ARB在慢性肾脏病中课件

ARB在慢性肾脏病中ARB在慢性肾脏病中ARB在慢性肾脏病中ARB在慢性肾脏病中的应用

CKD(慢性肾衰竭)的定义CKD的主要特点RAS抑制剂治疗CKD的机理ARB与肾脏保护的循证证据ARB在CKD的应用指征2ARB在慢性肾脏病中ARB在慢性肾脏病中ARB在慢性肾脏病中ARB在慢性肾脏病中的应用

CKD(慢性肾衰竭)的定义CKD的主要特点RAS抑制剂治疗CKD的机理ARB与肾脏保护的循证证据ARB在CKD的应用指征2ARB在慢性肾脏病中的应用

CKD(慢性肾衰竭)的定义2CKD的定义

CKD（ChronicKidneyDisease）肾损害≥3个月，伴/不伴GFR的降低，表现为下列之一有病理异常或有肾损害的指标，包括血、尿检查异常，或影像学检查异常GFR(肾小球滤过率)<60ml/min/1.73m2≥3个月，有或无肾损害K/DOQI（Kidney

Disease

Outcome

Quality

Initiative）

：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002

3CKD的定义CKD（ChronicKidneyCKD的主要特点4CKD的主要特点4CKD的主要特点蛋白尿是影响CKD预后的重要因素CKD常伴有高血压，甚至是严重的高血压上述因素是加重肾功能损害最主要因素保护肾功能，延缓肾衰竭进展是治疗的最终目标5CKD的主要特点蛋白尿是影响CKD预后的重要因素52007ESH/ESC高血压指南

明确将心血管疾病和肾脏疾病定义为极高危险因素体现对伴随的肾脏疾病的重视性增强62007ESH/ESC高血压指南

明确将心血管疾病和肾脏影响慢性肾脏病进展的因素血液动力学因素系统高血压肾小球内压血液成份不正常 高血糖 高血脂 高尿酸细胞成份固有细胞浸润细胞细胞生长因子 TGF CTGF血管活性物质 RAS ET蛋白尿遗传易感性7影响慢性肾脏病进展的因素血液动力学因素血液成份不正常细胞成份AⅡ诱导肾损害机制

增高系统血压增加出球小动脉收缩肾小球内压↑增加肾小球滤过膜通透性刺激肾脏局部细胞产生有关因子血管活性物质(AII、ET、激肽、前列腺素)细胞/生长因子(TGF、CTGF、PDGF)趋化/粘附因子(OPN、MCP-1、ICAM)核转录因子(NF-b)凝血/纤溶因子(PAI-1、tPA)增加尿蛋白肾小球硬化肾间质纤维化增加肾小管NH3产生↑增加醛固酮、Na重吸收增加肾脏细胞凋亡产生超氧阴离子、氧化LDL、NO内皮细胞超氧化物歧化酶↑内皮细胞功能损伤8AⅡ诱导肾损害机制增高系统血压肾小球内压↑增加肾小球滤过膜蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素

慢性肾小球疾病时蛋白尿越严重，GFR进行性减退的危险越大（蛋白尿呈高度选择性的微小病变例外）9蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素慢性肾小球对AIPRI实验资料的再次分析

基础蛋白尿每升高1g/d，达到初级终点的相对危险性增加39%随访时的蛋白尿每升高1g/d，达到初级终点的相对危险性增加35%LocatelliFetal.JASN2002，13（s3）：s19610对AIPRI实验资料的再次分析

基础蛋白尿每升高1g/d，肾小球对大分子的渗透性近端肾小管对蛋白的过度重吸收

蛋白降解产物胞内蓄积基因激活化学因子和细胞因子成纤维细胞和细胞外基质增生

发生纤维化和肾萎缩Remuzzietal.KidneyInt1997;51:2–15蛋白尿与肾病进展11肾小球对大分子的渗透性近端肾小管对蛋白的过度重吸收蛋白降解肾小球疾病GFR降低与基线蛋白尿的关系MDRD（n=585）基线GFR：38.6±0.4ml/min基线蛋白尿（g/d）＜1.01~3＞3.0GFR↓(ml/min/1.73m2/y)1.7±0.34.9±0.58.3±0.7AmnInternMed1995;123:75412肾小球疾病GFR降低与基线蛋白尿的关系MDRD（n=585）RoleofProteinuria:ClinicalData大量临床研究证明，不管是糖尿病肾病还是非糖尿病肾损害，尿蛋白量与GFR下降呈正相关一项大型的追踪20年的观察发现，尿蛋白阳性是ESRD和全因死亡的独立危险因素一项为期8年的追踪观察发现，尿蛋白增加与肾脏疾病死亡和心血管疾病死亡密切相关13RoleofProteinuria:Clinical蛋白尿是CKD重要的临床表现和预后指标之一>20>200>200>300大量蛋白尿2–2020–20020–20030–300微量蛋白尿<2<20<20<30正常mg/mmol肌酐mg/Lµg/minmg/24hCategory尿常规微量蛋白尿的定义蛋白尿14蛋白尿是CKD重要的临床表现和预后指标之一>20>200>2比值比冠心病的比值比微量蛋白尿糖尿病或胰岛素抵抗高血压治疗目前或曾经吸烟体重指数(10kg/m2)收缩压男性年龄(10岁)舒张压Yudkinetal.Lancet1988;2:530–3微量蛋白尿作为非糖尿病受试者血管疾病的预测因子

