呼吸领域学术推广思路讲义

Page1••呼吸领域学术推广思路——三个阶段Phase3为什么用Phase2Phase1怎么用早用，多用行为目标：对于常见社区获得性呼吸道感染患者，初始治疗首选拜复乐观念目标：认可拜复乐在社区感染初始经验治疗的一线用药地位呼吸领域学术推广最终要达成的目标不了解，不认可产品优势，无治疗需求了解认可产品优势，希望尝试使用我们要讲什么话题，才能最终引导医生的观点？为什么用13早用，多用2怎么用针对不同处方阶段，需要解决不同的问题行为现状背后观念医生认知阶段习惯处方的药物已满足目前治疗需求,不需要使用拜复乐面对众多感染，如何选择合适病人类型处方不出方或很少处方开始尝试使用稳定处方认可拜复乐在社区感染初始经验治疗的作用，担心多用会产生耐药为什么用13早用，多用2怎么用针对不同处方阶段，需要解决不同的问题改变医生观念的方法需改变的医生认知医生认知阶段CRTI致病菌以肺链为主，是否覆盖非典不重要非典发病率不高非典可自愈，不需要覆盖大环内酯就可以有效覆盖非典目前应用的药物可以满意疗效头孢＋大环内酯联合可以全面覆盖拜复乐与左氧相同病原学流调结果各国指南强调覆盖是否覆盖对于治疗周期和预后的影响头孢对大环内酯耐药率高，存在交叉耐药支原体耐大环内酯类－成人及临床数据跟左氧相比－疗效更好，不易耐药（MPC),老年CAP效果好－CAPRIE可选择药物多折点改变进一步拓宽了药物选择范围达成目标社区感染应考虑肺链和非典的混合感染肺链是最主要的病原体支原体地位日益重要不同药物选择:

头孢＋大环内酯已不能获得满意疗效拜复乐与左氧的差异化－最好的喹诺酮需要解决的问题－认可肺链，不认可非典型病原体1.在成人CRTI中，支原体感染发病率有这么多吗？解决方法：支原体微生物学特性－医生直观印象国际国内流调结果成人支原体数据支持资料：

CROTC专家幻灯片呼吸科室会幻灯片肺炎支原体的生物学特点支原体是细胞外生存的最小微生物，0.3～0.5µm外层为细胞膜，含胆固醇；无细胞壁，故呈纺锤形、球形或颗粒状等多形态主要以分裂方式繁殖，1~6h分裂一代绝对需氧对于支原体大小，形状的描述－真实具体图片给医生直观的视觉冲击让医生确信支原体确实存在，真实可见国家/年度,样本量肺炎链球菌(％)流感嗜血杆菌(%)肺炎支原体(%)肺炎衣原体(%)瑞典/2003,n=1773228.018.05.0挪威/2001,n=3458.7西班牙/1999,n=22813.5西班牙/1999,n=22729.011.05.07.0阿根廷/2000,n=34624.012.013.08.0加拿大/2005,n=5075.94.915.012.0中国台湾/2005,n=16823.84.814.37.1中国大陆/2006,n=6106.6张劲农主编，循证呼吸病治疗学.武汉大学出版社.2007CAP的主要病原体：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、非典型病原体CAP中非典型病原体所占比例高全球美国加拿大欧洲拉丁美洲亚洲非洲CAP总人数43373302501331203非典型病原体人数9757241407140非典型病原体发生率22％22％28％21％20％

肺炎支原体12%11%15%13%12%

肺炎衣原体7％8％7％6%5％

嗜肺军团菌5％4％9％3%6%1.AmJRespirCritCareMed,2007,175:1086-1093检测方法：通常为血清学查支原体滴度，假阴性少亚太地区CAP中非典型病原原体调查亚洲12个中心1756CAP患者获得1374例患者双份血血清非典型病原体体:23.5%CAP病例肺炎支原体:12.2%肺炎衣原体:4.7%嗜肺军团菌:6.6%结论：亚洲CAP患者中非典型型病原体高NgeowYF,etal.IntJInfectDis.2005,9:144-53国内CAP常见致病原构构成（610例*）（*共入组组665例病人，其中中完成非典型型致病原检测测的为610例，故CAP致病原谱分析析在610例样本中计算算）刘又宁，陈民民钧等中华华结核和呼吸吸杂志2006;29(1):3-8215例CAP患者中共检出出63株肺炎支原体体，占29.3%表明肺炎支原原体是CAP的主要致病原原之一，验证证了非典型病病原体在CAP中的重要地位位2.