸,故禁用于分娩止痛和哺乳期妇女止痛;(2)抑制呼吸功能,以及促进组胺释放导致支气管收缩,禁用于支气管哮喘和肺心病患者;(3)颅脑损伤引起颅内压升高以及肝功能减退患者禁用;哌替啶(别名杜冷丁):【作用机制】激动u型阿片受体,药理作用与吗啡基本相同,但镇痛作用弱与吗啡,镇静、抑制呼吸、致欣快和扩血管作用与吗啡相当;但较少引起便秘和尿潴留;【临床应用】(1)镇痛:用于内脏绞痛时需与解痉药如阿托品联用;(2)心源性哮喘(3)麻醉前给药和人工冬眠:使患者安静,消除术前紧张和恐惧,减少麻醉药用量;阿片受体部分激动药:小剂量或单独使用时,可激动某型阿片受体,表现镇痛作用;但高剂量时或与激动药合用时,又可拮抗该受体;喷他佐辛:适用于各种慢性疼痛,止痛效果不如吗啡,成瘾性小;其他镇痛药:罗痛定:不是作用于阿片受体,而是通过增加内源性阿片肽的释放来发挥镇痛作用;效果小于杜冷丁,但大于阿司匹林;阿片受体拮抗药:纳洛酮,可用于解救;并可用于成瘾的鉴定(用药后可出现戒药症状)第二十章解热镇痛抗炎药Antipyretic解热Analgesic镇痛Anti-inflammatory抗炎是一类具有解热、镇痛,大多数还有显著抗炎抗风湿作用的药物其抗炎作用与甾类激素不同,又称非甾类抗炎药(NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs,NSAIDs)本类各药物化学结构不同,但具有共同的药理作用:【药理作用】1.解热:抑制下丘脑PG的生成发挥解热作用;能使升高的体温恢复正常,但对正常人体温无影响;-------------------------氯丙嗪对正常人体温也有降低作用;2.镇痛:抑制PG的合成使局部痛觉感受器对缓激肽等致痛物质敏感性降低;3.抗炎机制:抑制环氧酶(cyclo-oxygenase,COX),从而抑制前列腺素(prostaglandin,PG)的合成COX1:存在血管、肾脏、胃(生理保护)COX2:诱导型(炎症),能够催化花生四烯酸生成PG,参与炎症反应;【临床应用】1.解热降低发热者体温,对正常者几乎无影响一般性发热不应急于使用热度过高,或小儿高热时使用仅为对症治疗,应着重于病因2.镇痛:只对钝痛、血管起源疼痛(压痛、痛经)、以及癌症骨转移的疼痛有效;对锐痛(直接刺激感觉末梢)无效;轻中度,尤其是炎症性疼痛严重创伤性剧痛、内脏绞痛无效可用于牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、痛经及伤风感冒头痛3.抗炎PGs致血管扩张和组织水肿与缓激肽,组胺等协同致炎大多数NSAIDs有抗炎作用对抗急性风湿热减轻风湿性、类风湿性关节炎不能根治,不能阻止疾病发展4.其他抑制血小板聚集对肿瘤的发生、发展及转移均可能有抑制作用预防和延缓阿尔兹海默症AD发病、延缓角膜老化【不良反应】(1)胃肠道反应(最常见):阻断COX-1,其生成的PGs对于抑制胃酸分泌,保护胃黏膜有重要作用;常见反应有上腹不适、恶心、呕吐、出血、溃疡;可口服前列腺类似物减轻伤害;(2)皮肤反应:皮疹、瘙痒、剥脱性皮炎(3)肾损害:NSAIDs抑制了对维持肾血流量作用的PGE2、PGEI2等的释放;慢性肾炎等(4)肝损伤(5)心血管风险:心律不齐、血压升高、心悸(6)血液系统反应:抑制血小板聚集,延长出血时间;不过只有阿司匹林会引起不可逆反应;再障、粒细胞缺乏和其他血液病均有报道;(7)中枢神经系统反应:头痛、头晕、嗜睡、精神错乱等;一、非选择性环氧酶抑制药水杨酸类:阿司匹林【药理作用和临床应用】解热镇痛常与其它药配成复方治疗感冒发热头痛、牙痛、肌肉痛、痛经等对钝痛作用明显强于锐痛抗风湿首选药风湿热:常见的反复发作的急性或慢性全身性结缔组织炎症,主要累及心脏、关节、中枢神经系统、皮肤和皮下组织。