1 5 10 15 2015比值比冠心病的比值比微量蛋白尿糖尿病或胰岛素抵抗高血压治疗目Wachtelletal.JHypertens2002;20:405–12LIFE试验,8,029名高血压受试者

伴LV肥大,平均年龄66岁蛋白尿和心血管疾病患病率(%)403020100

糖尿病 脑血管疾病 外周血管疾病

冠状血管疾病正常蛋白尿微量蛋白尿(白蛋白/肌酐>3.5mg/mmol)大量蛋白尿(白蛋白/肌酐>35mg/mmol)16Wachtelletal.JHypertens20

LIFE试验中依不同时间蛋白尿为综合终点(心血管性原因死亡，非致死性中风和心梗)分层Ibsenetal.Hypertension2005;45:198–202到达终点比率(%)242220181614121086420月份 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66>3mg/mmoL(n=2,435,1,708,1,760)1–3mg/mmoL(n=2,219,1,827,1,946)0.5–1mg/mmoL(n=1,591,1,587,1,814)£0.5mg/mmoL(n=1,961,3,385,2,458)17LIFE试验中依不同时间蛋白尿为综合终点(心血管性原减少蛋白尿延缓GFR降低MDRDStudy

治疗蛋白尿（降压和低蛋白饮食）4个月时，尿蛋白每减少1.0g/d，随后GFR的降低减少1.0ml/min/yREINStudyACEI治疗3个月时，尿蛋白每减少1.0g/d，随后GFR的降低减少2.0ml/min/y18减少蛋白尿延缓GFR降低MDRDStudy18高血压是ESRD的强预测因子和独立危险因素MDRD研究中，血压目标值越低，肾功能进展越慢:尿蛋白>1g/24h者，MAP92mmHg组较107mmHg组，有更好的肾功能保护作用REINstudy中163例进展性慢性肾脏病患者，收缩压和清晨血压是疾病预后最可靠的预测因子19高血压是ESRD的强预测因子和独立危险因素19慢性肾病进展的各种途径及其作用各种原因的肾病全身高血压功能性肾单位减少肾切除老年出生时体重低慢性肾血管扩张（入球小动脉）糖尿病高蛋白饮食肾小球内高压内皮细胞损伤释放血管活性物质、生长因子和细胞因子活化凝血和血小板诱生因子PDF系膜细胞损伤↑大分子物质堆积释放生长因子清除缺陷收缩缺陷上皮细胞损伤通透选择性降低蛋白尿小管细胞蛋白堆积小管间质炎症反应肾小球肾炎微血栓GBM增厚系膜细胞增殖系膜扩张系膜溶解小管间质纤维化肾小球硬化SeminNephrol2004,24:14120慢性肾病进展的各种途径及其作用各种原因的肾病全身高血压功能性基线收缩压是ESRD的强预测因子血压ESRD危险P危险增加SBP<1301SBP140-1591.370.0538%SBP160-1792.13<0.0012倍DBP<701DBP70-991.140.94DBP>1001.110.5421基线收缩压是ESRD的强预测因子血压ESRD危险P危险增加SBloodPressureandRenalFunctionBakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.MeanArterialPressure(mmHg)GFRDecline

(mL/min/year)Resultsofstudies³3yearsinpatientswithtype2diabeticnephropathy.-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;P<0.05-1022BloodPressureandRenalFunctRAS抑制剂治疗CKD的机理23RAS抑制剂治疗CKD的机理23完整肾单位学说（Bricker）

因疾病或手术丧失肾单位后，余下的肾单位发生适应性生理反应，以代偿丧失的功能，代偿反应需完整的球管平衡，为此，Bricker提出了完整肾单位学说。当肾单位受到损害或丧失后，肾功能的维持是靠完整肾单位的过度工作，而不是靠功能减退的肾单位共同支撑。24完整肾单位学说（Bricker）因疾病或手共同途径理论（Brenner）

不论肾脏的原发病为何，慢性肾脏病进展到一定阶段后均通过共同途径发展到ESRD。当部分肾单位丧失后，存活肾单位产生适应性反应，开始时增加SNGFR，久之导致肾小球硬化和肾小管萎缩。肾单位进一步丧失，形成恶性循环。其中最重要的中间介质是AⅡ、ET和TGF-β25共同途径理论（Brenner）不论肾脏的原发血管紧张素原

1234567891011121314

门冬－精－缬－酪－异亮－组－脯－苯丙－组－亮－亮－缬－酪－丝氨基肽酶内肽酶转化酶肾素AII（8肽）AI（10肽）血管紧张素的生成和转化26血管紧张素原1234血管紧张素II的生成途径27血管紧张素II的生成途径27AT1和AT2受体的作用血管收缩血管增殖醛固酮分泌心肌细胞增殖交感神经活性增加血管舒张抗增殖细胞凋亡AT1AT2血管紧张素II28AT1和AT2受体的作用血管收缩血管舒张AT1AT2血管紧血管紧张素II在肾脏疾病事件链中起到重要作用

