喹诺酮类抗菌药物的临床课件

喹诺酮类抗菌药物的临床应用喹诺酮类抗菌药物的临床应用1结构特点发展史抗菌作用机理药理学特点安全性：不良反应、相互作用主要内容结构特点主要内容2化学构造和构效关系母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸RRFON12345678R

OOH6-氟高活性所必需，抑制拓扑异构酶能力增强10倍7位通常5或6元碱性氮杂环-对抗菌谱，药代动力学有较大影响8位主要控制体内活性，扩大抗菌谱，包括厌氧菌活性1位取代基控制抗菌活性3-羧基，4-羰基抗菌活性必须基团化学构造和构效关系母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸R3烷基增加对G+菌作用哌嗪基增加对铜绿的作用8-位甲氧基增强了厌氧菌作用，降低了光毒性（消旋体）（左旋异构体）烷基增加对G+菌作用哌嗪基增加对铜绿的作用8-位甲氧基增强了4发展史发展史5喹诺酮的分类及特点第一代第二代第三代第四代药物萘啶酸吡哌酸诺氟沙星氧氟沙星环丙沙星左氧氟沙星司帕沙星加替沙星莫西沙星吉米沙星抗菌谱特点只对G-杆菌有效主要对G-杆菌有效G-杆菌和G+球菌G-杆菌、G+球菌、厌氧菌应用范围用于肠道、尿道感染，毒性较大可用于各系统感染各系统感染各系统感染喹诺酮的分类及特点第一代第二代第三代第四代药物萘啶酸诺氟沙星6喹诺酮类抗菌药物开展历程

—呼吸喹诺酮20世纪90年代，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星及吉米沙星等品种相继投入临床；能够覆盖CAP的常见致病菌:肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌,且抗菌活性较强；在肺泡上皮衬液和肺泡巨噬细胞分布较好。喹诺酮类抗菌药物开展历程

7抗菌机制喹诺酮喹诺酮（DNA促旋酶）G+G-抗菌机制喹诺酮喹诺酮（DNA促旋酶）G+G-8药理学特点抗菌谱PK/PD特征药理学特点抗菌谱9抗菌谱阴性杆菌阳性球菌厌氧菌结核分枝杆菌非典型病原体：支原体、衣原体、军团菌淋球菌〔革兰阴性双球菌〕Hp：左氧氟沙星抗菌谱阴性杆菌10阴性杆菌大肠埃希菌：耐药率较高〔高于50%〕铜绿假单胞菌PA：环丙沙星＞左氧氟沙星因治疗PA时较易产生耐药性，一般需与β-内酰胺类联合使用左氧氟沙星主要用于PA下呼吸道感染的治疗推荐剂量：—环丙沙星0.4gq12-q8hivgtt—左氧氟沙星0.5-0.75gqd；0.5q12hivgtt阴性杆菌大肠埃希菌：耐药率较高〔高于50%〕11阳性球菌肺炎链球菌分型一线二线PCN敏感肺链青霉素G、阿莫西林左氧氟沙星莫西沙星PCN耐药肺链莫西沙星左氧氟沙星头孢曲松万古霉素利奈唑胺青霉素G、阿莫西林/克拉维酸氨苄西林/舒巴坦克林霉素碳青霉烯类阳性球菌肺炎链球菌分型一线二线PCN敏感肺链青霉素G、左氧氟12喹诺酮类抗菌药物的临床课件13阳性球菌金黄色葡萄球菌分型一线二线三线MSSA苯唑西林、萘夫西林头孢唑啉万古霉素替考拉宁克林霉素莫西沙星左氧氟沙星MRSA万古霉素阳性球菌金黄色葡萄球菌分型一线二线三线MSSA苯唑西林、萘夫14厌氧菌莫西沙星2021IDSA成人与儿童复杂腹腔感染的诊断与治疗指南：对于轻中度胆道外复杂性腹腔感染初始使用莫西沙星单药治疗厌氧菌莫西沙星15结核分枝杆菌感染喹诺酮类药物中局部抗菌药具有抗结核分支杆菌的作用抗结核作用：莫西沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星与一线抗结核药无穿插耐药基于现有证据，不推荐氟喹诺酮类药物治疗药物敏感性结核，通常用于耐多药结核，除非患者对一线药物不耐受。结核分枝杆菌感染喹诺酮类药物中局部抗菌药具有抗结核分支杆菌的16WHO指南推荐可疑或确诊为多药耐药结核的患者应该使用二线抗结核药作为DOTS-plus治疗方案的一局部，药物指莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星莫西沙星：0.4g/d左氧氟沙星：0.75-1g/d氧氟沙星：0.8-1g/dWHO指南推荐可疑或确诊为多药耐药结核的患者应该使用二线抗结17喹诺酮类药物主要药代动力学参数药物给药方法生物利用度（%）半衰期（h）蛋白结合率（%）清除途径环丙沙星0.75gq12h口服0.4gq12-8h静滴70-80420-30尿、粪便左氧氟沙星0.5gqd口服0.75gqd口服0.5gqd静滴0.75gqd静滴996-824-38尿莫西沙星0.4gqd口服0.4gqd静滴911245尿、粪喹诺酮类药物主要药代动力学参数药物给药方法生物利用度（%）半18排泄