需用“最大耐受量(MTD)”(3-5g/天)对风湿热迅速缓解,可鉴别诊断类风湿关节炎迅速镇痛,缓解关节炎症抗血栓:——低浓度时,不可逆地抑制环氧酶,使血栓素A2(TXA2)生成减少,影响血小板聚集和抗血栓形成;——高浓度水杨酸抑制PG合成酶,减少前列环素PGI2的合成,后者是TXA2的生理对抗剂,它的减少可促进血栓形成;需用小剂量(50~100mg/d)才能抗血栓;预防和治疗血栓形成缺血性心脏病心绞痛、血管成型术,预防中风等机制:抑制血栓素的合成(血小板中COX酶敏感性高),可用于治疗缺血性心脏病、脑缺血病、人工心脏瓣膜及其他手术后的血栓形成;------有一道题目说可以用来预防心肌梗死;【不良反应】胃肠道反应恶心、呕吐、加重诱发溃疡原因酸性较强,直接刺激抑制血小板凝集,易出血取消了PGs对胃粘膜的保护作用大剂量刺激中枢神经引起呕吐加重出血倾向,凝血障碍不可逆抑制环氧酶,对血小板合成血栓素A2(TXA2)有强大持久抑制作用,,合成TXA2能力需要7~8d恢复,但血管内皮有合成环氧酶能力,对前列怀素的抑制弱而短暂,结果造成血中TXA2/PGI2下降,抑制血小板聚集,引起出血;水杨酸反应剂量过大时,出现头痛、眩晕、呕吐、耳鸣、视听力减退,总称为水杨酸反应;是水杨酸中毒的表现严重者过度呼吸、精神错乱加服或静滴碳酸氢钠,碱化尿液加速药物排泄过敏反应荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克,某些哮喘患者服用可诱发哮喘,称为“阿司匹林”哮喘;5.瑞夷综合症:儿童感染病毒性疾病如流感等使用阿司匹林退热时,偶尔可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征(瑞夷综合症)以肝衰合并脑病为突出表现;6.肝、肾脏影响:大量使用可出现肝损伤;对老年人,伴有心、肝肾功能损害的,可引起水肿等肾小管受损症状;【禁忌症】溃疡患者、严重肝功不全、凝血障碍、哮喘、慢性荨麻疹禁用长期用药者检测消化道出血情况【药物相互作用】竞争血浆蛋白结合,增加游离药浓,易产生不良反应;与双香豆素合用易引起出血,与肾上腺素皮质激素合用,不但能竞争性与白蛋白结合,又有药物协同作用,更易诱发溃疡和出血;竞争肾小管主动分泌载体:与弱碱性药物合用,竞争肾小管分泌,增加各自游离药浓苯胺类:对乙酰氨基酚(扑热息痛):解热镇痛作用与阿司匹林相似:感冒发烧、关节痛、头痛、肌肉痛等;不良反应少,大剂量可引起肾衰;无明显抗炎、抗风湿作用;------------------与阿司匹林的不同吲哚乙酸类:吲哚美辛:抑制PG合成酶强,有显著抗炎、解热镇痛作用;主要用于急性风湿性和类风湿性关节炎;不良反应:胃肠道、中枢反应、血液系统障碍、过敏反应;芳香丙酸类:布洛芬:解热镇痛抗风湿作用;主要用于抗风湿、类风湿关节炎;----------用于解热镇痛和抗炎,并且不会引起阿司匹林哮喘;吡唑酮类:保泰松:显著抗炎作用,用于抗风湿,不良反应多;抗炎作用强,解热作用弱;保泰松血浆结合率高90%,且半衰期非常长,达到50~65h;二、选择性COX-2抑制药:美洛昔康:抑制PG合成酶强,同吲哚美辛;显著抗炎作强;塞来昔布:用于风湿、类风湿关节炎、骨关节炎、术后镇痛、牙痛、痛经;复习思考题解热镇痛药和镇痛药有何区别?阿司匹林的药理学作用、机制及临床应用。阿司匹林的不良反应。水杨酸反应?阿司匹林哮喘?第二十一章钙通道阻滞药1.