AngII高血压↑肾小球内压压力依赖性途径细胞因子

细胞外基质(ECM)直接损伤肾脏非压力依赖性途径29血管紧张素II在肾脏疾病事件链中起到重要作用RAS抑制剂的肾脏保护机制血流动力学效应改善肾小球内“三高”（高压、高灌注、高滤过）从血管阻力、血容量两方面有效降低系统高血压，系统血压降低即能间接改善肾小球内的“三高”；扩张肾小球出、入球小动脉，且扩出>扩入，能直接使肾小球内的“三高”降低；非血流动力学效应改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾小球内细胞外基质蓄积血管紧张素II能使肾小球滤过膜上的小孔变大；血管紧张素II能刺激肾小球细胞增加细胞外基质并减少细胞外基质的降解；30RAS抑制剂的肾脏保护机制血流动力学效应30ACEI在血管紧张素II以外的两条重要途径RAAS

Ang-(1-7)，Ang-(2-10)KKS

缓激肽（BK）31ACEI在血管紧张素II以外的两条重要途径RAAS31Ang-(1-7)的代谢途径肽链内切酶ACEAngI(10肽)Ang（1－7）Ang（1－7）Ang（1－5）来源：降解：32Ang-(1-7)的代谢途径肽链内切酶ACEAngI(1Ang-(1-7)血管紧张素家族的重要成员RAS系统中重要的七肽生物活性组分通过特异受体介导其作用作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制特异性受体拮抗剂：D-Ala－Ang-(1-7)特异性受体：AT（1-7）受体33Ang-(1-7)血管紧张素家族的重要成员33Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用增加一氧化氮的释放增加前列腺素PGE2和PGI2的释放生理作用:血管扩张，降血压，抑制血管平滑肌增殖，调节水、钠平衡↓血小板聚集通过Ang(1-7)受体34Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用通过Ang(激肽释放酶－激肽系统

(Kallikrein－KininSystem，KKS)激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽ACE35激肽释放酶－激肽系统

(Kallikrein－KininS

ACEI抑制AngII生成（早期，部分）BK，Ang1-7Ang2-8

ARB完全、充分阻断AngII对AT1受体的作用刺激AT2受体耐受性：ARB优于ACEI36ACEIARBvsACEIRAAS充分完全的抑制增强AT2亚型的作用安慰剂样的耐受性

NKHollenberg,PSSeverJoftheRAAS1:5,200037ARBvsACEIRAAS充分完全的抑制37AngIIAngII=AT1

受体=AT2受体ARB的肾脏保护优势与ACEI相比：抑制旁路产生的血管紧张素II的有害作用AT1被阻断后，血管紧张素II将可以更多地与AT2受体结合发挥有益的效应，舒张血管。因此，ARB不会导致肾小球内压力骤然下降，肾小球滤过压得以维持。不会产生ACEI导致的咳嗽致SCr异常增高的不良反应轻致血钾升高的不良反应轻保护心血管系统入球动脉出球动脉以AT2为主以AT1为主38AngIIAngII=AT1受体=AT2受体ARARB与肾脏保护的循证证据39ARB与肾脏保护的循证证据39ARB与肾脏保护的循证证据糖尿病肾病MARVEL、RENAAL、IDENT、DETAIL研究蛋白尿/微量蛋白尿IRMA-II、DROP、SMART研究IgA肾病HKVIN研究40ARB与肾脏保护的循证证据糖尿病肾病40ARBs肾保护作用:

DETAIL,IRMA2,IDNT,RENAAL试验GFR比较RENAAL*GFR下降(ml/min/1.73m2/year)IDNT†DETAIL†*Median†MeanParvingetal.NEnglJMed2001;345:870–878;Brenneretal.NEnglJMed2001;345:861–869Lewisetal.NEnglJMed2001;345:851–860;Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961IRMA2†3.4年2年2.6年5年41ARBs肾保护作用:

DETAIL,IRMA2,IDARB：独立于降压的抗蛋白尿作用Vibertietal.Circulation2002;106:672–678.微量白蛋白尿和2型糖尿病患者的白蛋白排泄MARVALp<0.001p=ns42ARB：独立于降压的抗蛋白尿作用Vibertietal.Brenneretal.NEnglJMed2001;345:861–869.Lewisetal.NEnglJMed2001;345:851–860.IDNTp=0.003p<0.001大量蛋白尿患者的血清肌酐ARB阻止肾病的进展RENAALp=0.006051015202530氯沙坦安慰剂血清肌酐加倍的患者（%）051015202530厄贝沙坦氨氯地平安慰剂43Brenneretal.NEnglJMed20DETAIL与最佳抗高血压治疗的GFR下降Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.Barnettetal.ActaDiabetol2005;Inpress.*2001年后，建议使用ACEI或ARB

