石药集团研究报告立足高端制剂-多平台深化创新

石药集团研究报告立足高端制剂_多平台深化创新（报告出品方/作者：兴业证券，张忆东，嵇肖潇）1、石药集团：历经两次转型，深化创新开启4.0时代石药集团是我国领先的大型综合性制药企业，前身为原河北制药集团、石家庄第一制药集团、石家庄二药集团和石家庄四药股份有限公司合并而成。在经历早期经营体制改革和业务重组后，石药集团已构建原料药、普药和创新药三大业务条线，涵盖抗肿瘤、神经系统、心脑血管等多个疾病领域。研发创新方面，石药近年来持续加大研发投入，已搭建纳米制剂、mRNA、siRNA、双抗、ADC、单抗、小分子、PROTAC八大创新研发平台。我们认为其独特而差异化的创新体系有望孵化出多个重磅管线产品，实现核心品种的更新迭代，推动公司开启下一个业绩持续增长的新阶段。1.1、历史复盘：多次战略转型造就BigPharma1994年上市以来，石药已完成多次战略转型，从原料药到成药，再从成药到创新药，创新药收入占比持续提高。凭借积极进取、创新转型的发展策略，石药集团已成长为集研发、临床、生产、销售能力于一体的综合性大药企，净资产收益率和净利率水平稳步提升，凸显其高效的经营效率。1994-2004年，深耕原料药（1.0阶段）：石药集团前身中国制药于1994年在港交所挂牌上市。上市之初的中国制药为国内原料药主要生产商，主要产品包含青霉素系列、头孢菌素系列和维生素C系列。2004年-2012年，立足成药、初试创新（2.0阶段）：2000年开始，由于抗生素和维生素C的价格长期处于低迷状态，石药集团把目光投向了化药制剂业务。2002年，石药集团向中国制药注资，通过资产重组的方式成立中诺药业，实现中国制药从原料药到原料药、制剂双线发展的战略转型。自此公司的成药业务营收贡献逐步提高。2003-2005年，多个创新品种（奥拉西坦、马来酸左旋氨氯地平、丁苯酞）相继获批上市，推动成药业务高速增长。2012年-2018年，深化创新（3.0阶段）：2012年，石药将集团资产整个注入中国制药，实现了石药集团的整体上市，并收购恩必普药业、欧意药业和新诺威药业，强强联合使公司整体完成从原料药制造商到品牌药和创新药制造商的重大战略转型。同期多柔比星脂质体、聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）、白蛋白结合型紫杉醇等多个重磅品种相继获批上市，抗肿瘤产品逐步成为公司一大增长动力。2018年-至今，全面创新、布局前沿（4.0阶段）：随着靶向药物的研发热潮兴起，公司通过自研和BD双管齐下的研发策略，快速构建大/小分子靶向药研发体系，全面布局双抗、ADC、核酸药物等前沿技术平台。目前公司已有小分子新药管线40多个，大分子新药管线40多个，以及新型制剂管线30多个，创新转型进程已进入下半场。1.2、当前挑战：核心品种面临更新迭代，多款创新产品有望接力成长2021年全年，石药的营业收入已达到278.67亿元，其中成药、维他命C、抗生素和功能食品及其他分别占到总收入的81.4%、7.7%、6.0%和4.9%。成药业务已成为第一大支柱板块，涵盖神经系统、抗肿瘤、抗感染、心血管疾病、呼吸系统疾病、消化代谢疾病等多个治疗领域。2021年抗肿瘤、神经系统、抗感染分别占到成药收入的34%、33%、13%，抗肿瘤板块成为收入增长的主要动力。考虑到带量采购、医保谈判等政策的潜在影响，我们认为支撑BigPharma穿越政策周期、保持稳健增长的关键在于：1）短期存量品种抵御集采风险的能力。2）中期新产品成长为下一代重磅产品的潜力。3）长期持续孵化创新品种的能力。我们认为短期内石药的核心品种仍能保持稳健增长，米托蒽醌脂质体、两性霉素B复合物等新品种有望成为新的业绩增长点。长期来看，mRNA疫苗获批临床等多个里程碑事件已验证石药的长期创新能力。核心品种占比近六成，短期内集采风险较低，中长期仍有更新迭代压力。2021年全年，恩必普、多美素、克艾力、津优力、玄宁和欧来宁六大核心品种合计占到成药板块收入的约72%，占到集团总收入的约58%，对集团整体业绩增长仍起到关键性的推动作用。