莫西沙星硫化物(38%)葡萄糖醛酸盐(14%)原形(45%)20%尿液排泄25%粪便排泄左氧氟沙星:87%以原形自尿液排泄。环丙沙星：静脉：50-70%以原形从尿排出。排泄硫化物(38%)葡萄糖醛酸盐(14%)原形(45%)2019喹诺酮类抗菌药物的PK/PD特征喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度依赖性，并且具有明显的PAE，体内细菌去除率和临床有效率与AUC0-24/MIC〔AUIC)、Cmax/MIC呈正相关。喹诺酮类抗菌药物的PK/PD特征喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度20喹诺酮类抗菌药物的临床课件21对于不同的病原菌，喹诺酮类药物的AUC0-24/MIC、Cmax/MIC靶值是不同的；AUC0-24/MIC喹诺酮类药物理想靶值肺链G-、铜绿轻中度感染和（或)免疫正常重度感染和（或）伴免疫缺陷30-40＞100＞25＞100对于不同的病原菌，喹诺酮类药物的AUC0-24/MIC、Cm22喹诺酮类抗菌药物的临床课件23结论：若要达到目标靶值AUIC＞125治疗铜绿感染环丙沙星的推荐方案为：0.4gq8h。结论：若要达到目标靶值AUIC＞12524喹诺酮类抗菌药物适应症比较适应症环丙沙星左氧氟沙星莫西沙星CAP√√HAP√√急性细菌性鼻窦炎√√√慢性支气管炎急性细菌性发作√√√皮肤软组织感染√√√尿路感染√√慢性细菌性前列腺炎√√√吸入性炭疽(暴露后)√√√复杂腹腔感染√(需联合甲硝唑)√(注射液)骨及关节感染√胃肠道感染√喹诺酮类抗菌药物适应症比较适应症环丙沙星左氧氟沙星莫西沙星C25喹诺酮类抗菌药物的平安性问题喹诺酮类药物的不良反响喹诺酮类药物与其他药物的相互作用喹诺酮类抗菌药临床应用需注意的问题喹诺酮类抗菌药物的平安性问题喹诺酮类药物的不良反响26喹诺酮类药物的不良反响神经系统毒性光毒性心脏毒性〔Q-T间期延长，尖端扭转性室速〕软骨毒性肌腱炎糖代谢紊乱肝、肾毒性喹诺酮类药物的不良反响神经系统毒性27FDA建议加强喹诺酮类抗菌药的副作用警示肌腱炎：2021年美国FDA要求在产品说明书中参加相关警告，提示人们服用喹诺酮时要注意肌腱炎和肌腱断裂。FDA公告称：年龄＞60岁且承受肾、心脏移植的或肺移植的患者，特别当同时服用糖皮质激素时此风险进一步增加。FDA建议加强喹诺酮类抗菌药的副作用警示肌腱炎：2021年美28喹诺酮类药物的不良反响替马沙星1992年因溶血性贫血、肝肾损害低血糖退市司帕沙星1995年因严重光毒性在法国被严格限制适应症格帕沙星1999年因严重心脏事件在美国退市曲伐沙星1999年在美国上市18个月后共报告了140例严重肝损害病例，美国FDA因此对其使用范围进展了严格限制，同年欧洲药品局建议终止其上市授权克林沙星1999年因严重光毒性和低血糖撤回上市申请加替沙星2006年因血糖代谢紊乱和心脏不良事件，百时美施贵宝公司主动终止相关市场活动，同时美国FDA宣布不再承受口服或注射用加替沙星的其他上市申请喹诺酮类药物的不良反响29喹诺酮类药物与其他药物的相互作用经细胞色素酶CYP450途径代谢的药物口服降糖药抗心律失常药、西沙比利、大环内酯类抗菌药含有金属离子的口服药非甾体类抗炎药H2受体阻滞剂喹诺酮类药物与其他药物的相互作用经细胞色素酶CYP450途30经细胞色素酶CYP450途径代谢的药物多数喹诺酮类药物对细胞色素酶CYP450有不同程度的抑制作用,可以导致与其同时使用的其他经CYP450途径代谢的药物代谢速度减慢,血药浓度升高。经细胞色素酶CYP450途径代谢的药物多数喹诺酮类药物对细31依诺沙星、环丙沙星与环孢霉素联用时可导致后者血药浓度升高，加重免疫抑制和肾毒性依诺沙星、环丙沙星与茶碱联用可导致可导致后者血药浓度增加；氧氟沙星、洛美沙星、司帕沙星及目前临床使用的呼吸喹诺酮类药物那么对茶碱血药浓度的影响很小依诺沙星或环丙沙星与华法林同时使用时可以增强后者的抗凝作用，同时增大出血风险，必须联用时应加强凝血国际标准化比值(INR)的监测,另有资料显示莫西沙星与华法令(25mg)同服是平安的加替沙星与洋地黄类药物同时使用可以导致后者血药浓度升高，必须联用时应加强地高辛的血药浓度监测。