支原体感染可可以自愈，不不需要覆盖也也没问题解决方法：数据支持：大大部分与细菌菌同时存在降低死亡率缩短疗程支持资料：CROTC专家讲课幻灯灯片混合感染情况况——国内流调数据据细菌合并非典典型病原体混合感染占10.2%3.刘又宁等.中华结核和呼呼吸杂志.2006;29(l):3-8.共入组665例病人，其中中完成非典型型致病原检测测的为610例,故CAP致病原谱分析析在610例样本中计算算混合感染对CAP预后的影响肺炎链球菌肺炎衣原体肺链和肺炎衣原体混合感染得到充分治疗患者比例（%）50403020100住院天数（天）9.KauppinenMT,etal.Thorax.1996:51:185-9.n=13n=2513/139/25n=9治疗时若不覆覆盖非典型病病原体，后果果严重时间(天)住院时间获得临床稳定定时间P<0.001P<0.01不覆盖非典型型病原体将显显著增加患者者住院时间及及获得临床稳稳定时间百分比(%)CAP相关死亡率总体死亡率P<0.01P=0.05不覆盖非典型型病原体将显显著增加患者者死亡率ArnoldFW,etal,AJRCCM2007;175:1086-93覆盖未覆盖各国指南对非非典型病原体体的重视情况况IDSA日本法国重视程度越发重视越发重视重视推荐意见所有治疗方案均应覆盖单独区分非典型病原体所致感染小于40岁的患者应考虑覆盖既往指南推荐意见可覆盖或不覆盖非典型病原体单独区分非典型病原体所致感染最新指南推荐意见所有治疗方案均应覆盖单独区分非典型病原体所致感染并采用更为有效的方法区分非典型病原体所致感染小于40岁的患者应考虑覆盖3.大环内酯类耐耐药率问题实验室数据和和临床是否一一致？传统大大环内酯类耐耐药存在，能能说明阿齐霉霉素也耐药吗吗？解决方法：1.成人数据2.阿齐霉素耐药药临床证据和和分子生物学学证据3.成人肺炎支原原体诊治专家家共识CROTC专家幻灯片成人肺炎支原原体肺炎诊治治专家共识我国肺炎支原原体耐药严重重46/5044/5346/63成人儿童儿童BinCao,etal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(2)我国肺炎支原原体耐药研究究92%的肺炎支原体体对大环内酯酯类耐药北京友谊医院院自2003.6至2006.6月期间，370例呼吸道感染染儿童患者分离的50株肺炎支原体体菌株检测结结果83%的肺炎支原体体对大环内酯酯类耐药上海华山医院院抗生素研究究所自2005年10月至2008年2月经支气管吸吸引术分离的的53株儿童肺炎支原原体标本检测结果果69%的肺炎支原体体对大环内酯酯类耐药北京朝阳医院院研究共纳入入2008年8月1日到2009年9月30日期间门诊呼呼吸道感染患患者356例，共分离出出67株肺炎支原体体，其中63株来自CAP患者（29.3%,63/215)31、YangLiu,MingguiWang,etal.AAC.2009,53(5):2160-216232、XinDeli*,etal.Antimicrob.AgentsChemotherBinCao,etal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(2)Morozumietal.,2005-2002-2004年儿童童下呼吸道感感染患者-6.6%（12/183）对红霉素耐耐药，MICs32->64mg/L-9株2063位点A突变为G-2株2064位点A突变为G-12株均有II区C转换为T785-1株未