克艾力为第二批集采中标品种，中标后可及性大幅提升，2020和2021年销售额分别同比增长16.4%和27.5%。恩必普、多美素、津优力、玄宁和欧来宁暂未纳入全国性集采。综合考虑目前产品竞争格局、专利到期时间、竞品上市进度等因素，我们判断未来2年内核心品种仍能保持稳健增长，但中长期仍面临一定程度的更新迭代压力。自研和BD双管齐下，多款创新产品具备重磅潜力。截至2022年6月，石药已有50个重点创新产品进入临床阶段，其中两性霉素B复合物、米托蒽醌脂质体和度维利塞胶囊均已获批上市；三代EGFR抑制剂BPI-7711已向国家药监局申报NDA，有望在2023年获批上市；此外还有16个品种处于II/III期关键性临床试验，7个品种处于II期概念性验证试验，以及25个品种处于I期探索性试验。我们认为已上市的米托蒽醌脂质体、两性霉素B复合物、PI3K抑制剂，及已申报上市的BPI-7711、伊立替康脂质体的销售峰值均有望达到十亿级别，具备成为下一代重磅产品的潜力。1.3、未来已来：前沿技术布局广泛，新冠疫苗验证核酸平台能力研发投入持续增长，位居国内药企前列。2013年起石药集团的研发投入持续增加，2021年已增长至34.33亿元，2013-2021年复合增速达到45.9%，研发费用绝对金额、复合增速和研发费用率均位居国内药企前列。目前石药有16个品种处于关键性临床阶段，预计2022年研发费用仍将保持较快增长。八大创新平台持续孵化优质品种。目前石药已拥有纳米制剂、mRNA、siRNA、ADC、双抗、单抗、小分子、PROTAC八大创新技术平台。除了较为传统的纳米制剂、小分子、单抗平台，公司加大了在前沿技术方面的投入，包括双抗、ADC、PROTAC以及核酸药物。参股公司武汉友芝友已有多款双抗产品进入临床阶段，其中EpCAM/CD3双抗已进入II期临床，进度在国内位居前列；ADC平台已孵化出DP303c（HER2ADC）、SYSA1801（CLDN18.2ADC）等多款潜在重磅产品，其中DP303c已推向II/III期关键性临床；核酸药物方面，自主研发的新冠mRNA疫苗SYS6006于今年4月在国内获批临床，从搭建核酸平台到首个产品获批临床仅用了1年多时间，凸显其优越的研发效率。此外，流感、狂犬病、HPV等抗病毒疫苗和siRNA药物仍在临床前阶段，未来也有望逐步推向临床。高效BD团队聚焦后期管线和前沿技术。石药已搭建国际化BD团队，一方面寻找神经系统、肿瘤、自免、心血管领域内处于关键性临床阶段的产品，以此增厚产品管线并快速推上市；另一方面针对肾病、眼科、消化代谢、基因治疗领域扩展新技术平台。2018年至今公司BD交易数量高达14笔，引入多个后期管线产品，有效提升创新产品收入占比，一定程度上对冲现有核心品种的集采风险。截至2021年底，公司在手货币性资产约107亿元人民币，为BD提供了充足的现金支持。2、存量：市场基础深厚，提供充足现金流2.1、恩必普：现金牛产品，新适应症延展生命周期恩必普（丁苯酞）为1.1类新药，用于治疗急性缺血性脑卒中。丁苯酞具备独特的多重作用机制，通过提高脑血管内皮NO和PGI2的水平、降低细胞内钙浓度抑制谷氨酸释放、降低花生四烯酸含量、抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血多个病理环节。2020年12月，丁苯酞软胶囊及注射液通过独家品种价格谈判进入2021年医保目录（乙类），降价幅度分别为55.6%和51.3%。今年11月，恩必普有望通过简易续约程序再次进行医保谈判，降价幅度相对可控。脑卒中患者群体庞大，用药市场广阔。脑卒中俗称中风，可分为缺血性脑卒中（又称脑梗死）和出血性脑卒中（包括脑实质出血、脑室出血及蛛网膜下腔出血）。急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，占中国脑卒中的69.6%~70.8%。根据中国心血管病报告（2018版）数据，2016年心血管病新患人数约2.9亿，其中脑卒中约1300万，每年脑卒中新发病例约200万，且以8.3%的增速增长。