（1983-2001年间无特殊建议）RossingetalGFR下降（ml/min/1.73m2／年）DETAIL-5.2-3.7-6-5-4-3-2-10最佳抗高血压治疗*替米沙坦80mg44DETAIL与最佳抗高血压治疗的GFR下降BarnetteIRMAII：大剂量ARB降低尿白蛋白效果更佳有效剂量300mg（初始降压剂量的2倍）相对基线改变%9%-6%-46%3612182420100-10-20-30-40-50N

EnglJMed2001;345:870-8安慰剂伊贝沙坦300mg伊贝沙坦150mg随访（月）NSP<0.001BP目标值：135/85mmHg45IRMAII：大剂量ARB降低尿白蛋白效果更佳有效剂量30低剂量缬沙坦降低尿白蛋白的作用有效剂量40mg（初始降压剂量的0.5倍）Suzukik,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice2002;57:179-83UAE(μg/min)P<0.01n=1446低剂量缬沙坦降低尿白蛋白的作用有效剂量40mg（初始降压剂量缬沙坦治疗IgA肾病的香港研究

随机，双盲，安慰剂对照研究

HongKongStudyUsingValsartaninIgANephropathy(HKVIN)

随机、双盲、安慰剂对照的研究；治疗104周缬沙坦80mg–160mg安慰剂组允许有额外的降压治疗，8周后血压依然未达标则由医生决定加用β-B,CCB,或噻嗪类利尿剂，直至血压达标140/90mmHg;缬沙坦显著降低了IgA肾病患者的蛋白尿水平缬沙坦同时延缓了病人肾功能的减退（GFR水平与安慰剂组相比P=0.014）47缬沙坦治疗IgA肾病的香港研究

随机，双盲，安慰剂对照研究

DROP–大剂量缬沙坦显示了更强的降低蛋白尿的作用160mg(n=130)320mg(n=130)640mg(n=131)所有病人-25%-51%-49%血压<130/80mmHg-25%-57%-66%尿蛋白排泄率平均变化百分比Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)

48DROP–大剂量缬沙坦显示了更强的降低蛋白尿的作用160与基线相比，尿蛋白排泄率的变化

完成30周的治疗并血压达标的病人-25*-57*-66*†-70-60-50-40-30-20-10030周时尿蛋白排泄率变化%缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg和基线相比，尿蛋白排泄率的平均变化百分数(%）1使用病例观察的研究方法(PEP群体)*P<0.001和基线相比Log转化的协方差分析结果†P=0.046(640mgvs160mg)来自分层协方差分析结果Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)

49与基线相比，尿蛋白排泄率的变化

完成30周的治疗并血压达30周时尿蛋白恢复正常的病人12.419.2*24.3**051015202530缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg*P=0.166vs.160mg

**P=0.021vs.160mgand0.366vs.320mg尿白蛋白排泄率（UAER）在基线时>20mcg/min，而30周时<20mcg/min定义为尿蛋白恢复正常Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)

5030周时尿蛋白恢复正常的病人12.419.2*24.3**0缬沙坦显著降低微量白蛋白尿时间(月)0-20-40201623450p<0.001+18%-32%ACR较基线变化率(%)缬沙坦组80-160mg/d

（n=73)氨氯地平组5-10mg/d（n=77）从第1个月开始缬沙坦即显著降低蛋白尿水平，而且随着治疗时间的延长，治疗效果逐渐加强

SMART研究结果：SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.51缬沙坦显著降低微量白蛋白尿时间(月)0-20-402016缬沙坦降低蛋白尿作用独立于血压的降低1600204060801001201400123456月ACR(mg/gCr)缬沙坦-血压控制组（n=37）缬沙坦-血压未控制组（n=36）氨氯地平-血压控制组（n=37）氨氯地平-血压未控制组（n=40）注：血压控制目标为收缩压<130mmHg蛋白尿随时间的改变–根据收缩压的控制情况

