化学药物处方和制剂工艺研究的一般原课件

化学药物处方和制剂工艺研究的一般原则及评价要点

讲习组成员：张玉琥张宁

药品审评中心2005.41前言处方研究的一般原则及评价要点制剂工艺研究的一般原则及评价要点其他需要关注的问题结语2一、前言制剂研究的意义：药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的：保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床用药的顺应性。

3国内制剂研发的现状：新剂型、新制剂的研究也有长足进展。口服缓控释制剂、透皮给药制剂、脂质体等新剂型申报量渐增；固体分散技术、微囊化等新技术逐步应用。2004年数据显示化药新药申请9126件，其中注册分类五1695件，相当于新药申报量的18.6％。改剂型研究仍是国内药品开发的热点。5处方、制剂工艺不合理，会影响药品质量，进而影响到药物的安全性和有效性从处方研究和制剂工艺研究两方面入手，结合常见问题进行分析，目的是通过交流，达到药品研发和审评之间的良性互动，共同推动我国医药事业的健康发展。6二、处方研究的一般原则及

评价要点

处方组成的考察处方设计处方筛选和优化处方确定7（一）处方组成的考察1.原料药：理化性质、生物学性质、相容性2.辅料：辅料选择的一般原则、相容性研究、理化性质以及合理用量范围8建议根据剂型的特点及药品给药途径，对原料药有关关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。10原料药——相容性药物－药物相容性

复方制剂研究中需要考虑的问题，初步可通过影响因素试验考察药物之间是否存在相互作用。药物－辅料相容性在辅料部分中涉及12辅料——与主药的相容性研究研究途径：（1）调研了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况。（2）对于缺乏相关研究数据的，可考虑进行相容性研究。

未考察原辅料是否存在相互作用eg：弱酸强碱盐制剂中采用枸橼酸造成溶出改变14辅料——理化性质

辅料理化性质的变化可能影响制剂的质量，包括分子量及其分布、取代度、粘度、粒度及分布、流动性、水分、pH等。

eg:稀释剂的粒度、密度变化→固体制剂的含量均匀性

缓控释制剂中控制药物释放的高分子材料的分子量、粘度变化→药物释放行为15

根据给药途径和制剂特点，完善辅料的内控标准。为保证辅料质量稳定，选择适宜的供货来源。

原辅料质量标准控制不当eg：直接采用口服原辅料制备注射液单硝酸异山梨酯国内外卵磷脂标准比较16蛋黄卵磷脂质量标准的比较检测项目口服国家标准地方批注射用标准进口注射用标准性状黄色至棕褐色粘稠膏状物类白色或淡黄色黄色块状物酸值不大于20不大于4.07－10碘值40－6060－7065－73氮1.2－2.0％1.70－1.95％1.75－1.95％磷不少于2.6％3.5－4.1％3.5－4.1％过氧化物无无有溶血性磷脂酰胆碱无无不得过3.5％重金属无无不得过50ppm细菌内毒素无无不得过6EU/g磷脂酰胆碱无无72.0－85.0％磷脂酰乙醇胺无无5.0－10.0％17辅料——合理用量了解辅料在已上市产品中给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围。对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明所用途径及用量下的安全性。

辅料用量选择缺乏依据eg：静脉注射制剂中使用EDTA二钠的考虑18（三）处方筛选和优化

处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素，采用各种实验设计，做进一步优化。制剂基本性能评价考察评价指标稳定性评价适当的动物体内实验

20处方筛选中制剂性能考察指标的不全面或不合适eg：粒径是脂质体制剂处方筛选的重要指标处方确定仅依据调研信息，缺少必要的处方筛选工作eg：某复方抗生素缓释制剂的研发21处方研究的评价要素处方筛选依据原辅料的理化性质及质量控制辅料用量的确定依据处方筛选指标……处方的确定结合后续药学、临床前以及临床研究结果做进一步的评价和/或调整23

三、制剂工艺研究的一般原则及评价要点

制备工艺的选择工艺参数的确定工艺的验证241、剂型因素制备工艺是基于具体剂型的。通过对所选剂型常用制备工艺的分析，并结合药物的特点，选择适宜的制备工艺若常规制备工艺不能满足需要，则需对工艺进行改进，或自行研究新工艺制备工艺的设计和选择应充分考虑工艺放大过程中的可延续性eg：口腔崩解片的制剂工艺要求26片剂：湿法制粒工艺、干法制粒工艺、粉末直接压片、双层片等硬胶囊剂：粉末直接填充、颗粒填充、小丸填充软胶囊剂：滴制法、压制法经皮吸收制剂：涂膜复合工艺、充填热合工艺及骨架粘合工艺粉针剂：无菌分装法、冻干法一些常见剂型的常用制备工艺

27湿法制粒工艺：最常用的片剂制备工艺，但不宜用于对湿热不稳定的药物干法制粒工艺：用于热敏性物料及遇水易分解的药物直接压片：工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物，但对物料的流动性、可压性要求高半干式颗粒压片

：对湿热敏感不宜制粒，且压缩成型性差的药物，也可用于含药较少物料

双层片：用于复方制剂、缓控释制剂等

片剂制备工艺

282、药物的理化性质

选择制备工艺应充分考虑药物的理化性质如具有多晶型现象的药物，且晶型影响药物的稳定性和/或生物利用度，制备工艺应注意避免引起药物晶型的改变遇湿、热不稳定的药物，制备工艺应尽量避免水分、温度的影响eg：阿德福韦酯片头孢特仑新戊酯片302、药物的理化性质