根据《中国脑卒中防治指导规范（2021年版）》，目前缺血性脑卒中治疗主要包括改善脑血循环（静脉溶栓、血管内治疗、抗血小板、抗凝、降纤等方法）、他汀及神经保护。脑卒中新药数量有限，丁苯酞奠定坚实的学术基础。脑卒中新药数量较少，2000年至今仅上市6个创新产品，包括5个1类化药和1个中成药，患者面临的治疗选择相对有限。丁苯酞是脑卒中领域内首个上市的国产1类新药，通过20年的深耕积累，已奠定强大的临床证据和学术基础。2005年起丁苯酞连续纳入多个脑血管病防治指南，包括《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》、《中国缺血性脑卒中急性期诊疗指导规范》、《卒中后认知障碍管理专家共识》、《缺血性卒中脑侧支循环评估与干预中国指南（2017）》、《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》等，推荐指南数量在国产新药中排名第一。丁苯酞在脑卒中领域的市场份额位居第一。基于其强大而广泛的销售网络，丁苯酞在脑卒中用药市场的份额从2013年的3.8%逐步提升至2020年的23.6%，虽然2021年受到医保降价的影响有所回落，但其市场份额仍稳居第一。竞品上市仍需时间，未来2-3年内恩必普有望维持领先地位。丁苯酞注射剂和胶囊的专利分别在2022年6月和2023年12月过期。目前南京优科和丽珠集团已递交上市申请，其中南京优科以化药2.2类申请上市，审批结论为不批准上市。此外还有5家企业以化药2.2类递交丁苯酞注射液的临床申请，包括汇宇制药、澳信阳光、仁合益康等。考虑到目前大部分仿制药仍处于申报临床阶段，离获批上市仍有2年左右的时间，我们预计短期内恩必普有望继续保持市场领先地位。开拓新适应症，延长产品生命周期。公司正在国内开展丁苯酞软胶囊两项新适应症的临床试验，分别为血管性痴呆和紫杉类导致的周围神经病变，其中血管性痴呆适应症处于III期临床阶段，有望于2023年申报上市。血管性痴呆是痴呆中仅次于阿尔兹海默症的第二大类型，主要病因为脑出血和脑梗死。2015年中国60岁以上的痴呆患者约有1507万人，其中血管性痴呆约有392万人，占到总人数的26%。《中国痴呆与认知障碍诊治指南（2018年版）》对血管性痴呆的推荐药物主要是胆碱酯酶抑制剂和美金刚，但在指南中均为B级推荐，临床上急需更加安全有效的治疗手段。丁苯酞软胶囊有望成为血管性痴呆患者的新选择，新适应症获批也有助于进一步延长其生命周期。为了进一步衡量带量采购和仿制药冲击对恩必普销售的影响，对2025年恩必普的销售额作如下敏感性分析。假设2025年注射剂集采后降价50%、市占率下降至55%，预计2025年注射剂的销售额约为15.15亿元，注射剂和胶囊的整体销售额约为43.81亿元。2.2、多美素：首家通过一致性评价，占据市场龙头地位多美素（盐酸多柔比星脂质体注射液）是多柔比星的脂质体制剂，2011年获批上市，主要用于乳腺癌、巢癌等恶性肿瘤的一线化疗。目前多柔比星脂质体未进入国家医保，仅有辽宁和湖南两个省份纳入医保目录。多柔比星脂质体作用时间更长，有效减轻不良反应。多柔比星是一种抗肿瘤抗生素，有较强的广谱抗肿瘤作用，但因其骨髓抑制和心脏毒性等不良反应较为严重，临床应用受到较大限制。多柔比星脂质体经聚乙二醇化结构修饰后具有亲水性，保护脂质体不被血浆中的血浆蛋白调理素接近，可逃逸网状内皮系统的吞噬清除，增加药物在体内的稳定性，延长半衰期，有效减轻药物不良反应，临床使用范围也得以扩展。多柔比星市场规模持续增长，脂质体剂型占比99%以上。受益于国内癌症患者的增长、患者接受治疗的比例提升、新型制剂获批等因素，多柔比星市场规模持续快速增长，2021年销售额达到13.18亿元，2012-2021年复合增速为34.9%。多柔比星脂质体的销售额占比也从2012年的90.6%进一步提升至2021年的99.7%，占据绝对主导地位。脂质体一致性评价门槛高，多美素为唯一一家过评。目前国内有3款多柔比星脂质体注射液获批，包括常州金远的立幸、石药集团的多美素和复旦张江的里葆多，其中仅有多美素通过一致性评价。