高脂血症性急性胰腺炎特点与处理原则

高脂血症性急性胰腺炎特点与处理原则春节聚餐，饮酒、高脂饮食不可避免，急性胰腺炎就诊人数可能增加，其中高脂血症性急性胰腺炎发病率也不容忽视，掌握其特点及处理原则可以从容应对！急性胰腺炎（acutepancreatitis，AP）是各种病因导致的胰酶异常激活的胰腺常见炎性疾病，主要特征是胰腺局部的炎症和由此而导致的全身炎症反应。在西方国家，AP最常见的病因是胆结石，其次是酒精和高三酰甘油（HTG），与西方国家不同，胆结石和HTG是我国AP最常见的病因，随着生活水平的提高以及不良生活方式的影响，因HTG导致AP发病的比例逐年上升，由12.3%（23年）上升到25.6%（2013年）。1、高三酰甘油血症急性胰腺炎的特点有15%~20%人群在日常的医疗就诊中发现HTG，据统计9%的AP患者伴有HTG。HTG小部分是由单基因病变导致的，例如脂蛋白脂肪酶（LPL）或其辅助因子的基因突变。临床常见的严重的HTG通常是由多基因和后天因素导致的，包括酗酒、肥胖、高脂饮食等不良的生活习惯，糖尿病、肾病综合征、肾衰竭、系统性红斑狼疮等疾病以及某些药物、妊娠亦是HTG最常见的原因。HTG急性胰腺炎（hypertriglyceridemiaacutepancreatitis，HTGP）临床表现与其他病因引起的AP相似，目前临床上对HTGP的诊断主要依靠AP临床症状（持续性上腹部疼痛、淀粉酶升高3倍以上以及影像学典型的AP改变）以及高脂血症，其中三酰甘油(triglycerides,TG)是诊断的必要条件，但需要注意的是当TG>5mg/dL时会干扰体内的淀粉酶的测量，导致其淀粉酶正常或偏低，既往研究认为这可能是因为HTG患者体内存在一种淀粉酶活性抑制物所造成。与常见的胆源性急性胰腺炎相比，HTGP患者较年轻，男性较多，体重指数(BMI)更高，更易合并2型糖尿病、肥胖、脂肪肝等代谢综合征。从HTGP的病情进展和预后来看，HTGP病情更重，重症化倾向更明显，并发症的发生率更高，例如急性肾损伤(acutekidneyinjury，AKI)、急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)、深静脉血栓形成(deepveinthrombosis，DVT)、多器官功能障碍(multipleorgandysfunction，MODS)发生率较高，预后更差。而胆源性胰腺炎中的感染性胰腺坏死(infectiouspancreaticnecrosis，IPN)发生率更高，但Anderson等研究也发现HTGP患者病死率和其他病因导致的AP并无显著差别。此外再对年龄、性别、BMI、脂肪肝、高脂饮食、HTG进行多因素回归分析显示，TG是AKI的独立危险因子，而BMI越高，ARDS及DVT的发生率越高。HTG可诱发AP的发生，但AP发作时亦可伴有体内血脂水平的升高，究竟HTG是AP的病因、结果还是二者存在交叉值得探讨。这主要是因为AP发生时，体内可增强脂肪细胞的脂酶活性的激素分泌增多，如儿茶酚胺、胰高血糖素、生长激素等，可进一步导致体内血脂水平的升高，所以AP和体内血脂水平的升高互为因果。有研究显示血清TG水平高于10mg/dL时，AP发生率可高达5%，TG水平高于20mg/dL时，AP发生率可高达10%~20%。目前临床上关于血清中TG水平对AP患者病情的严重程度与临床预后的影响尚不明确，既往研究显示血TG水平越高，AP患者病情越重，预后越差，TG水平越高AP患者重症化倾向、住院时间、全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)持续时间、MODS发生率越高；但另一项队列研究显示随着TG水平的增高，AP的严重程度不会增加，其住院日、病死率亦无明显统计学差异；对于不同水平TG的AP患者，其严重程度、APACHEII评分以及并发症发生上无明显统计学差异。因此，需要对HTGP的预后开展更多研究，不过目前的研究总体支持HTGP是有预后更为严重的病情预期。2高三酰甘油血症急性胰腺炎的治疗目前对HTGP全球没有统一的治疗规范，HTGP的治疗与其他病因的AP患者相似，应在诊断HTGP后立即开始常规的保守治疗，包括禁食水、早期液体复苏、营养支持、抑酸抑酶、镇痛等治疗。考虑到HTGP的预后可能有重症化倾向，对于HTG患者需要密切的监护，防止其病情向重症化发展。HTGP患者中TG在病情的进展中发挥重要作用，甚至可导致胰腺坏死加重AP病情的严重程度。近期一项研究表明HTG可阻碍AP发生后的相关修复过程，包括纤维炎性反应和腺泡细胞增殖，影响AP大鼠及人类的胰腺再生，进而影响AP患者的预后，并且当降低血脂水平时，可减轻高血脂对胰腺再生的影响，有助于胰腺功能的恢复。