以制备溶液剂为例，有些药物虽然易溶，但溶解缓慢，在溶解过程中应采用粉碎、搅拌、加热等措施；易氧化的药物溶解时，宜将溶剂加热放冷后再溶解药物。对易挥发性药物应在最后加入，以避免制备过程中的损失eg:头孢匹胺粉针制备中苯甲酸钠的加入顺序313、拟达到的质量指标拟达到的质量指标也是工艺选择中需考虑的重要因素如制备缓控释制剂，目前常用的亲水凝胶骨架片工艺具有工艺简便、辅料易得、易于大生产等优势。但若需制成零级释药制剂，则采用骨架片工艺较难达到要求，而渗透泵技术在此方面有较大优势32工艺参数的确定

基本的制备工艺选择确定后，应结合药物的理化性质、制剂设备等因素，通过试验研究确定具体的工艺参数

33常见的工艺参数药物粉碎的具体方法，粒度要求药物与辅料的混合方法，采用的设备、混合时间片剂湿法制粒时黏合剂的加入量及加入方法湿颗粒的干燥温度及时间片剂压片压力包衣操作温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间

注射剂的灭菌温度及时间

……34工艺参数的确定试验研究过程中应注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定制备工艺的关键环节对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量的影响，根据研究结果，建立相应的质控参数和指标35

工艺的验证

制备工艺的验证包括工艺研究阶段的验证及放大生产阶段对工艺的验证。尤其应关注所用工艺是否适合工业化生产，如放大生产后所用工艺是否可生产出合格产品，工艺是否稳定，是否可控等36通过对多批样品制备过程数据的积累，加以分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制，并进而明确是否适合大生产进行评价通过制剂中间产品及终产品质量分析，反映所选择的处方工艺是否合理可行1、工艺研究阶段的验证37主要剂型的基本评价项目

剂型制剂基本评价项目

片剂外观、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度或释放度、有关物质、含量、颗粒流动性（休止角）、含量均匀度（小剂量片剂）胶囊剂外观、内容物的流动性（休止角）、溶出度或释放度、含量均匀度（小剂量胶囊）、有关物质、含量

颗粒剂性状、粒度、溶出度、有关物质、含量、溶化性、干燥失重

注射剂外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒滴眼剂溶液型：性状、可见异物、pH、渗透压、含量、有关物质混悬型：性状、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性（多剂量产品）、pH、有关物质、含量38主要剂型的基本评价项目

剂型制剂基本评价项目

软膏剂、乳膏剂性状、粒度（混悬型）、粘度、有关物质、含量

口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂

溶液型：性状、色泽、澄清度、pH、有关物质、含量混悬型：性状、沉降体积比、pH、再分散性（多剂量产品）、干燥失重（干混悬剂）乳剂型：性状、有关物质、含量、含量均匀度贴剂性状、剥脱力、粘附力、透皮速率、释放度、有关物质、含量

凝胶剂性状、pH、粒度（混悬型）、含量、有关物质、含量

栓剂外观、融变时限、溶出度或释放度、含量、有关物质

39一种脂质体制备工艺的参数确定及验证工艺：脂质溶液+缓冲液混合→挤压通过滤膜→超滤除溶剂→调节体积，除菌过滤→脂质体溶剂配比及溶解方法混合泵流速、混合比率、滤膜张数、滤膜孔径对脂质体粒径的影响挤压器个数对系统压力的影响循环泵的转速、柱压对超滤速度的影响洗液体积对溶剂残留的影响402、放大生产对工艺的验证在放大生产（小试成功后放大样品的制备，临床研究用样品的制备，临床研究期间多批中试规模样品的制备）过程中，以及批准上市后的生产过程中，均应注意积累数据，进一步考察制剂工艺的可行性，对工艺做进一步的验证放大生产中由于所用设备、生产环境等具体情况的改变，可能需要重新确定某些工艺参数。有时可能还需对工艺进行修订完善412、放大生产对工艺的验证如果工艺的修订可能导致药品安全性或有效性的改变，则可能需要重新进行临床研究工作在工艺研究初期就充分考虑大生产对工艺的要求，对制备工艺进行充分的研究，使确定的工艺能够满足以后生产实际的需要，对于申报单位将来顺利地生产上市该品种，非常重要42制剂工艺研究的评价要素工艺筛选资料制备工艺条件、参数以及生产设备选择依据工艺验证资料考证工艺条件的稳定性及重现性GMP生产工艺的变更改变理由，变更前后的比较，为支持变更而进行的其他研究工作43四、其他需要关注的问题

1.制剂研究各项工作均有其侧重点，但彼此之间又存在着密切的联系。（1）关注药学各项研究工作，注重综合分析

eg:制剂的处方和工艺研究密不可分质量研究和稳定性考察结果为处方筛选和工艺优化提供依据处方和工艺研究中获取的信息可为药品质量控制体系（过程控制以及终产品的质量标准）的设定提供依据44（2）关注药学、药理毒理、临床研究间的横向联系

—不可盲目依赖于法规的要求，应根据具体品种，考虑进行相关的研究工作。

eg:注册分类五中普通注射液改为脂质体等微粒系统组织分布、药动行为可能发生改变进而应考虑进行安全性相关研究

45药动参数注射用粉针脂质体注射液分布容积700－1100L/m22.68－2.98L/m2消除速率24-35L/h/m20.041L/h/m2一相消除半衰期约5分钟约5小时二相消除半衰期20－48h47－58h代谢比例40－60％代谢比例很低盐酸多柔比星注射用粉针及长循环脂质体药代参数的比较

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2.在完成有关临床研究或者放大生产的过程中，可能要根据研究结果或生产的需