发生基因因突变Suzukietal.,2006;Morozumietal.,2008-2001-2006年-支原体耐大环环内酯10–33%-均有V区23SrRNA基因突变自2000年开始由于大大环内酯使用用量增加导致致抗生素选择择压力加大，，肺炎支原体体对大环内酯酯耐药率增加加耐大环内酯肺肺炎支原体临临床株分离情情况——日本FEMSMicrobiolRev32(2008)956–973日本肺炎支原原体耐药率逐逐年增加12.MorozumiM,etal.AntimicrobAgentsChemother,2008,52(1):348-350.2002-2006年间，日本3678名儿科CAP患者中分离的的380株肺炎支原体体的耐药情况况大环内酯类耐耐药(红霉素)肺炎支原体感感染患者的发发热时间长于于敏感肺炎支支原体感染患患者初始使用抗菌药物后发热时间(天)大环内酯类敏感肺炎支原体大环内酯类耐药肺炎支原体(2-5)(1.75-4)P=0.043大环内酯类耐耐药肺炎支原原体显著延长患者者发热时间BinCaoetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(2):000––000大环内酯类耐耐药肺炎支原原体感染的抗抗菌治疗时间间长于敏感肺肺炎支原体感感染的治疗时时间抗菌药物使用时间(天)大环内酯类敏感肺炎支原体大环内酯类耐药肺炎支原体(7-12)(6-11)P=0.032大环内酯类耐耐药肺炎支原原体显著延长抗菌菌药物使用时时间BinCaoetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(2):000––000大环内酯类耐耐药肺炎支原原体感染较敏敏感肺炎支原原体感染使患患者治疗费用用增加$19.1患者的治疗费用($)大环内酯类敏感肺炎支原体大环内酯类耐药肺炎支原体(100-147.1)(111.8-169.1)P=0.149大环内酯类耐耐药肺炎支原原体增加患者治疗疗费用BinCaoetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(2):000––000莫西沙星治疗疗非典型病原原体所致CAP更快、更好治疗第3天时，莫西沙沙星组有83%的患者恢复正正常体温；而而对照药物组组仅有44%37、HoeffkenG,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis,2004,23:772-775临床有效率(%)对于大环内酯酯抗生素治疗疗72小时仍无明显显改善的肺炎炎支原体肺炎炎患者，应考考虑大环内酯酯耐药菌株感感染的可能——建议换用呼吸喹诺酮类类药物或四环素类抗抗生素成人肺炎支原原体肺炎诊治治专家共识需要解决的问问题－认可肺肺链和非典型型病原体对于于CAI都重要，但是是认为肺链容容易治疗，大大部分药物都都可以有效覆覆盖4.肺链容易治疗疗，可选择的的药物多解决方法：头头孢类耐药率率增加，存在在交叉耐药大环内酯耐肺肺链严重耐药肺链感染染对临床治疗疗带来不利影影响支持资料：CROTC专家幻灯片A2耐药率(%)年份1999-20002002-200320052005-20062006200720082010肺炎链球菌对青霉素耐药趋势肺炎链球菌对大环内酯类耐药趋势1、王辉等.中华抗感染化化疗杂志.2001;1(3)2、王辉等.中华结核和呼呼吸杂志.2004;27(3):155-1603、王辉等.中华检验医学学杂志.2006;29(10):873-8774、王辉等.中华检验医学学杂志.2007;30(11):1242-12475、汪复.中国感染与化化疗杂志.2008;8(1):1-96、汪复等.中国感染与化化疗杂志.2008;8(5):325-3337、汪复等.中国感染与化化疗杂志.2009;9(5):321-3298、朱德妹等.