SMART研究结果：SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.52缬沙坦降低蛋白尿作用独立于血压的降低160020406080ARB在CKD的应用指征53ARB在CKD的应用指征53ARB在CKD的应用指征1伴有蛋白尿（包括轻度蛋白尿和微量白蛋白尿）的CKD患者，尤其是蛋白尿呈非选择性者推荐应用RASI，既使只有轻度蛋白尿（≤0.5g/d）的CKD也应降蛋白尿治疗：通常会发展成大量蛋白尿KI2002，JAMA2003目前检测方法低估近端肾小管负荷约2.0g/dAJKD2002，AmJPathol200154ARB在CKD的应用指征1伴有蛋白尿（包括轻度蛋白尿和ARB在CKD的应用指征2.可针对原发病治疗的CKD应伍用RASI以加速蛋白尿的缓解，减轻肾损伤RASI对炎症性CKD（IgA肾病）具有减少蛋白尿和肾保护作用BianchiS，AJKD2003狼疮性肾炎伍用RASI加速蛋白尿缓解HebertLA，Nephron200355ARB在CKD的应用指征2.可针对原发病治疗的CKD应ARB在CKD的应用指征3.伴微量蛋白尿的ADPKD（常染色体显性遗传多囊肾疾病）微量蛋白尿是PKD进展的危险因素，但尚未证实减少微量蛋白尿能延缓PKD进展JASN2002由于微量蛋白尿是CVD危险因素，故建议对PKD使用RASIJASN200356ARB在CKD的应用指征3.伴微量蛋白尿的ADPKD（常染ARB在CKD的应用指征4.先天性孤立肾或儿童期获得性孤立肾应考虑RASI抗蛋白尿治疗（MDRD中有27例孤立肾）AnnInternMed199557ARB在CKD的应用指征4.先天性孤立肾或儿童期获得性孤可以不用ARB的CKD很少发展为ESRD的CKD1.对激素敏感的微小病变（选择性蛋白尿）JASN20032.成人期获得的正常的孤立肾（如肾移植供者）JASN20033.血压正常，仅表现为镜下血尿的成人薄基底膜病HebertLA，KI200158可以不用ARB的CKD很少发展为ESRD的CKD58新适应征腹膜透析患者有利于残余肾功能保护肾移植患者可减少慢性排异的发生59新适应征腹膜透析患者有利于残余肾功能保护59Drug(TradeName)Usualdosemg/dayUsualDailyFrequencycandesartan(Atacand)8-321eprosartan(Teveten)400-8001-2irbesartan(Avapro)150-3001losartan(Cozaar)25-1001-2olmesartan(Benicar)20-401telmisartan(Micardis)20-801valsartan(Diovan)80-3201-2ARB用量参考—JNC760Drug(TradeName)UsualdoseUs总结减少蛋白尿、降低血压是CKD治疗的重要组成部分对CKD关注心血管保护，才能提高病人远期存活根据大型RCT研究结果和权威指南推荐，ARB是治疗蛋白尿、延缓肾功能进展最重要的药物早期、足量、长期、联合用药可能取得更好的肾脏保护作用联合治疗不仅包括ACEI，利尿剂、低蛋白饮食、醛固酮拮抗剂等亦有很好的效果长期治疗的目的在于，不仅着眼于血压下降，更关注于多个靶器官保护

61总结减少蛋白尿、降低血压是CKD治疗的重要组成谢谢62谢谢62ThankYou世界触手可及携手共进，齐创精品工程ThankYou世界触手可及携手共进，齐创精品工程ARB在慢性肾脏病中ARB在慢性肾脏病中ARB在慢性肾脏病中ARB在慢性肾脏病中的应用

CKD(慢性肾衰竭)的定义CKD的主要特点RAS抑制剂治疗CKD的机理ARB与肾脏保护的循证证据ARB在CKD的应用指征2ARB在慢性肾脏病中ARB在慢性肾脏病中ARB在慢性肾脏病中ARB在慢性肾脏病中的应用

CKD(慢性肾衰竭)的定义CKD的主要特点RAS抑制剂治疗CKD的机理ARB与肾脏保护的循证证据ARB在CKD的应用指征65ARB在慢性肾脏病中的应用

CKD(慢性肾衰竭)的定义2CKD的定义

CKD（ChronicKidneyDisease）肾损害≥3个月，伴/不伴GFR的降低，表现为下列之一有病理异常或有肾损害的指标，包括血、尿检查异常，或影像学检查异常GFR(肾小球滤过率)<60ml/min/1.73m2≥3个月，有或无肾损害K/DOQI（Kidney

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Initiative）

：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002

66CKD的定义CKD（ChronicKidneyCKD的主要特点67CKD的主要特点4CKD的主要特点蛋白尿是影响CKD预后的重要因素CKD常伴有高血压，甚至是严重的高血压上述因素是加重肾功能损害最主要因素保护肾功能，延缓肾衰竭进展是治疗的最终目标68CKD的主要特点蛋白尿是影响CKD预后的重要因素52007ESH/ESC高血压指南

明确将心血管疾病和肾脏疾病定义为极高危险因素体现对伴随的肾脏疾病的重视性增强692007ESH/ESC高血压指南

明确将心血管疾病和肾脏影响慢性肾脏病进展的因素血液动力学因素系统高血压肾小球内压血液成份不正常 高血糖 高血脂 高尿酸细胞成份固有细胞浸润细胞细胞生长因子 TGF CTGF血管活性物质 RAS ET蛋白尿遗传易感性70影响慢性肾脏病进展的因素血液动力学因素血液成份不正常细胞成份AⅡ诱导肾损害机制

增高系统血压增加出球小动脉收缩肾小球内压↑增加肾小球滤过膜通透性刺激肾脏局部细胞产生有关因子血管活性物质(AII、ET、激肽、前列腺素)细胞/生长因子(TGF、CTGF、PDGF)趋化/粘附因子(OPN、MCP-1、ICAM)核转录因子(NF-b)凝血/纤溶因子(PAI-1、tPA)增加尿蛋白肾小球硬化肾间质纤维化增加肾小管NH3产生↑增加醛固酮、Na重吸收增加肾脏细胞凋亡产生超氧阴离子、氧化LDL、NO内皮细胞超氧化物歧化酶↑内皮细胞功能损伤71AⅡ诱导肾损害机制增高系统血压肾小球内压↑增加肾小球滤过膜蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素