因此，针对HTGP的特殊治疗主要是控制血清TG水平和阻止SIRS。既往研究显示早期将血TG水平控制在＜5mg/dL的水平，可阻止胰腺炎的进一步发展，同时也应该注意在早期根据AP的严重程度对患者进行风险分层，以指导适当的治疗。对于BalthazarE级和（或）APACHEII评分N8的患者，应被视为中度重症以上胰腺炎，并尽可能在重症监护病房进行治疗。AP早期降低体内TG水平，可清除胰腺炎时体内产生的各种促进全身炎症反应的因子，重建免疫系统，稳定内环境从而显著改善患者的临床症状，缩短住院时间，避免器官衰竭的发生及其他并发症。临床上降低TG的方法主要有促血脂分解药物（低分子肝素、胰岛素）、降脂药物、非药物治疗（血液净化治疗）等。胰岛素可通过促进脂肪细胞和肌肉细胞LPL的合成和活化，从而加速乳糜微粒的降解，血糖控制不佳的糖尿病患者更易发生HTGP，胰岛素不仅可以增强LPL的活性，亦可控制体内血糖水平，并且研究显示胰岛素不仅对合并糖尿病的HTGP患者有效，对未合并糖尿病患者的HTGP亦有效。有研究显示，对HTGP患者可以0.1~0.3U/（kg-h）的速率输注胰岛素，并且根据需要调整胰岛素的输注剂量。肝素同样可通过释放附着于内皮细胞LPL，增加乳糜微粒的降解来降低血清TG水平，但长期应用肝素可清除内皮细胞表面的LPL，从而导致血清TG水平再次升高，因此肝素的临床应用还有待进一步证实。同时肝素的应用也有增加重症入？患者腹腔出血的倾向，值得警惕。当患者能够耐受服摄入时，应开始服降脂药治疗，主要包括贝特类、烟酸、他汀及3-3脂肪酸等，贝特类药物在降低TG的同时，还具有升高高密度脂蛋白的作用，目前在临床上贝特类已被推荐作为一线的药物治疗，烟酸因其易引起流感样症状、胃肠道功能紊乱和肝脏毒性等副反应，应用有限。3-3脂肪酸有效性已在一项前瞻性双盲临床试验中得到证实，研究显示3~4g/d的3-3脂肪酸可使HTGP患者TG水平下降30%~50%。此外一些试验性的生物制剂，如载脂蛋白C-m(APOC3)的反义寡核昔酸抑制剂或针对血管生成素3的单克隆抗体(ANGPTL3)可能有助于控制反复复发性HTGP患者的血脂水平。血液净化治疗(continuousbloodpurification，CBP)主要包括血浆置换(plasmapheresis，PEX)、高容量的血液滤过(high-volumehemofiltration，HVHF)、连续静脉血液滤过(continuousvenovenoushemofltration，CVVH)、连续性肾脏替代治疗(continuousrenalreplacementtherapy，CRRT)、血液灌流(hemoperfusion，HP)等模式。其中，PEX可快速清除血液循环中的TG和乳糜微粒，可在数小时内迅速降低TG水平，还可以清除体内的促炎症反应的细胞因子来阻止HTGP的促炎过程，改善临床症状及预后，并且大多数患者进行1次PEX即可使TG水平下降50%~80%，重度HTG(TG>20mmol/L)的HTGP已被列为PEX的第III类指征，并且研究显示PEX对反复复发HTGP患者亦有一定的作用，此外有证据表明对于进行PEX的患者，柠檬酸盐抗凝可能比肝素输注更好。前期本研究中心的回顾性研究发现，早期快速降低血脂可缩短HTGP患者SIRS持续时间及住院日，减少MODS的发生，减少MSAP进展为SAP，但早期迅速降低血脂不能显著降低中度重症及重症高脂血症性胰腺炎患者的病死率及并发症的发生率。目前临床上认为对于重度丁仔升高者应尽早开始PEX治疗（最好在36h内）来阻止进一步的胰腺炎症反应和坏死，且大多数研究认为将TG<5mg/dL作为治疗的终点。但需要注意的是，部分学者认为虽然PE可能会加速TG下降，但除了相应的对症支持治疗和停止服摄入外，TG无需其他干预即可迅速下降。回顾性对照研究显示，相对于对症支持治疗，PEX未显著降低病死率及其临床预后。最后，鉴于目前临床上尚无高质量的临床研究表明PEX在与HTG相关的胰腺炎中具有更优异的临床疗效，且PEX治疗本身并非没有不良影响，血浆输注的过敏反应、出血和可能增加后期感染风险，以及PEX需要中心静脉通路，可增加血管损伤出血、感染、血栓形成的风险，但据报道其不良反应的发生率较低。同时PEX费用较高，需要专门的人员和设备，并且仅可暂时降低TG水平，并不能解决丁仔升高的根本原因。因此，在临床上对于HTGP患者进行PEX治疗之前应进行仔细评估以权衡利弊。既往研究显示，CVVH及HP可显著改善HTGP患者APACHEII评分、心率及血脂水平，降低血清中白细胞介素（IL）-1，IL-2，IL-6，IL-8，IL-10炎症因子水平，也有研究显示在HTGP未出现肾脏损伤之前即采用HVHF治疗可以改善SAP的临床预后。所以，对于无条件进行血浆置换的重症HTGP患者，尤其是APACHE评分>