中国感染与化化疗杂志.2011;11(5):321-329肺炎链球菌对对青霉素类和和大环内酯类类耐药率呈逐年增加趋趋势β-内酰胺类和青青霉素类易交交叉耐药的机机制青霉素和其他他β-内酰胺类抗生生素的选择压压力造成PBP2x和PBP2b发生改变头孢菌素素类的选选择作用用使PBP2x和PBP1a发生改变变二者有相相同的结结合靶位位,从而导致致肺链对对不同β-内酰胺类类抗生素素出现交交叉耐药药现象A2PBPlaPBP2bPBP2xPBP2aPBP1b肺炎链球球菌中五五个PBPs高分子质质量蛋白白和一个个低分子子质量蛋蛋白PBP2x:单一位点点变异介介导低水水平青霉霉素和头头孢菌素素耐药多位点变变异则介介导高水水平青霉霉素和头头孢菌素素耐药PBP2b变异与细细菌的低低水平青青霉素耐耐药有关关1、汪复等。。实用抗抗感染治治疗学。。2005版。2、徐敏等等。中国国感染与与化疗杂杂志。2008;8(2):152-156.β-内酰胺类类之间以以及和和大环内内酯类之之间的交交叉耐药药现象A2抗菌药物全部S.p(N=152)S%MIC90PSSP(N=110)S%MIC90PISP(N=38)S%MIC90PRSP(N=4)*MIC范围青霉素72.441002048阿莫西林/克拉维酸72.4893.6218.484-8头孢克洛42.8>25659.11280>25632-128头孢丙烯46.76464.51606432-64头孢曲松80.9498.2139.542-4红霉素13.2>25617.32562.6>256>256四环素11.46415.0642.63216-32左氧氟沙星98.7198.2110010.5-1莫西沙星1000.251000.1251000.250.064-0.125*采用2008年版CLSI新折点标标准判断断孙宏莉等等。中国国感染与与化疗杂杂志，2009;9(2):106-112.耐药肺炎炎链球菌菌感染患患者住院院时间更更长研究表明明：不同同的抗菌菌药物治治疗6个月，PNSP明显延长长患者住住院时间间，增加加患者负负担A3住院天数(天)P=0.001P=0.290一项自1996年1月-2001年10月开展的的回顾性性对照研研究，目目的在于于评价不不同抗菌菌药物治治疗肺炎炎链球菌菌所致感感染的临临床差异异，入选选患者为为303例因肺炎炎链球菌菌所致菌菌血症住住院的儿儿童及成成年患者者。此结结果为分分析各抗抗菌药物物组治疗疗PNSP或PSSP所致感染染患者的的住院天天数。RuheJetal.CID2003;36:1132–8.耐药肺炎炎链球菌菌感染显显著增加加患者肺肺炎病死死率PNSP肺炎组病病死率为为19.4%，PSSP肺炎组病病死率为为15.7%A3病死率(%)PSSPPNSPPSSPPISPPSSPPRSP222/1140361/2290142/707361/229080/433356/2275一项旨在在评估青青霉素耐耐药肺炎炎链球菌菌所致肺肺炎菌血血症死亡亡率的回回顾性，，对照分分析研究究，研究究数据来来自Medline截至2005年前公开开发表于于各种语语言杂志志的文献献，指南南等。总总计10项大型研研究涉及及3430例患者(大多数均均为住院院患者)。Tleyjehetal.CID2006:42(15March)788-797.大环内酯酯类在各各国指南南中的地地位19982000200120032004200520062007IDSA1线药物单用1线药物单用1线药物限制a1线药物限制b中国联合用药c法国1线药物单用日本1线药物单用1线药物单用近期未使使用过抗抗菌药物物门诊患患者可单单独使用用大环内内酯类；；近期使使用过抗抗菌药物物者则需需联合其其他抗菌菌药物使使用大环环内酯类类既往3个月未未使用用过抗抗菌药药物的的限制制；尤尤其对对于耐耐大环环内酯酯类肺肺炎链链球菌菌高发发地区区(耐药率率超过过25%,，MIC≥16ug/mL)则不推推荐单单用大大环内内酯类类不推荐荐单独独使用用大环环内酯酯类治治疗；；当怀怀疑存存在非非典型型病原原体感感染时时可考考虑联联合使使用大大环内内酯类类大环内内酯类类在指指南中中的地地位变变迁引引人深深思最近数据显示任何水平的大环内酯类耐药都会增加其治疗失败、发病率高和死亡率高的风险5.