选择性钙通道阻滞药:(1)二氢吡啶类:硝苯地平、尼莫地平(2)苯并噻氮窧类:地尔硫卓(3)苯烷胺类:维拉帕米钙通道阻滞药与通道上的受体结合后,能够降低通道的开放频率,从而减少钙的内流量;特点:——电压依赖性:膜极化越强,药物的阻滞越强;——频率依赖性:钙通道单位时间内开放的次数越多,药物进入细胞越多,对通道的阻滞作用就越强;【药理作用】(1)心肌:负性肌力、负性频率、负性传导;保护缺血心肌(缓解钙离子超载)(2)血管平滑肌:扩张动脉,降低血压(硝苯地平);舒张冠脉(治疗心绞痛);舒张脑血管(尼莫地平);舒张外周血管;(3)其他平滑肌:——松弛胃肠道、子宫、输尿管平滑肌——明显松弛支气管:降组胺、白三烯、减少黏液分泌,可用于治疗支气管哮喘;(4)抗动脉粥样硬化:减少细胞内钙离子负荷,抑制脂质过氧化;(5)红细胞和血小板:增加红细胞变形能力,降低血液粘度;抑制血小板凝集(5)肾:增加肾血流量,伴有肾功能障碍的高血压患者疗效好;【临床应用】(1)高血压:抑制钙内流,舒张血管,降血压;合并冠心病、脑血管病、心律失常、哮喘患者疗效好;——硝苯地平疗效最好,用于急性降压;(2)心绞痛:舒张冠脉,提高供氧;舒张血管,降低血压;降心率降收缩力,后两者主要是减少耗氧作用;硝苯地平是变异型心绞痛的首选药,因为其主要是冠脉血管痉挛引起,故用此类要可舒张冠脉达到治疗作用;(3)心律失常:治疗阵发性室上性心动过速;治疗房颤、房扑;不能用硝苯地平,因为其对心脏的选择性很低,而对血管作用很强,反而会增加心脏负荷;(4)脑血管疾病:治疗脑血管痉挛、脑栓塞;主要用尼莫地平、氟桂利嗪;(5)其他:——外周血管痉挛性疾病——支气管哮喘【不良反应】头痛、面红、心悸、眩晕、乏力等;反射性交感兴奋引起【禁忌症】:严重心脏抑制性疾病、低血压禁用硝苯地平;第二十二章抗心律失常药Antiarrhythmicdrugs心律失常:心动节律和频率异常心率(rate):>100次/分或<60次/分节律(rhythm):不规则心肌细胞动作电位类型心肌基本电生理特性自律性传导性兴奋性【自律性】定义心肌细胞在没有外来刺激条件下,具有自动地发生节律性兴奋的特点,称为自律性影响因素-4相自动除极速率-最大舒张电位与阈电位距离:Na+内流,Ca2+内流、K+外流【传导性】定义是指心肌上一点被激动后,能以动作电位的形式将激动传导到整个心肌细胞,并把它传导到与之相邻近的细胞影响因素-0相上升速率-AP振幅传导性Na+内流膜电位差【有效不应期】定义:从动作电位0相到细胞接受刺激能够再一次产生可扩布动作电位的时间,称为ERP影响因素-Na+通道复活过程-动作电位时程(APD)适当延长ERP是药物作用的重要机制之一【心律失常发生机制】1.自律性增高Na+/Ca2+内流,K+外流折返reentry:指一次冲动传下后,又可顺着通路返回,再次兴奋原已兴奋过的的心肌,是引发快速心律失常的重要机制之一。产生折返的条件①解剖或生理学环形通路②单向传导阻滞③回路传导的时间足够长,折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外④相邻细胞ERP不均一性3.后除极afterdepolarization:某些情况下,心肌细胞在一个动作电位后产生一个提前的除极化,称为后除极;早后除极2/3相Ca2+内流迟后除极4相Ca2+内流Na+内流4.基因缺陷抗心律失常药作用机制:1.降低自律性(-)Na+/Ca2+内流,(+)K+外流降低动作电位4相斜率(β肾上腺素受体拮抗药)、提高动作电位发生阈值(钠通道或钙通道阻滞药)、增加静息电位绝对值(腺苷和乙酰胆碱)、延长动作电位时程APD(钾通道阻滞药)等方式;2.减少后除极:钙、钠通道阻滞药可减少后除极的发生,缩短APD的药物可减少早除极的发生;3.