慢性肾小球疾病时蛋白尿越严重，GFR进行性减退的危险越大（蛋白尿呈高度选择性的微小病变例外）72蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素慢性肾小球对AIPRI实验资料的再次分析

基础蛋白尿每升高1g/d，达到初级终点的相对危险性增加39%随访时的蛋白尿每升高1g/d，达到初级终点的相对危险性增加35%LocatelliFetal.JASN2002，13（s3）：s19673对AIPRI实验资料的再次分析

基础蛋白尿每升高1g/d，肾小球对大分子的渗透性近端肾小管对蛋白的过度重吸收

蛋白降解产物胞内蓄积基因激活化学因子和细胞因子成纤维细胞和细胞外基质增生

发生纤维化和肾萎缩Remuzzietal.KidneyInt1997;51:2–15蛋白尿与肾病进展74肾小球对大分子的渗透性近端肾小管对蛋白的过度重吸收蛋白降解肾小球疾病GFR降低与基线蛋白尿的关系MDRD（n=585）基线GFR：38.6±0.4ml/min基线蛋白尿（g/d）＜1.01~3＞3.0GFR↓(ml/min/1.73m2/y)1.7±0.34.9±0.58.3±0.7AmnInternMed1995;123:75475肾小球疾病GFR降低与基线蛋白尿的关系MDRD（n=585）RoleofProteinuria:ClinicalData大量临床研究证明，不管是糖尿病肾病还是非糖尿病肾损害，尿蛋白量与GFR下降呈正相关一项大型的追踪20年的观察发现，尿蛋白阳性是ESRD和全因死亡的独立危险因素一项为期8年的追踪观察发现，尿蛋白增加与肾脏疾病死亡和心血管疾病死亡密切相关76RoleofProteinuria:Clinical蛋白尿是CKD重要的临床表现和预后指标之一>20>200>200>300大量蛋白尿2–2020–20020–20030–300微量蛋白尿<2<20<20<30正常mg/mmol肌酐mg/Lµg/minmg/24hCategory尿常规微量蛋白尿的定义蛋白尿77蛋白尿是CKD重要的临床表现和预后指标之一>20>200>2比值比冠心病的比值比微量蛋白尿糖尿病或胰岛素抵抗高血压治疗目前或曾经吸烟体重指数(10kg/m2)收缩压男性年龄(10岁)舒张压Yudkinetal.Lancet1988;2:530–3微量蛋白尿作为非糖尿病受试者血管疾病的预测因子

1 5 10 15 2078比值比冠心病的比值比微量蛋白尿糖尿病或胰岛素抵抗高血压治疗目Wachtelletal.JHypertens2002;20:405–12LIFE试验,8,029名高血压受试者

伴LV肥大,平均年龄66岁蛋白尿和心血管疾病患病率(%)403020100

糖尿病 脑血管疾病 外周血管疾病

冠状血管疾病正常蛋白尿微量蛋白尿(白蛋白/肌酐>3.5mg/mmol)大量蛋白尿(白蛋白/肌酐>35mg/mmol)79Wachtelletal.JHypertens20

LIFE试验中依不同时间蛋白尿为综合终点(心血管性原因死亡，非致死性中风和心梗)分层Ibsenetal.Hypertension2005;45:198–202到达终点比率(%)242220181614121086420月份 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66>3mg/mmoL(n=2,435,1,708,1,760)1–3mg/mmoL(n=2,219,1,827,1,946)0.5–1mg/mmoL(n=1,591,1,587,1,814)£0.5mg/mmoL(n=1,961,3,385,2,458)80LIFE试验中依不同时间蛋白尿为综合终点(心血管性原减少蛋白尿延缓GFR降低MDRDStudy

治疗蛋白尿（降压和低蛋白饮食）4个月时，尿蛋白每减少1.0g/d，随后GFR的降低减少1.0ml/min/yREINStudyACEI治疗3个月时，尿蛋白每减少1.0g/d，随后GFR的降低减少2.0ml/min/y81减少蛋白尿延缓GFR降低MDRDStudy18高血压是ESRD的强预测因子和独立危险因素MDRD研究中，血压目标值越低，肾功能进展越慢:尿蛋白>1g/24h者，MAP92mmHg组较107mmHg组，有更好的肾功能保护作用REINstudy中163例进展性慢性肾脏病患者，收缩压和清晨血压是疾病预后最可靠的预测因子82高血压是ESRD的强预测因子和独立危险因素19慢性肾病进展的各种途径及其作用各种原因的肾病全身高血压功能性肾单位减少肾切除老年出生时体重低慢性肾血管扩张（入球小动脉）糖尿病高蛋白饮食肾小球内高压内皮细胞损伤释放血管活性物质、生长因子和细胞因子活化凝血和血小板诱生因子PDF系膜细胞损伤↑大分子物质堆积释放生长因子清除缺陷收缩缺陷上皮细胞损伤通透选择性降低蛋白尿小管细胞蛋白堆积小管间质炎症反应肾小球肾炎微血栓GBM增厚系膜细胞增殖系膜扩张系膜溶解小管间质纤维化肾小球硬化SeminNephrol2004,24:14183慢性肾病进展的各种途径及其作用各种原因的肾病全身高血压功能性基线收缩压是ESRD的强预测因子血压ESRD危险P危险增加SBP<1301SBP140-1591.370.0538%SBP160-1792.13<0.0012倍DBP<701DBP70-991.140.94DBP>1001.110.5484基线收缩压是ESRD的强预测因子血压ESRD危险P危险增加SBloodPressureandRenalFunctionBakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.MeanArterialPressure(mmHg)GFRDecline