StassHH,MullerF,HundtHK,etal.Studyoftheinfluenceofonce-daily400mgmoxifloxacinonpharmacokineticsandpharmacodynamicsofwarfarininhealthyvolunteers.[C].38thIntersciConfAntimicrobAgentsChemother,Scpt24-27,SanDiego,1998,AbstA13依诺沙星、环丙沙星与环孢霉素联用时可导致后者血药浓度升高，32口服降糖药

喹诺酮类药物与口服降糖药联用可导致严重的低血糖或高血糖，必须联用时应加强监测血糖口服降糖药33抗心律失常药、西沙比利、大环内酯类抗菌药因可增加Q-T间期延长的风险，不推荐联合使用抗心律失常药、西沙比利、大环内酯类抗菌药因可增加Q-T间期34含有金属离子的口服药喹诺酮类药物与抗酸药〔含铝、镁〕矿物质和多种维生素同时服用会与这些物质中的多价阳离子形成多价螯合物而减少药物的吸收。含有金属离子的口服药喹诺酮类药物与抗酸药〔含铝、镁〕矿物质35

非甾体类抗炎药喹诺酮类药物与NSAID联用可增加中枢神经系统不良事件的发生率，临床上主要表现为失眠、精神紧张和抽搐，应尽量防止联用。非甾体类抗炎药喹诺酮类药物与NSAID联用可增加中枢神经36H2受体阻滞剂与制酸药同时服用，减少肠道内吸收，不宜合用H2受体阻滞剂与制酸药同时服用，减少肠道内吸收，不宜合用37喹诺酮类抗菌药临床应用需注意的问题在未成年人、妊娠期、哺乳期患者中应用的平安性和有效性并未建立，仍应防止应用。防止在有中枢神经疾病患者中的应用，因易发生抽搐等不良反响；不同程度肾功能减退患者、高龄患者应用主要经肾去除的喹诺酮类药物时，如氧氟沙星、左氧氟沙星等需依据肾功能减退情况减量用药。喹诺酮类抗菌药临床应用需注意的问题在未成年人、妊娠期、哺乳38

谢谢！

39喹诺酮类抗菌药物的临床应用喹诺酮类抗菌药物的临床应用40结构特点发展史抗菌作用机理药理学特点安全性：不良反应、相互作用主要内容结构特点主要内容41化学构造和构效关系母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸RRFON12345678R

OOH6-氟高活性所必需，抑制拓扑异构酶能力增强10倍7位通常5或6元碱性氮杂环-对抗菌谱，药代动力学有较大影响8位主要控制体内活性，扩大抗菌谱，包括厌氧菌活性1位取代基控制抗菌活性3-羧基，4-羰基抗菌活性必须基团化学构造和构效关系母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸R42烷基增加对G+菌作用哌嗪基增加对铜绿的作用8-位甲氧基增强了厌氧菌作用，降低了光毒性（消旋体）（左旋异构体）烷基增加对G+菌作用哌嗪基增加对铜绿的作用8-位甲氧基增强了43发展史发展史44喹诺酮的分类及特点第一代第二代第三代第四代药物萘啶酸吡哌酸诺氟沙星氧氟沙星环丙沙星左氧氟沙星司帕沙星加替沙星莫西沙星吉米沙星抗菌谱特点只对G-杆菌有效主要对G-杆菌有效G-杆菌和G+球菌G-杆菌、G+球菌、厌氧菌应用范围用于肠道、尿道感染，毒性较大可用于各系统感染各系统感染各系统感染喹诺酮的分类及特点第一代第二代第三代第四代药物萘啶酸诺氟沙星45喹诺酮类抗菌药物开展历程