消除折返(1)改变传导性:钙通道阻滞药和β肾上腺素受体拮抗药可减慢房室结传导而消除折返引起的室上性心动过速;(2)延长ERP:钙、钾通道阻滞药可延长快反应细胞的ERP,钙通道阻滞药可延长慢反应细胞ERP;抗心律失常药分类Ia类:适度阻滞钠通道,降低动作电位0相上升速率,不同程度抑制心肌膜K/Ca通透性,延长复极化Ib类:轻度阻滞钠通道,轻度降低0相上升速率,降低自律性;Ic类:明显阻滞钠通道,显著降低0相上升速率和幅度,减慢传导性作用最明显;II类:阻断β受体III类:延长动作电位时程IV类:钙通道阻滞药一、I类钠通道阻滞药IA奎尼丁quinidine(1)能阻断钠通道和多种钾通道以及钙通道4相Na+内流自律性-0相Na+内流传导双向阻滞-3相K+外流ERP消除折返-Ca2+内流收缩力(2)抗胆碱作用受体阻断作用【临床应用】广谱抗心律失常药-治疗房性、室性及房室结性心律失常-房颤、房扑合用地高辛,防止心室率(因为其抗胆碱作用,故治疗房扑、房颤时会引起心室率加快)用于电转律后维持窦性节律【不良反应】1.常见:初期用药胃肠道反应2.长期:金鸡纳反应:头痛、头晕、耳鸣、腹泻、视力模糊等3.心血管反应-传导阻滞-尖端扭转型心动过速-诱发低血压-心室率IA类:普鲁卡因胺procainamide与奎尼丁对心肌作用相似,但无明显抗胆碱和阻断α受体作用;降低自律性、减慢传导、延长大部分心脏的APD和ERP;1.IA,弱2.治疗房性、室性心律失常;2.静脉给药用于抢救危急病例3.临床应用与奎尼丁相同4.一般剂量不良反应轻:口服胃肠反应、静脉给药引起低血压;大剂量有抑制心脏作用;长期应用-红斑狼疮综合征(关节痛、肌肉痛、胸膜炎、发热等,用皮质激素治疗)IB利多卡因lidocaine阻断激活和失活状态的钠通道,当通道恢复至静息,可迅速解除阻滞;故对除极化组织(如缺血区)作用强;心房肌APD短,钠通道处于失活状态时间短,故对房性心律失常疗效差;-4相速率自律性,致颤阈-3相复极ERP相对消除折返-静息电位0相速率传导单向阻滞消除【临床应用】各种室性心律失常------------------------------不能用于房性心律失常!!!-急性心肌梗死所致室性心律失常首选-其他各种器质性心脏病、强心苷、外科手术等所致室性心律失常-特别适用于危急病例的急救【不良反应】-轻微-主要有嗜睡、眩晕等CNS症状-大剂量:心率减慢,房室传导阻滞等-禁用于严重房室传导阻滞者Ib美西律mexiletine-口服有效,生物利用度90%-用于室性心律失常。对心梗后急性室性心律失常有效;Ib苯妥英Phenytoin利多卡因、美西律和苯妥因的机制都类似;强心苷中毒引起室性心律失常首选-能与强心苷竞争Na+/K+-ATP酶(强心苷中毒主要抑制Na+/K+-ATP酶)-改善强心苷中毒引起的房室传导阻滞(苯妥英钠低浓度加快传导)Ic普罗帕酮propafenone-Ic类普罗帕酮-受体阻断作用,Ca2+通道阻滞作用减慢心房、心室和浦肯野纤维的传导,延长APD/ERP-自律性,传导,APD,ERP-【临床应用】:室性、室上性期前收缩和心动过速;Ⅱ类受体阻断药普萘洛尔Proprano1o1:阻断受体-自律性(窦房结/心房/浦肯耶纤维)-降低儿茶酚胺所致的滞后除极膜稳定作用-传导-ERP【临床应用】主要用于室上性心律失常-窦性心动过速首选-房颤,房扑,阵发性室上速合用强心苷,控制心室率-室性Ⅲ类延长APD药胺碘酮amiodarone-阻滞K+通道APD/ERP-长效t1/214~28d-广谱,室上性/室性心动过速、房颤、房扑都有效;【不良反应】甲状腺功能异常严重:间质性肺炎,肺纤维化Ⅳ类钙通道阻滞药维拉帕米verapamail-阻滞Ca2+通道,作用于慢反应细胞心率,房室传导,ERP-阵发性室上性心动过速首选室上性、房室结翻折引起的心律失常房颤,房扑-不宜与受体阻断药合用首选药汇总急性心梗后心律失常利多卡因强心苷中毒引起的心律失常苯妥英窦性心动过速普萘洛尔阵发性室上性心动过速维拉帕米常用抗心律失常药物应用比较复习思考题抗心律失常药物的基本作用。抗心律失常药物的分类、作用机制及其每类的代表药物。