《疫抑制剂应用》教学课件

免疫抑制剂在器官移植中的应用南京医科大学附属南京第一医院贾瑞鹏免疫抑制剂在器官移植中的应用南京医科大学附属南京第一医院1移植目前存在的问题移植免疫耐受机制不清楚；器官克隆技术在实验阶段；干细胞移植在实验阶段。移植目前存在的问题移植免疫耐受机制不清楚；2药物应用存在的问题移植物的长期存活：不乐观；感染、心血管疾病的发生；肝、肾毒性，血液系统毒性。药物应用存在的问题移植物的长期存活：不乐观；3免疫抑制药物研究的时间表免疫抑制药物研究的时间表4

195019601970198019902000

XRT

ANTI-TCELLAbsOKT3&OTHERMAbsCyclophosphamideAZATHIOPRINESTEROIDS-MIZORIBINE-DEOXYSPERGUALIN-FK506-MYCOPHENOLICACID-RAPAMYCIN-BREQUINAR-LEFLUNOMIDE-ANTI-IL2R-CTLA4lg-ANTI-IFACYCLOSPORINE195019601975免疫抑制剂的应用现状免疫抑制剂的应用十分广泛。在器官移植中的应用开展迅速。免疫性疾病中的开展相对滞后，系统掌握免疫抑制剂的根底知识，合理地应用于免疫性疾病的临床，十分迫切。免疫抑制剂的应用现状免疫抑制剂的应用十分广泛。6内容提纲

免疫抑制剂的种类及作用机理不同免疫抑制剂作用特点应用免疫抑制剂的策略、原那么、开展内容提纲免疫抑制剂的种类及作用机理7ModesofActionofCurrentlyAvailableImmunosuppressantsCalcineurininhibitorsCyclosporineTacrolimusPurinesynthesisinhibitorsAzathioprineMycophenolatemofetilNonspecificprednisoneTargetofRapamycininhibitorSirolimusPolyclonalantibodies(bindseveralCD’s)ThymoglobulinAtgamMonoclonalAntibodiesBlocksIl-2receptorDaclizumabBasilixmabOKT3(anti-CD3)ModesofActionofCurrentlyA8免疫抑制剂的分类药理学制剂---非生物性1.抑制细胞分裂/核酸代谢

a)

非选择细胞毒药物:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide2.Immunophilin结合类

a)

Calcineurin抑制剂:CsA,FK506b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物3.NaturalSubstancea)皮质激素类b)雷公藤内酯醇(Triptolide)免疫抑制剂的分类药理学制剂---非生物性9药理学制剂--生物性制剂1.抗体类a)多克隆抗淋巴细胞〔ALG〕,抗胸腺球蛋白〔ATG〕b)鼠单抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人体化单抗Anti-IL2Rchain2.融合蛋白质(Fusionproteins)球蛋白类:CTLA4lg;毒素类:IL2toxin3.细胞因子及其受体IL10,IL4,TGF,IFN-,IFN-受体。药理学制剂--生物性制剂1.抗体类10环孢霉素〔CsA〕及普乐可复〔FK506〕二者均有抑制T淋巴细胞特别是CD4的活化及增殖；CsA通过与胞浆内的受体蛋白Cyclophilin(环孢亲和素〕的结合形成复合物，后者与Calcineurin相结合并抑制其磷酸酶活性，从而阻断一系列转录因子的活化，包括NFAT，抑制了IL2的基因转录。FK506与胞浆内FKBP12相结合,从而与Calcineurin发生反响，抑制IL2基因的表达。环孢霉素〔CsA〕及普乐可复〔FK506〕二者均有抑制T11MHC/AgTCRCa2+CALCINEURINPHOSPHATASENFAT*NFAT*NFATIL-2ENHANCERBLOCKCsAFKBP12FK506CYCLOPHILINActivationMHC/AgTCRCa2+CALCINEURINPHOSPH12CsA与FK506比较

CsAFK506IL2抑制作用＋＋＋＋＋＋防止器官移植急排＋＋＋＋＋＋对CD4的作用＋＋＋＋＋＋对CD8的作用＋〔naive〕＋＋＋(primed)对IL10的作用-＋＋副作用:多毛、齿龈增生＋＋＋-高血压、高脂血症＋＋-肾毒性＋＋＋＋高血糖-＋＋神经系统-＋＋对TGF的作用提高TGF＋-抑制TGF受体-＋CsA与FK506比较13免疫抑制剂的分类药理学制剂〔非生物性〕1.Immunophilin结合类a)Calcineurin抑制剂:CsA,FK506b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂/核酸代谢a)非选择细胞毒药物:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide3.皮质激素类4.雷公藤内酯醇(Triptolide)5.FTY720(虫草提取物)免疫抑制剂的分类药理学制剂〔非生物性〕14雷帕霉素(Rapamycin)