(mL/min/year)Resultsofstudies³3yearsinpatientswithtype2diabeticnephropathy.-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;P<0.05-1085BloodPressureandRenalFunctRAS抑制剂治疗CKD的机理86RAS抑制剂治疗CKD的机理23完整肾单位学说（Bricker）

因疾病或手术丧失肾单位后，余下的肾单位发生适应性生理反应，以代偿丧失的功能，代偿反应需完整的球管平衡，为此，Bricker提出了完整肾单位学说。当肾单位受到损害或丧失后，肾功能的维持是靠完整肾单位的过度工作，而不是靠功能减退的肾单位共同支撑。87完整肾单位学说（Bricker）因疾病或手共同途径理论（Brenner）

不论肾脏的原发病为何，慢性肾脏病进展到一定阶段后均通过共同途径发展到ESRD。当部分肾单位丧失后，存活肾单位产生适应性反应，开始时增加SNGFR，久之导致肾小球硬化和肾小管萎缩。肾单位进一步丧失，形成恶性循环。其中最重要的中间介质是AⅡ、ET和TGF-β88共同途径理论（Brenner）不论肾脏的原发血管紧张素原

1234567891011121314

门冬－精－缬－酪－异亮－组－脯－苯丙－组－亮－亮－缬－酪－丝氨基肽酶内肽酶转化酶肾素AII（8肽）AI（10肽）血管紧张素的生成和转化89血管紧张素原1234血管紧张素II的生成途径90血管紧张素II的生成途径27AT1和AT2受体的作用血管收缩血管增殖醛固酮分泌心肌细胞增殖交感神经活性增加血管舒张抗增殖细胞凋亡AT1AT2血管紧张素II91AT1和AT2受体的作用血管收缩血管舒张AT1AT2血管紧血管紧张素II在肾脏疾病事件链中起到重要作用

AngII高血压↑肾小球内压压力依赖性途径细胞因子

细胞外基质(ECM)直接损伤肾脏非压力依赖性途径92血管紧张素II在肾脏疾病事件链中起到重要作用RAS抑制剂的肾脏保护机制血流动力学效应改善肾小球内“三高”（高压、高灌注、高滤过）从血管阻力、血容量两方面有效降低系统高血压，系统血压降低即能间接改善肾小球内的“三高”；扩张肾小球出、入球小动脉，且扩出>扩入，能直接使肾小球内的“三高”降低；非血流动力学效应改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾小球内细胞外基质蓄积血管紧张素II能使肾小球滤过膜上的小孔变大；血管紧张素II能刺激肾小球细胞增加细胞外基质并减少细胞外基质的降解；93RAS抑制剂的肾脏保护机制血流动力学效应30ACEI在血管紧张素II以外的两条重要途径RAAS

Ang-(1-7)，Ang-(2-10)KKS

缓激肽（BK）94ACEI在血管紧张素II以外的两条重要途径RAAS31Ang-(1-7)的代谢途径肽链内切酶ACEAngI(10肽)Ang（1－7）Ang（1－7）Ang（1－5）来源：降解：95Ang-(1-7)的代谢途径肽链内切酶ACEAngI(1Ang-(1-7)血管紧张素家族的重要成员RAS系统中重要的七肽生物活性组分通过特异受体介导其作用作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制特异性受体拮抗剂：D-Ala－Ang-(1-7)特异性受体：AT（1-7）受体96Ang-(1-7)血管紧张素家族的重要成员33Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用增加一氧化氮的释放增加前列腺素PGE2和PGI2的释放生理作用:血管扩张，降血压，抑制血管平滑肌增殖，调节水、钠平衡↓血小板聚集通过Ang(1-7)受体97Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用通过Ang(激肽释放酶－激肽系统

(Kallikrein－KininSystem，KKS)激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽ACE98激肽释放酶－激肽系统

(Kallikrein－KininS

ACEI抑制AngII生成（早期，部分）BK，Ang1-7Ang2-8

ARB完全、充分阻断AngII对AT1受体的作用刺激AT2受体耐受性：ARB优于ACEI99ACEIARBvsACEIRAAS充分完全的抑制增强AT2亚型的作用安慰剂样的耐受性