折点改改变，，使原原来不不敏感感的药药物变变成敏敏感，，拓展展了可可以选选择范范围解决方方法专家观观点：：折点改改变只只适用用于青青霉素素，不不适用用于头头孢类类应综合合评价价细菌菌学疗疗效和和临床床疗效效初始经经验治治疗应应选择择强效效同时时覆盖盖典型型和非非典型型病原原体的的药物物发表文文章需要解解决的的问题题－药药物选选择6.头孢＋＋大环环内酯酯可以以获得得满意意疗效效肺炎链链球菌菌对ß-内酰胺胺类和和大环环内酯酯耐药药严重重，且且存在在交叉叉耐药药肺炎支支原体体耐大大环内内酯已已得到到证实实近十年年来莫莫西沙沙星一一直对对社区区获得得性肺肺炎常常见致致病菌菌保持持着优优秀的的抗菌菌活性性，是是CAP初始经经验治治疗的的较好好选择择专家ppt推广资资料症状缓缓解速速度MOXIRAPID在欧洲洲进行行的前前瞻性性、多多中心心、随随机、、对照照研究究莫西沙沙星IV/POvs.IV头头孢孢曲松松±±IV红红霉霉素PP人人群群:161例使用用莫西西沙星星156例使用用头孢孢曲松松(59例同同时使使用红红霉素素)临床治治愈率率:莫莫西西沙星星组85.7%对照组组86.5%莫西沙沙星组组的退退热期期(平均3天)较对照照组(平均4天)快;P<0.003Welteetal.ClinInfectDis2005;41:1697––705±Fever:bodytemperature>38.5°C我国多多年耐耐药监监测结结果显显示：：新新喹诺诺酮类类如莫莫西沙沙星耐耐药发发展缓缓慢A220052005-20062006200720082009-2010肺炎链球菌敏感率(%)(年)1、王辉辉等.中华检检验医医学杂杂志.2006;29(10):873-8772、王王辉辉等等.中华华检检验验医医学学杂杂志志.2007;30(11):1242-12473、汪汪复复.中国国感感染染与与化化疗疗杂杂志志.2008;8(1):1-94、汪汪复复等等.中国国感感染染与与化化疗疗杂杂志志.2008;8(5):325-3335、汪汪复复等等.中国国感感染染与与化化疗疗杂杂志志.2009;9(5):321-3296、InternationalJournalofAntimicrobialAgentsxxx(2011)1-8解决决方方法法：：相比比左左氧氧，，莫莫西西的的优优势势：：疗效效更更好好不易易耐耐药药（（MPC理论论））CAPRIE研究究证证实实，，老老年年CAP疗效效更更好好左氧氧指指南南推推荐荐剂剂量量为为750mg，安安全全性性有有待待考考证证7.与左左氧氧的的差差异异化化－－在在临临床床疗疗效效上上，，如如CAP，认认为为莫莫西西和和左左氧氧疗疗效效差差不不多多支持持资资料料：：CROTC专家家讲讲课课幻幻灯灯片片CAPRIE结果果:莫西西沙沙星星临临床床治治愈愈率率优优于于左左氧氧沙沙星星患者者百百分分比比(%)总体体临床床治治愈愈率率治疗疗第第3~5天后临临床床症症状状消消失失AnzuetoAetal.ClinInfectDis.2006Jan1;42(1):73-81.Epub2005Nov22.n=195n=199CAPRIE结果果:亚组组临临床床治治愈愈率率莫莫西西沙沙星星均均优优于于左左氧氧沙沙星星临床床治治愈愈率率(%)轻中中度度CAP65~74岁CAPAnzuetoAetal.ClinInfectDis.2006Jan1;42(1):73-81.Epub2005Nov22.n=195n=199重度度CAP>75岁CAP莫西西沙沙星星MPC值低低于于折折点点MPC值低低于于折折点点的的药药物物不不容容易易