此外，浙江智达、瑞迪博士和浙江海正已递交多柔比星脂质体注射液的上市申请。根据2020年10月国家药监局发布的技术指导原则，盐酸多柔比星脂质体的仿制药需与参比制剂进行药学和非临床的全面对比研究，包括制备工艺、关键质量属性（CQAs）、药代动力学、主要组织分布等，随后进行人体生物等效性（BE）试验。其中，CQAs不但包括注射剂的一般质量属性，还包括粒子形态、粒度分布、Zeta电位、结晶状态等指标，技术门槛比一般注射液更高。多美素作为首家通过一致性评价的多柔比星脂质体，在销售推广和学术方面持续发力，2021年销售额约28.5亿元，同比增长24%，连续四年市场份额保持在75%以上。2.3、津优力：首个上市的长效升白制剂，竞争格局基本稳定津优力（聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液，PEG-rhG-CSF）是国内首个获批的长效升白药物，主要用于治疗化疗药物引起的中性粒细胞减少，已被纳入2021年版国家医保目录（乙类）。中性粒细胞减少在接受化疗的患者中的发生率高。中性粒细胞减少是肿瘤化疗引起的常见毒性反应。大多数标准剂量的化疗方案可导致中性粒细胞减少6-8天，13-21%的患者可能出现中性粒细胞减少并发热（febrileneutropenia，FN），导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，降低临床疗效。此外FN可带来严重的感染并发症，致死率也较高，因此对中性粒细胞减少的预防治疗至关重要。长效G-CSF比短效G-CSF临床应用更加方便、稳定、高效。G-CSF是预防化疗后中性粒细胞减少的金标准疗法，主要包括非格司亭（rhG-CSF，短效G-CSF）和培非格司亭（PEG-rhG-CSF，长效G-CSF）。短效G-CSF理论上需要连续注射10-11天，但由于患者依从性较差，实际临床用药天数仅为3-5天，因此常导致更高的FN感染风险。PEG-rhG-CSF是在rhG-CSF的基础上与20kD的直链聚乙二醇交联反应并经纯化得到，拥有更长的半衰期和更好的稳定性，每个化疗周期仅需注射一次，使用更加方便、稳定和高效。国内长效G-CSF仍有一定替代空间。长效G-CSF原研药培非格司亭（Neulasta）于2002年获批，2021年全球销售额达到50.8亿元，全球长效G-CSF的市场份额也由2012年的81.2%提升至96.0%。随着国产制剂的陆续获批，国内长效升白药的市场份额也在不断提升，2021年达到82.4%，仍有一定的替代空间。国内已有4款长效升白药获批上市。石药集团的津优力为国内首家上市的长效GCSF制剂，2011年8月获批上市。齐鲁的新瑞白于2015年获批上市，恒瑞医药的艾多（硫培非格司亭，19K）以新通用名于2018年获批上市。2021年4月，鲁南制药的申力达正式获批，成为国内第四款上市的长效G-CSF。国内有5款长效升白制剂处于申报上市或临床阶段，其中北京双鹭以生物类似药申报上市，亿一生物和特宝生物以新通用名申报上市。亿一生物的F-627是基于Fc融合蛋白技术，由CHO细胞表达的rhG-CSF二聚体。此前F-627在美国开展头对头Neulasta的III期临床，已达到预设主要疗效终点，验证其疗效和Neulasta相当。特宝生物的拓培非格司亭采用40kDY型分支PEG分子对人粒细胞刺激因子进行修饰，理论上具有较长的药物半衰期、较低的药物剂量。国内长效升白竞争格局基本稳定。石药的津优力是国内首个上市的长效升白药，2016年以前一直独占市场。2016年齐鲁的新瑞白获批上市，凭借在短效G-CSF市场的积累也快速打开局面，和石药平分市场。2019年开始，恒瑞的艾多主动大幅降价，从6800元/(0.6ml:6mg)降至3680元/(0.6ml:6mg)，获取了一定的市场份额。2021年石药、齐鲁和恒瑞样本医院市场份额分别为43.6%、39.2%和17.3%，单疗程费用均在3000-3200元左右，竞争格局已基本趋于稳定。