NKHollenberg,PSSeverJoftheRAAS1:5,2000100ARBvsACEIRAAS充分完全的抑制37AngIIAngII=AT1

受体=AT2受体ARB的肾脏保护优势与ACEI相比：抑制旁路产生的血管紧张素II的有害作用AT1被阻断后，血管紧张素II将可以更多地与AT2受体结合发挥有益的效应，舒张血管。因此，ARB不会导致肾小球内压力骤然下降，肾小球滤过压得以维持。不会产生ACEI导致的咳嗽致SCr异常增高的不良反应轻致血钾升高的不良反应轻保护心血管系统入球动脉出球动脉以AT2为主以AT1为主101AngIIAngII=AT1受体=AT2受体ARARB与肾脏保护的循证证据102ARB与肾脏保护的循证证据39ARB与肾脏保护的循证证据糖尿病肾病MARVEL、RENAAL、IDENT、DETAIL研究蛋白尿/微量蛋白尿IRMA-II、DROP、SMART研究IgA肾病HKVIN研究103ARB与肾脏保护的循证证据糖尿病肾病40ARBs肾保护作用:

DETAIL,IRMA2,IDNT,RENAAL试验GFR比较RENAAL*GFR下降(ml/min/1.73m2/year)IDNT†DETAIL†*Median†MeanParvingetal.NEnglJMed2001;345:870–878;Brenneretal.NEnglJMed2001;345:861–869Lewisetal.NEnglJMed2001;345:851–860;Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961IRMA2†3.4年2年2.6年5年104ARBs肾保护作用:

DETAIL,IRMA2,IDARB：独立于降压的抗蛋白尿作用Vibertietal.Circulation2002;106:672–678.微量白蛋白尿和2型糖尿病患者的白蛋白排泄MARVALp<0.001p=ns105ARB：独立于降压的抗蛋白尿作用Vibertietal.Brenneretal.NEnglJMed2001;345:861–869.Lewisetal.NEnglJMed2001;345:851–860.IDNTp=0.003p<0.001大量蛋白尿患者的血清肌酐ARB阻止肾病的进展RENAALp=0.006051015202530氯沙坦安慰剂血清肌酐加倍的患者（%）051015202530厄贝沙坦氨氯地平安慰剂106Brenneretal.NEnglJMed20DETAIL与最佳抗高血压治疗的GFR下降Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.Barnettetal.ActaDiabetol2005;Inpress.*2001年后，建议使用ACEI或ARB

（1983-2001年间无特殊建议）RossingetalGFR下降（ml/min/1.73m2／年）DETAIL-5.2-3.7-6-5-4-3-2-10最佳抗高血压治疗*替米沙坦80mg107DETAIL与最佳抗高血压治疗的GFR下降BarnetteIRMAII：大剂量ARB降低尿白蛋白效果更佳有效剂量300mg（初始降压剂量的2倍）相对基线改变%9%-6%-46%3612182420100-10-20-30-40-50N

EnglJMed2001;345:870-8安慰剂伊贝沙坦300mg伊贝沙坦150mg随访（月）NSP<0.001BP目标值：135/85mmHg108IRMAII：大剂量ARB降低尿白蛋白效果更佳有效剂量30低剂量缬沙坦降低尿白蛋白的作用有效剂量40mg（初始降压剂量的0.5倍）Suzukik,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice2002;57:179-83UAE(μg/min)P<0.01n=14109低剂量缬沙坦降低尿白蛋白的作用有效剂量40mg（初始降压剂量缬沙坦治疗IgA肾病的香港研究

随机，双盲，安慰剂对照研究

HongKongStudyUsingValsartaninIgANephropathy(HKVIN)

随机、双盲、安慰剂对照的研究；治疗104周缬沙坦80mg–160mg安慰剂组允许有额外的降压治疗，8周后血压依然未达标则由医生决定加用β-B,CCB,或噻嗪类利尿剂，直至血压达标140/90mmHg;缬沙坦显著降低了IgA肾病患者的蛋白尿水平缬沙坦同时延缓了病人肾功能的减退（GFR水平与安慰剂组相比P=0.014）110缬沙坦治疗IgA肾病的香港研究

随机，双盲，安慰剂对照研究

DROP–大剂量缬沙坦显示了更强的降低蛋白尿的作用160mg(n=130)320mg(n=130)640mg(n=131)所有病人-25%-51%-49%血压<130/80mmHg-25%-57%-66%尿蛋白排泄率平均变化百分比Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)

111DROP–大剂量缬沙坦显示了更强的降低蛋白尿的作用160与基线相比，尿蛋白排泄率的变化

完成30周的治疗并血压达标的病人-25*-57*-66*†-70-60-50-40-30-20-10030周时尿蛋白排泄率变化%缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg和基线相比，尿蛋白排泄率的平均变化百分数(%）1使用病例观察的研究方法(PEP群体)*P<0.001和基线相比Log转化的协方差分析结果†P=0.046(640mgvs160mg)来自分层协方差分析结果Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)

112与基线相比，尿蛋白排泄率的变化

完成30周的治疗并血压达30周时尿蛋白恢复正常的病人12.419.2*24.3**051015202530缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg*P=0.166vs.160mg

**P=0.