引引起起细细菌菌耐耐药药，，有有利利于于优优化化抗抗菌菌治治疗疗此次次试试验验中中，，左左氧氧氟氟沙沙星星和和吉吉米米沙沙星星的的MPC50值均均高高于于其其药药敏敏折折点点而莫莫西西沙沙星星的的MPC50值却却低低于于药药敏敏折折点点药物MIC50MPC50左氧氟沙星24莫西沙星0.51吉米沙星0.1250.5菌株株数数MPC值低低于于药药敏敏折折点点的的菌菌株株数数莫西西沙沙星星的的MPC值低低于于左左氧氧氟氟沙沙星星，，表表示示其抑抑制制细细菌菌耐耐药药的的能能力力强强莫西西沙沙星星的的MSW较左左氧氧氟氟沙沙星星窄窄，，可有有效效预预防防耐耐药药菌菌株株产产生生莫西西沙沙星星对对耐耐左左氧氧氟氟沙沙星星的的parC突突变变菌菌株株仍然然有有效效A在呼呼吸吸道道感感染染治治疗疗中中，，防防细细菌菌耐耐药药突突变变浓浓度度(MPC)新理理念念研研究究的的意意义义何何在在？？莫西西沙沙星星的的MPC值较较低低，，且且其其MSW范围围小小、、血血药药浓浓度度>MSW的时时间间远远远远长长于于左左氧氧氟氟沙沙星星；；因因此此，，可可有有效效预预防防耐耐药药菌菌株株产产生生，，2000年日日本本(CAP)指南推荐：氟氟喹诺酮类作作为治疗CAP的一线药物由于左氧氟沙沙星耐药肺炎炎链球菌的检检出率显著上上升，尤其是是对超过60岁的老年CAP患者，所以日本(2005)CAP指南不再推荐荐左氧氟沙星星作为一线治治疗药物对于第一阶段段－为什么用用目的：要让医医生形成以下下观点：肺链和肺炎支支原体是两大大主要致病菌菌治疗应同时覆覆盖典型和非非典型病原体体的混合感染染耐药菌的出现现使传统的头头孢＋大环内内酯类已不能能获得满意疗疗效认可拜复乐优优势：广谱，，强效，安全全我们要讲什么么话题，才能能最终引导医医生的观点？？针对第二阶段段－怎么用为什么用13早用，多用2怎么用针对不同处方方阶段，需要要解决不同的的问题改变医生观念的方法需改变的医生生认知医生认知阶段强调5种疾病分型AECOPD:迅速解除症状状，降低细菌菌负荷，延长长发作间期老年CAP:-切入点早发HAP－病原谱与CAP相似如何选择合适适的病人处方方拜复乐达成目标了解拜复乐优优势的基础上上建立处处方习惯需要解决的问问题－病人选选择8，如何选择合合适的病人处处方拜复乐？？解决方法：疾疾病分型强调五种疾病病分型：AECOPD:迅速解除症状状，可以有效效降低细菌负负荷，延长发发作间期老年CAP:-切入点吸入性肺炎非典型致病菌菌肺炎早发HAP－病原谱与CAP相似DAppt寻找切入点－－老年CAP病原学角度常伴吸入因素素临床特点：症症状不典型，，伴基础疾病病，不及时处处理后果严重重对安全性要求求高指南推荐莫西西寻找切入点－－老年CAP老年CAP病原菌以肺链链多见，常合合并厌氧菌及及混合感染老年CAP基础疾病多、、起病隐匿、、临床表现不典典型、常合并吸入入因素吸入性肺炎存存在合并厌氧氧菌感染者，，应兼顾抗厌厌氧、需氧菌菌抗生素治疗疗莫西沙星能够够安全有效的的治疗老年CAP，尤其是合并并吸入因素的的患者(MAP,CAPRIE)随着我国老龄龄化社会的来来临，COPD的治疗面临新新的挑战COPD发病率与年龄龄相关根据COPD治疗目标，优优化抗菌治疗疗，以提高患患者生活质量量和减低死亡亡率流感嗜血杆菌菌是AECOPD最常见的病原原体，且轻症症患者更为常常见莫西沙星可有有效破坏流感感嗜血杆菌形形成的生物被被莫西沙星可有有效杀灭生物物被膜内的流流感嗜血杆菌菌快速缓解症状状，阻止并治治疗急性加重重抗菌药物的免免疫调节作用用对抗感染作作用具有协同同效应延缓疾病的进进展，阻止并并治疗并发症症，改善健康康状况体外研究显示示莫西沙星可可修复肺上皮皮细胞莫西沙星在COPD稳定期间歇脉冲疗法法可减少急性性再发危险率率AECOPD57中华医学会呼呼吸病学分会会慢性阻塞性性肺疾病学组组莫西沙星可以以有效治疗不同严重程度度的COPD急性发作患者者IMPAC和