2.4、克艾力：国内首仿，集采后渗透率大幅提升克艾力（白蛋白结合型紫杉醇注射液）是一种新型紫杉醇纳米制剂，2018年2月在国内获批上市，主要用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌，已被纳入2021年版国家医保目录（乙类）。白紫较普通紫杉醇优势显著。紫杉醇具有独特的抗肿瘤作用机制，在细胞内与微管蛋白结合并促进其聚合，阻碍微管蛋白解离，促进肿瘤细胞的凋亡。由于紫杉醇极低的水溶性，传统紫杉醇注射液临床应用需以CremophorEL和无水乙醇的混合液作为增溶剂，用药前需进行脱敏处理，严重限制了紫杉醇的使用。此外，由于缺乏靶向特异性，紫杉醇在临床应用时，会产生严重的毒性和不良反应，例如中性粒细胞减少、过敏反应、神经毒性及脱发、肌肉疼痛等。相比之下，白蛋白结合型紫杉醇利用人源性白蛋白作为载体，给药前不需给予抗过敏预处理，且输注时间只需30分钟。此外，白紫的血浆峰浓度是传统紫杉醇的65倍，组织穿透速度是传统紫杉醇的75倍，组织分布能力是传统紫杉醇的3倍，对肿瘤组织靶向性比传统紫杉醇更强。与传统紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇更加强效低毒，且使用更加方便灵活。全球紫杉醇市场由白紫主导，国内白紫仍有提升空间。由于白蛋白结合型紫杉醇不需预处理、不良反应更少等优势，白紫在全球紫杉类药物中占绝对主导地位，2021年全球销售额占比达到87%。受益于仿制药上市和集采降价等因素，国内白紫的销售贡献占比也不断提升，由2012年的4%提升至2021年的47%，对标全球仍有较大的提升空间。集采后白紫销售额重回增长，石药市场份额过半。2020年白蛋白结合型紫杉醇的样本医院销售额同比微降2.5%，主要是受到集采后大幅降价的影响。由于患者可及性的大幅提升，2021年白紫的样本医院销售额达到13.99亿元，同比增长26%，重回增长轨道。石药的克艾力为国内首仿上市的白蛋白结合型紫杉醇，也是第二批集采中标品种，2021年销售额占比达到64.1%。白紫市场竞争加剧，续约价格降幅超预期。2020年2月，白蛋白结合型紫杉醇进入第二批国家带量采购药品名单，新基、石药、恒瑞分别以1150元（降价约50%）、747元（降价约70%）、780元（降价约76%）的价格中选，随后新基由于不符合生产质量管理要求被取消中选资格，由石药和恒瑞替补。2019-2021年，齐鲁、科伦和海正的白紫也相继获批上市，市场竞争进一步加剧。今年6月，河南、湖南、湖北等十三个省份开展第二批和第四批集采品种的续约谈判工作，其中白紫共有3家中标，分别为齐鲁（148元）、石药（148元复活拟中选）和科伦（165.8元），平均中标价较原国采最低价的降幅约为80%，超出市场预期。根据河南省医保局发布的医疗机构报量文件，我们估算齐鲁、石药和科伦在此次续约谈判中获得的采购量约为31万支、26万支、2万支，剩余待分配采购量约为25万支，由医疗机构自主选择产品。考虑到石药在渠道终端的销售优势，预计克艾力在剩余采购量中仍能获得较高市场份额。3、增量：自研和BD并举，多个重磅品种有望接力成长3.1、米托蒽醌脂质体：全球独家纳米药物，广谱抗癌潜力巨大盐酸米托蒽醌脂质体注射液是石药集团自主研发的全球独家纳米药物，目前海内外尚无同类产品获批。米托蒽醌是一种蒽环类抗肿瘤药物，主要用于治疗恶性淋巴瘤、乳腺癌、急性白血病等。但由于其严重的骨髓抑制等不良反应，其临床应用受到严重的限制。相比普通剂型，脂质体可以减少药物在正常组织的分布,增加药物在肿瘤组织的蓄积,从而降低药物毒性,改善药物的治疗指数，有望扩大其临床应用前景。米托蒽醌脂质体在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者中疗效显著。公司于2020年美国血液学年会（ASH）上公布了米托蒽醌脂质体单药治疗≥2LPTCL的关键性二期临床数据。在108例患者中，客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别为40.7%和20.4%，中位无进展生存期（PFS）为6.7个月，中位总生存期（OS）为16.3个月。