虽与FKBP结合,但并不抑制Calcineurin。Rapa与FKBP12相结合的复合物作用于TOR(targetofRapamycin),后者是一种激酶,在细胞分裂中起重要的信息传递作用.复合物阻碍了细胞从G1期至S期DNA的合成,同样抑制了T细胞的增殖.雷帕霉素(Rapamycin)虽与FKBP结15ActionofRapamycinNoRapamycin

RapamycinReceptorligationPSSTORTORRapamycin:FKBPcomplexFK-bindingprotein(FKBP)ActivesiteTORautophosporylationactivatesdownstreamevents,e.g.P70S6kinaseactivatestranslationSterichindranceoffunction(autophosporylation?)preventsactivationoftranslationSerineActionofRapamycinNoRapam16免疫抑制剂的分类药理学制剂〔非生物性〕1.Immunophilin结合类a)Calcineurin抑制剂:CsA,FK506b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂/核酸代谢a)非选择细胞毒药物:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide3.皮质激素类4.雷公藤内酯醇(Triptolide)5.FTY720(虫草提取物)免疫抑制剂的分类药理学制剂〔非生物性〕17MYCOPHENOLATEMOFETIL(MMF)

霉酚酸酯CellCept骁悉MYCOPHENOLATEMOFETIL(MMF)

霉酚18MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作 用，可导致细胞内GMP和GTP的缺乏，抑制DNA合成，阻断T、B淋巴细胞的增殖。淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进展，因此骁悉不会引起骨髓抑制，肝、肾毒性。骁悉作为抗代谢药的特点MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的IMPDH抑制剂19ribose-5P+ATPPRPPSynthetasePRPPIMPdenovoIMPDHGMPDNARNAMPA淋巴细胞ribose-5P+ATPPRPPSynthetasePRPPIMPdenovoIMPDHGMPDNARNAMPA体细胞GuanineHGPRTaseSalvage骁悉作用机理ribose-5P+ATPPRPPPRPPIMPdeno20MMF与Aza的异同

AzaMMF抑制嘌呤代谢及DNA的合成++++++淋巴细胞核酸代谢的抑制非选择性选择性骨髓造血功能的抑制++肝功能损害++-感染副作用+++对Angiogenesis的影响-++对VCAM,ICAM的影响-++对血管炎的抑制作用-++

MMF与Aza的异同21免疫抑制剂的分类药理学制剂〔非生物性〕1.Immunophilin结合类a)Calcineurin抑制剂:CsA,FK506b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂/核酸代谢a)非选择细胞毒药物:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide3.皮质激素类4.雷公藤内酯醇(Triptolide)5.FTY720(虫草提取物)免疫抑制剂的分类药理学制剂〔非生物性〕22糖皮质激素包括天然和合成的糖皮质激素，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用主要用于治疗免疫性疾病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等除替代疗法外，糖皮质激素不是病因性治疗，对许多疾病仅能缓解病症，不能根治，且易复发糖皮质激素包括天然和合成的糖皮质激素，有强大的抗炎作用和一定23〔一〕药理作用1.抗炎作用是非特异性的、短暂的、抑制性的2.免疫抑制作用一般仅能抑制细胞免疫，大剂量才能抑制体液免疫3.