一、I类:钠通道阻滞药(1)Ia类:适度阻滞钠通道,不同程度抑制K、Ca通道,使动作电位0期上升速率减慢,抑制传导性、兴奋性、延长APD、ERP;代表药:奎尼丁、普鲁卡因胺(2)Ib类:阻断激活和失活状态钠通道,降低自律性、延长ERP;代表药:利多卡因、苯妥英、美西律(3)Ic类:弱β受体拮抗作用,明显阻断Na通道,使传导减慢,延长ERP/APD;代表药普罗帕酮二、II类:β受体拮抗药:阻断β受体,降低窦房结、心房和浦肯野纤维的自律性,减慢传导,延长ERP和APD;代表药物普萘洛尔、阿替洛尔三、III类延长APD药:抑制多种离子通道(钠通道、K通道、Ca通道),降低窦房结、浦肯野纤维自律性和传导性,延长APD和ERP;代表药物胺碘酮;四、IV类钙通道阻滞药:阻断钙通道,降低窦房结自律性和传导性,减慢传导,延长ERP/APD;代表药物:维拉帕米奎尼丁、普鲁卡因胺、利多卡因、苯妥英、普萘洛尔、胺碘酮、维拉帕米的临床应用以及主要的不良反应。第二十四章利尿药和脱水药DiureticsandDehydrants利尿药diuretics:作用于肾脏,增加电解质和水的排出,使尿量增多的药物。临床上主要用于治疗各种原因引起的水肿 利尿药的分类和作用部位分类作用部位代表药物碳酸酐酶抑制药近曲小管,利尿作用弱乙酰唑胺渗透性利尿药(脱水药)髓袢和肾小管其他部位甘露醇高效能利尿药髓袢升支粗段呋塞米中效能利尿药远曲小管近端氢氯噻嗪低效能利尿药远曲小管远端和集合管螺内酯、氨苯蝶啶一、高效能利尿药:呋塞米furosemide【药理作用】1.利尿作用:作用强,起效快,维持时间短抑制髓袢升支Na+-K+-2Cl-共转运子抑制NaCl、K重吸收降低肾脏的稀释功能和浓缩功能利尿-尿中Na+、K+、Cl-、H2O、*Ca2+、*Mg2+*K+重吸收,管腔液正电位,Ca2+/Mg2+重吸收2.扩张血管-扩张小动脉,肾血管阻力,肾血流量(促进PGs合成有关)-对急性肾功能衰竭有利【临床应用】急性肺水肿和脑水肿:迅速扩张容量血管,回心血量,可在利尿产生之前缓解急性肺水肿;同时由于利尿,使血液浓缩,渗透压增高,有利于消除脑水肿;(注意不能忽视其扩血管作用)其他严重水肿:心、肝、肾性水肿急慢性肾功能衰竭:扩血管增加肾血流量利尿冲洗肾小管4.高钙血症:抑制Ca2+重吸收,降低血钙5.加速某些药物排泄【不良反应】1.电解质紊乱:低血容量、低血钠、低血钾、低血镁、低氯碱血症等低血钾恶心、呕吐、腹胀、肌无力及心律失常等,严重时可引起心肌、骨骼肌及肾小管的器质性损害及肝昏迷。应及时补充钾盐或加服留钾利尿药2.耳毒性:可能与内耳淋巴液电解质成分改变有关;-眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋;-避免与耳毒性药物如氨基糖苷类抗生素合用3.高尿酸血症:主要是高效能利尿剂引起,是由于利尿后血容量降低导致近端小管重吸收增加有关;痛风者慎用二、中效能利尿药:噻嗪类thiazides【药理作用及机制】1.利尿作用:温和、持久-抑制远曲小管近端Na+-Cl-共转运子抑制NaCl重吸收利尿-尿中Na+、Cl-、H2O、*K+*远曲小管Na+Na+-K+交换与呋塞米不同,噻嗪类可以促进Ca的重吸收,而减少尿钙含量;2.抗利尿作用(机制不清):能明显减少尿崩症患者的尿量和口渴症状3.降压作用【临床应用】1.水肿:轻、中度心源性水肿疗效较好,慢性心功能不全的主要治疗药物之一;2.高血压3.尿崩症 4.高尿钙伴有肾结石者:促进远曲小管Ca2+重吸收抑制尿Ca2+排出【不良反应】1.电解质紊乱:低血钾、低血镁、低血钠2.高尿酸血症:痛风者慎用3.高血糖和

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