相较其他二线PTCL治疗药物，米托蒽醌脂质体在PFS方面具有一定优势，且对多种亚型均有效。米托蒽醌脂质体正在开发多个血液瘤及实体瘤适应症。2020年9月，米托蒽醌脂质体被国家药监局纳入优先审评程序，用于治疗既往至少经过一线标准治疗的复发或难治PTCL患者，2022年2月正式获批上市。除了首发适应症PTCL外，米托蒽醌脂质体已在国内开设近20个临床试验，涵盖多个血液瘤和实体瘤的适应症，包括患者基数较大的小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等，应用前景十分广泛。预计米托蒽醌脂质体的销售峰值有望在2030年达到41.74亿元。根据中国淋巴瘤亚型分布研究，PTCL占到国内非霍奇金淋巴瘤（NHL）的21.4%，估算2021年PTCL存量患者约为5.73万人。PTCL具有异质性强、治疗难度大、预后差的特点，大多数PTCL患者会接受前线蒽环类化疗，但化疗后复发比例较高，存在未满足的治疗需求，预计2030年米托蒽醌脂质体在r/rPTCL患者中的渗透率达到45%。考虑到米托蒽醌脂质体仍在开展多项血液瘤和实体瘤的临床研究，预计未来超适应症销售额占比将逐步提升。3.2、Duvelisib：国内首个PI3K抑制剂，立足血液瘤、突破实体瘤Duvelisib是一款磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-和PI3K-口服双重抑制剂，由Verastem公司开发，已于2018年9月获得FDA的上市批准，用于复发/难治性CLL/SLL。2018年9月26日，石药与Verastem签订授权引进协议，获得Duvelisib在中国的独家商业开发权利。2021年4月，石药向国家药监局递交了Duvelisib的上市申请并被纳入优先审评程序，2022年3月获批上市，用于既往接受过两次系统性治疗的复发或难治性FL。PI3K途径是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，介导约50%的恶性肿瘤的发生。PI3K是由一个催化亚基p110和一个调节亚基p85构成的异二聚体，具有SH2结构域。催化亚基共有、、、四种类型，其中、、类对应p85、p85或p55调节亚基；类对应p101和p84/87调节亚基。调节亚基具有SH2结构域，能够识别RTKs的胞内激酶结构域，并引发催化亚基p110的激活。3.3、BPI-7711：三代EGFR-TKI，加速渗透肺癌市场BPI-7711是由倍而达药业研发的不可逆、高选择性的第三代小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI）。2021年3月，倍而达药业将BPI-7711在大中华地区的独家商业化权利授予石药集团。2021年5月，BPI-7711向国家药监局递交上市申请，用于治疗既往经EGFRTKI治疗且伴有EGFRT790M突变阳性的晚期NSCLC患者。EGFRTKI市场空间广阔，三代EGFRTKI占比逐步提升。过去化疗是一线肺癌治疗的首选，随着EGFRTKI的研发获批，EGFRTKI已成为伴有EGFR经典突变的NSCLC患者的主要治疗选择。根据弗若斯特沙利文的预测，2020年国内EGFRTKI市场规模达到108亿元，并有望于2030年增长至602亿元。其中，三代TKI克服了T790M突变体并保持对野生型EGFR的选择性，在二线治疗显示出优越的疗效和安全性数据，并拓展一线和辅助治疗适应症，因此三代EGFR的市场份额逐步提升，2020年已达到约62.6%。三代EGFRTKI仍有增长空间。目前国内已有3款三代EGFRTKI获批上市，包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其中奥希替尼为国内首个三代EGFR抑制剂，适应症已由二线NSCLC扩展至一线和术后辅助治疗。2021年奥希替尼的全球销售额已增长至50.15亿美元，同期国内样本医院销售额约为13.2亿元。随着三代EGFRTKI纳入医保后可及性提升，以及适应症向前线拓展，预计未来国内三代EGFRTKI仍有较大的增长空间。