抗毒、抗休克作用〔一〕药理作用1.抗炎作用24《疫抑制剂应用》教学课件25《疫抑制剂应用》教学课件26《疫抑制剂应用》教学课件27〔二〕临床药理口服或静注均可吸收可的松和泼尼松须在体内分别转化成氢化可的松和泼尼松龙方能生效，故严重肝功能不全者只宜应用氢化可的松和泼尼松龙。〔二〕临床药理口服或静注均可吸收28迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素的特异性受体到达饱和急性排斥、重症狼疮、新月体形成、血管纤维素坏死〔非SBE、非恶性高血压所致〕、ANCA相关性血管炎、急性肾间质炎症等大剂量甲强龙冲击治疗：迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素的特异性受体到达饱29《疫抑制剂应用》教学课件30《疫抑制剂应用》教学课件31激素治疗禁忌证严重精神病和癫痫患者活动性溃疡病，新近胃肠手术骨质疏松或骨折抗菌药物不能控制的感染性疾病严重高血压青光眼中等程度以上的糖尿病孕妇水痘患者激素治疗禁忌证严重精神病和癫痫患者32《疫抑制剂应用》教学课件33雷公藤二萜的免疫调节作用*诱导T淋巴细胞的凋亡*抑制淋巴细胞白介素2的产生及效应*抑制淋巴细胞的增殖*抑制核细胞因子NFB的活力，抑制VEGF，抑制细胞粘附因子等雷公藤二萜的免疫调节作用*诱导T淋巴细胞的凋亡34Jurkat细胞凋亡的电镜照片(×5000)A:对照 B:经雷公藤内酯醇处理后ABJurkat细胞凋亡的电镜照片(×5000)AB35雷公藤内酯醇导致小鼠脾细胞凋亡的DNA电泳照片1Marker2正常对照3雷公藤内酯醇50ug/ml4雷公藤内酯醇100ug/ml5雷公藤内酯醇200ug/ml

12345雷公藤内酯醇导致小鼠脾细胞凋亡的DNA电泳照片1Mar36Balb/c小鼠脾脏的凋亡细胞A:正常对照组 B:雷公藤内酯醇治疗组(200ug/kg)ABBalb/c小鼠脾脏的凋亡细胞AB37雷公藤内酯醇与激素诱导

T淋巴细胞凋亡作用的比较

T淋巴细胞凋亡 淋巴结细胞 胸腺细胞雷公藤内酯醇 ＋ －激素 ＋ ＋雷公藤内酯醇与激素诱导

T淋巴细胞凋亡作用的比较 38抑制淋巴细胞IL-２的

产生及效应抑制淋巴细胞IL-２的

产生及效应3908162432404800.40.81.21.62Culturetime(hours)雷公藤抑制IL2mRNA的表达(1ug/ml)

Relativeopticaldensity(IL-2/actin)PHAPHA+TW08162432404800.40.81.21.62C40Triptolide(ng/ml)雷公藤内酯醇抑制Ｔ细胞杂交瘤IL2IL-2unitsTriptolide(ng/ml)雷公藤内酯醇抑制Ｔ细胞杂交41抑制核细胞因子kappaB活力抑制核细胞因子kappaB活力42

123泳道1常规培养状态泳道22ug雷公藤内酯醇处理12小时泳道310ug雷公藤内酯醇处理12小时雷公藤内酯醇抑制常规培养状态Jurkat细胞NF-kappaB活力123泳道143

诱导 抑制 抑制 抑制 凋亡NFκB 白介素2增殖皮质激素 +++++＋±环孢霉素 +++细胞毒药物 +++雷公藤 ++ ++++++ 诱导 抑制 抑制 44生物性制剂1.抗体类a)多克隆抗淋巴细胞ALG,抗胸腺球蛋白b)鼠单抗Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人体化单抗Anti-IL2Rchain2.融合蛋白质(Fusionproteins)

球蛋白类:CTLA4lg;毒素类:

IL2toxin

3.细胞因子及其受体IL10,

IL4,TGF,IFN-,IFN-受体。生物性制剂1.抗体类45MurineIgGHumanIgGChimericIgGHumanizedIgGImmunoligandMurineIgGHumanIgGChimericIg46白介素2受体单抗

〔Zenapax罗氏Simulect诺华〕anti-IL-2R的单抗与IL-2R的链〔CD25〕相结合后形成的多肽失去了激活细胞的功能，中断了T淋巴细胞的增殖，其作用显然较ALG或CD3更具特异性〔选择性〕，CD3对活化的或静止的T细胞外表标记物均具结合能力，使正常免疫功能受较大的影响。白介素2受体单抗

〔Zenapax罗氏Simulect诺47作用于不同细胞周期的

免疫抑制剂作用于不同细胞周期的

免疫抑制剂48IL-2RG0G0G1SG2/MG1/0T-cellSTEROIDCTLA-4-FcγFUSIONPROTEINU.V.CYCLOSPORINFK506STEROIDRAPAMYCINAZATHIOPRINE(6MP)METHOTREXATEMIZORBINEMYCOPHENOLICBREQUINARCYCLOSPHOSPHAMIDEX-RAYSActivationbyantigenIL-2responseDNAsynthaseMitosisANTI:TCRCD3CD4/8CD45RBLFA-1ICAM1ANTI-IL-2R±TOXINSIL-2RCytokinesynthesisTherapeuticmonoclonalsDrugsandothertreatmentsIL-2RG0G0G1SG2/MG1/0T-cellSTER49临床应用免疫抑制剂的