—呼吸喹诺酮20世纪90年代，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星及吉米沙星等品种相继投入临床；能够覆盖CAP的常见致病菌:肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌,且抗菌活性较强；在肺泡上皮衬液和肺泡巨噬细胞分布较好。喹诺酮类抗菌药物开展历程

46抗菌机制喹诺酮喹诺酮（DNA促旋酶）G+G-抗菌机制喹诺酮喹诺酮（DNA促旋酶）G+G-47药理学特点抗菌谱PK/PD特征药理学特点抗菌谱48抗菌谱阴性杆菌阳性球菌厌氧菌结核分枝杆菌非典型病原体：支原体、衣原体、军团菌淋球菌〔革兰阴性双球菌〕Hp：左氧氟沙星抗菌谱阴性杆菌49阴性杆菌大肠埃希菌：耐药率较高〔高于50%〕铜绿假单胞菌PA：环丙沙星＞左氧氟沙星因治疗PA时较易产生耐药性，一般需与β-内酰胺类联合使用左氧氟沙星主要用于PA下呼吸道感染的治疗推荐剂量：—环丙沙星0.4gq12-q8hivgtt—左氧氟沙星0.5-0.75gqd；0.5q12hivgtt阴性杆菌大肠埃希菌：耐药率较高〔高于50%〕50阳性球菌肺炎链球菌分型一线二线PCN敏感肺链青霉素G、阿莫西林左氧氟沙星莫西沙星PCN耐药肺链莫西沙星左氧氟沙星头孢曲松万古霉素利奈唑胺青霉素G、阿莫西林/克拉维酸氨苄西林/舒巴坦克林霉素碳青霉烯类阳性球菌肺炎链球菌分型一线二线PCN敏感肺链青霉素G、左氧氟51喹诺酮类抗菌药物的临床课件52阳性球菌金黄色葡萄球菌分型一线二线三线MSSA苯唑西林、萘夫西林头孢唑啉万古霉素替考拉宁克林霉素莫西沙星左氧氟沙星MRSA万古霉素阳性球菌金黄色葡萄球菌分型一线二线三线MSSA苯唑西林、萘夫53厌氧菌莫西沙星2021IDSA成人与儿童复杂腹腔感染的诊断与治疗指南：对于轻中度胆道外复杂性腹腔感染初始使用莫西沙星单药治疗厌氧菌莫西沙星54结核分枝杆菌感染喹诺酮类药物中局部抗菌药具有抗结核分支杆菌的作用抗结核作用：莫西沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星与一线抗结核药无穿插耐药基于现有证据，不推荐氟喹诺酮类药物治疗药物敏感性结核，通常用于耐多药结核，除非患者对一线药物不耐受。结核分枝杆菌感染喹诺酮类药物中局部抗菌药具有抗结核分支杆菌的55WHO指南推荐可疑或确诊为多药耐药结核的患者应该使用二线抗结核药作为DOTS-plus治疗方案的一局部，药物指莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星莫西沙星：0.4g/d左氧氟沙星：0.75-1g/d氧氟沙星：0.8-1g/dWHO指南推荐可疑或确诊为多药耐药结核的患者应该使用二线抗结56喹诺酮类药物主要药代动力学参数药物给药方法生物利用度（%）半衰期（h）蛋白结合率（%）清除途径环丙沙星0.75gq12h口服0.4gq12-8h静滴70-80420-30尿、粪便左氧氟沙星0.5gqd口服0.75gqd口服0.5gqd静滴0.75gqd静滴996-824-38尿莫西沙星0.4gqd口服0.4gqd静滴911245尿、粪喹诺酮类药物主要药代动力学参数药物给药方法生物利用度（%）半57排泄