BPI-7711在二线治疗展现出较好的患者生存获益和脑转移疗效。BPI-7711的IIb期研究共入组226例既往接受过EGFR-TKI靶向药物治疗的EGFRT790M+NSCLC患者。截至2022年1月24日，总体人群的ORR为65%，DCR为90%，mDoR为12.5个月，mPFS为12.2个月，mOS为23.9个月。在29例可测量脑转移患者中，ORR为69%，DCR为100%，证明在脑转移患者中疗效更优。安全性方面，最常见的不良反应为白细胞减少（27.9%）和血小板减少（23.0%），且未发生一例间质性肺炎，证明BPI-7711安全性良好。3.4、两性霉素B胆固醇复合物：独家抗真菌药，有效降低肾毒性两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物（ABCD）是由石药研发的两性霉素B新型制剂，适用于患有深部真菌感染、因肾损伤或药物毒性而不能使用有效剂量两性霉素B或已经接受过两性霉素B治疗无效的患者，于2021年4月获得国家药监局的注册批件，并于2021年12月纳入乙类国家医保目录。ABCD原研药为BenVenueLaboratories生产的Amphotec，2004年在国内获批上市，但2011年由于质量问题停产，目前石药的ABCD为国内独家品种。国内抗真菌市场规模超30亿元，两性霉素B占比较低。目前临床上常用的抗真菌感染药物包括三唑类、棘白菌素类、多烯类、嘧啶类等。2021年国内抗真菌样本医院的药物销售额约为30.06亿元，销售额占比前三的药物分别是伏立康唑、卡泊芬净和氟康唑，占比分别为42.6%、28.4%和8.4%。两性霉素B虽然具有较广的抗菌谱和较低的耐药性，但由于其临床不良反应较多，临床上一般仅用于危重患者，2021年样本医院销售额占比仅为2.6%。随着毒性更低的两性霉素B新型制剂推出，预计两性霉素B在真菌市场中的占比有望得到提升。ABCD可降低两性霉素B的副作用并延长患者生存期。两性霉素B属于大环内酯多烯类抗生素，是一种广谱强效、耐药性低的抗真菌感染药物。但由于普通两性霉素B制剂具有明显的肾毒性，极大限制了在临床上的应用。ABCD是两性霉素B的含脂制剂，给药后血浆中两性霉素B的浓度相对很低，与肾小管细胞膜上胆固醇的结合率减少，由此显著降低肾毒性，并提高临床有效用药剂量，达到更好的治疗效果。国内存在明显供给缺口，市场格局较好。从全球市场来看，两性霉素B脂质体（L-AMB）原研药AmBisome主导全球两性霉素B市场。AmBisome由吉利德研发，分别于1990年和1997年在欧洲和美国上市，2021年销售额约为5.4亿美元。国内市场方面，两性霉素B新型制剂仅有上药新亚药业的L-AMB仿制药锋克松，原研AmBisome并未在国内上市。由于生产成本高但价格低，锋克松生产动力不足、供给紧张，且锋克松的疗效不及原研药AmBisome，国内市场仍以两性霉素B普通制剂为主，预计石药的两性霉素B复合物将有较好的应用前景。预计两性霉素B复合物的销售峰值有望在2028年达到22.34亿元。国内侵袭性真菌感染新发患者人数庞大，2021年新发患者数约为36.28万人。考虑到两性霉素B复合物的广谱性和低肾毒性，预计2030年其渗透率有望提升至25%左右。3.5、铭复乐：三代特异性溶栓药，给药便利性大大提升铭复乐（替奈普酶，注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂）是铭康生物自主研发的三代特异性溶栓药，2019年在国内获批上市，2020年进入国家医保目录乙类。2022年2月，公司宣布收购铭康生物51%的股权，获得铭复乐的权益。国内溶栓药选择相对有限，替奈普酶给药时间更短、再通率更高。目前国内获批的溶栓药可分为一代、二代和三代药物。一代溶栓药物无纤维蛋白特异性，代表药物为尿激酶（UK）和链激酶（SK）。此类药物在溶栓的同时会降低血液中纤维蛋白原及凝血因子的数量，导致出血等严重不良事件的发生，目前临床使用较少。二代溶栓药物的代表药物为阿替普酶（rt-PA），目前国内仅有原研勃林格殷格翰1家。主要特点为具有一定程度的纤维蛋白特异性，但半衰期较短，临床应用时需连续滴注。三代溶栓药物的代表药物为替奈普酶和瑞替普酶等，均可直接激活纤溶酶原。瑞替普酶有2家企业获批（爱德、华润昂德），替奈普酶仅有铭康生物获批。瑞替普酶和替奈普酶的半衰期均较二代延长4-5倍，但瑞替普酶可能增加出血风险。替奈普酶给药时间更短、剂量更小，且90min再通率和TIMIIII级血流均较二代有所改善。铭复乐是国内首个针对脑卒中的三期试验达到主要终点的三代溶栓药。2022年8月，铭复乐针对急性脑卒中（AIS）的三期临床试验（TRACEII）到达主要终点。TRACEII是一项评价rhTNK-tPA（0.25mg/kg）对比标准剂量rt-PA（0.9mg/kg）治疗急性缺血性卒中（发病<4.5h）的有效性和安全性的多中心、前瞻性、随机、开放性、终点盲法、阳性药平行对照、非劣效的Ⅲ期临床研究。该项研究共入组1430例受试者，结果显示rhTNK-tPA在主要疗效终点90天mRS评分0-1分的受试者比例为62.7%（421/671例；95%CI：58.96，66.41），非劣于rt-PA组59.2%（380/642例；95%CI：55.28，63.02）。2022年11月，公司已递交铭复乐针对急性缺血脑卒中的上市申请，预计将于2023年获批上市。预计铭复乐的销售峰值于2030年达到9.04亿元。根据中国疾病预防控制中心，2018年中国脑卒中的溶栓比例仅为2.5%左右，同期美国为8.1%。随着国内卒中中心的建设，中国脑卒中患者的溶栓比例有望逐步提升，预计2030年为14.6%。此外，基于其给药便利性，预计替奈普酶将逐步替代阿替普酶的使用。4、放眼未来：立足高端制剂，多平台深化创新4.1、核酸药物平台：基于脂质体递送技术，赋能mRNA/siRNA石药已建成核酸药物发现平台、寡核苷酸及mRNA药物技术平台和中试级生产平台，可支持核酸药物发现及临床前研究。除新冠mRNA外，公司还布局了狂犬疫苗、带状疱疹、呼吸道合胞病毒疫苗、治疗型肿瘤疫苗等产品。同时，公司也在积极布局小干扰核酸相关产品，以及基于LNP瞬转CAR-mRNA/DNA的CAR-T、CAR-NK、CAR-M细胞治疗平台。考虑到公司多年来在脂质体药物方面的know-how积累，我们认为核酸药物有望成为石药的下一个重磅产品领域。公司预计未来5年内将立项8-10个核酸药物项目，并将有5-7个项目进入临床阶段。脂质体递送技术赋能，天然具有技术优势。脂质纳米粒子(lipidnanoparticles,LNP)是临床上最常用的mRNA载体，目前大部分新冠mRNA疫苗都采用了LNP。此种基于LNP的给药系统参照了先前小分子药物脂质体给药系统，不同之处在于LNP中引入了阳离子脂质，在pH<7.0条件下呈现正电性，通过与核酸药物的静电作用，以及利用基于乙醇的微流体混合技术，从而在较快的混合时间中有效包封带负电荷的核酸，最终形成LNP。石药在脂质体递送方面已有数十年的经验，在辅料合成、载药技术等方面都积累了充分的know-how，相较一般的biotech公司具备天然的技术优势。此外，LNP的组分和比例也是mRNA疫苗的关键专利壁垒之一，石药已设计具有自主知识产权的新型阳离子脂质并优化LNP处方，有效降低专利相关的风险。4.2、纳米制剂平台：国际最大的纳米制剂基地，多款纳米药物在研国际最大的纳米制剂研发和产业化基地。石药深耕纳米脂质体药物开发数十年，从工业化制备、新辅料合成、释药、载药技术等多个方面入手，目前已形成96项国内外相关专利。研发方面，石药的纳米制剂平台已孵化30多个在研品种，4个产品已成功上市，1个产品已递交NDA。生产方面，石药已建成7个纳米制剂车间7个和20条生产线，为扩大纳米制剂产能，目前还有在建车间5个，生产线9条。凭借专利、研发和生产等方面的全方位布局，石药已建成国际最大的纳米制剂的研发及产业化基地。4.3、ADC平台：酶催化定点偶联技术，产品更稳定安全抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体、细胞毒性药