莫西沙星硫化物(38%)葡萄糖醛酸盐(14%)原形(45%)20%尿液排泄25%粪便排泄左氧氟沙星:87%以原形自尿液排泄。环丙沙星：静脉：50-70%以原形从尿排出。排泄硫化物(38%)葡萄糖醛酸盐(14%)原形(45%)2058喹诺酮类抗菌药物的PK/PD特征喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度依赖性，并且具有明显的PAE，体内细菌去除率和临床有效率与AUC0-24/MIC〔AUIC)、Cmax/MIC呈正相关。喹诺酮类抗菌药物的PK/PD特征喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度59喹诺酮类抗菌药物的临床课件60对于不同的病原菌，喹诺酮类药物的AUC0-24/MIC、Cmax/MIC靶值是不同的；AUC0-24/MIC喹诺酮类药物理想靶值肺链G-、铜绿轻中度感染和（或)免疫正常重度感染和（或）伴免疫缺陷30-40＞100＞25＞100对于不同的病原菌，喹诺酮类药物的AUC0-24/MIC、Cm61喹诺酮类抗菌药物的临床课件62结论：若要达到目标靶值AUIC＞125治疗铜绿感染环丙沙星的推荐方案为：0.4gq8h。结论：若要达到目标靶值AUIC＞12563喹诺酮类抗菌药物适应症比较适应症环丙沙星左氧氟沙星莫西沙星CAP√√HAP√√急性细菌性鼻窦炎√√√慢性支气管炎急性细菌性发作√√√皮肤软组织感染√√√尿路感染√√慢性细菌性前列腺炎√√√吸入性炭疽(暴露后)√√√复杂腹腔感染√(需联合甲硝唑)√(注射液)骨及关节感染√胃肠道感染√喹诺酮类抗菌药物适应症比较适应症环丙沙星左氧氟沙星莫西沙星C64喹诺酮类抗菌药物的平安性问题喹诺酮类药物的不良反响喹诺酮类药物与其他药物的相互作用喹诺酮类抗菌药临床应用需注意的问题喹诺酮类抗菌药物的平安性问题喹诺酮类药物的不良反响65喹诺酮类药物的不良反响神经系统毒性光毒性心脏毒性〔Q-T间期延长，尖端扭转性室速〕软骨毒性肌腱炎糖代谢紊乱肝、肾毒性喹诺酮类药物的不良反响神经系统毒性66FDA建议加强喹诺酮类抗菌药的副作用警示肌腱炎：2021年美国FDA要求在产品说明书中参加相关警告，提示人们服用喹诺酮时要注意肌腱炎和肌腱断裂。FDA公告称：年龄＞60岁且承受肾、心脏移植的或肺移植的患者，特别当同时服用糖皮质激素时此风险进一步增加。FDA建议加强喹诺酮类抗菌药的副作用警示肌腱炎：2021年美67喹诺酮类药物的不良反响替马沙星1992年因溶血性贫血、肝肾损害低血糖退市司帕沙星1995年因严重光毒性在法国被严格限制适应症格帕沙星1999年因严重心脏事件在美国退市曲伐沙星1999年在美国上市18个月后共报告了140例严重肝损害病例，美国FDA因此对其使用范围进展了严格限制，同年欧洲药品局建议终止其上市授权克林沙星1999年因严重光毒性和低血糖撤回上市申请加替沙星2006年因血糖代谢紊乱和心脏不良事件，百时美施贵宝公司主动终止相关市场活动，同时美国FDA宣布不再承受口服或注射用加替沙星的其他上市申请喹诺酮类药物的不良反响68喹诺酮类药物与其他药物的相互作用经细胞色素酶CYP450途径代谢的药物口服降糖药抗心律失常药、西沙比利、大环内酯类抗菌药含有金属离子的口服药非甾体类抗炎药H2受体阻滞剂喹诺酮类药物与其他药物的相互作用经细胞色素酶CYP450途69经细胞色素酶CYP450途径代谢的药物多数喹诺酮类药物对细胞色素酶CYP450有不同程度的抑制作用,可以导致与其同时使用的其他经CYP450途径代谢的药物代谢速度减慢,血药浓度升高。经细胞色素酶CYP450途径代谢的药物多数喹诺酮类药物对细70依诺沙星、环丙沙星与环孢霉素联用时可导致后者血药浓度升高，加重免疫抑制和肾毒性依诺沙星、环丙沙星与茶碱联用可导致可导致后者血药浓度增加；氧氟沙星、洛美沙星、司帕沙星及目前临床使用的呼吸喹诺酮类药物那么对茶碱血药浓度的影响很小依诺沙星或环丙沙星与华法林同时使用时可以增强后者的抗凝作用，同时增大出血风险，必须联用时应加强凝血国际标准化比值(INR)的