原那么与策略临床应用免疫抑制剂的

原那么与策略50根本原那么严格掌握适应症，合理用药从整体情况出发，力求防止副作用强调个体化治疗联合用药，综合治疗根本原那么严格掌握适应症，合理用药51治疗策略根据病期用药〔诱导与维持〕依照对疾病认识的深度用药序贯性用药〔Sequentialtherapy〕与多点用药〔MultipleHit〕治疗策略根据病期用药〔诱导与维持〕52TrendsinImmunosuppressionSteroidsparingregimens,andsteroidavoidanceReducingcalcineurininhibitordoseaftercriticalposttransplantperiodCalcineurininhibitoravoidanceSingledrugregimensTrendsinImmunosuppressionSte53免疫抑制剂应用方案方案〔Regimen〕具体应用诱导(Induction)在移植前或移植时给药维持(Maintenance)在诱导治疗之后维持给药救急(Rescue)治疗急性排斥反响二联疗法(Dual)诱导／维持中用二种药物〔CsA或FK＋激素〕三联疗法(Triple)用三种药物〔激素＋CsA/FK+Aza/MMF〕四联疗法抗淋巴细胞抗体＋激素(SequentialOverlap〕+Aza/MMF＋CsA/FK免疫抑制剂应用方案方案〔Regimen〕54原那么和开展〔一〕免疫抑制需建立在对免疫应答的理解和不断深化根底上；最终目的是诱导产生和建立供者特异性免疫耐受状态；新药的开发，在防治AR/CR的同时，应保存宿主对病毒、真菌、肿瘤等抗原的免疫反响功能原那么和开展〔一〕免疫抑制需建立在对免疫应答的理解和不断深化55原那么和开展〔二〕皮质类固醇激素的撤除、CNI的撤减为新的趋势；未来的免疫抑制剂尚能抑制缺血再灌注损伤导致的炎症反响。诱导移植物保护性基因的产生，减轻移植物的损伤。原那么和开展〔二〕皮质类固醇激素的撤除、CNI的撤减为新的趋56展望通过合理搭配扩大现有免疫抑制剂的应用范围研发高效低毒的新型免疫抑制剂。提高移植物的长期存活率，诸如尸肾的保存、缺血再灌注损伤的预防等；移植后高血压、高血脂和高血糖等非免疫因素应得到足够的关注。展望通过合理搭配扩大现有免疫抑制剂的应用范围57谢谢！谢谢！58免疫抑制剂在器官移植中的应用南京医科大学附属南京第一医院贾瑞鹏免疫抑制剂在器官移植中的应用南京医科大学附属南京第一医院59移植目前存在的问题移植免疫耐受机制不清楚；器官克隆技术在实验阶段；干细胞移植在实验阶段。移植目前存在的问题移植免疫耐受机制不清楚；60药物应用存在的问题移植物的长期存活：不乐观；感染、心血管疾病的发生；肝、肾毒性，血液系统毒性。药物应用存在的问题移植物的长期存活：不乐观；61免疫抑制药物研究的时间表免疫抑制药物研究的时间表62

195019601970198019902000

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ANTI-TCELLAbsOKT3&OTHERMAbsCyclophosphamideAZATHIOPRINESTEROIDS-MIZORIBINE-DEOXYSPERGUALIN-FK506-MYCOPHENOLICACID-RAPAMYCIN-BREQUINAR-LEFLUNOMIDE-ANTI-IL2R-CTLA4lg-ANTI-IFACYCLOSPORINE1950196019763免疫抑制剂的应用现状免疫抑制剂的应用十分广泛。在器官移植中的应用开展迅速。免疫性疾病中的开展相对滞后，系统掌握免疫抑制剂的根底知识，合理地应用于免疫性疾病的临床，十分迫切。免疫抑制剂的应用现状免疫抑制剂的应用十分广泛。64内容提纲

免疫抑制剂的种类及作用机理不同免疫抑制剂作用特点应用免疫抑制剂的策略、原那么、开展内容提纲免疫抑制剂的种类及作用机理65ModesofActionofCurrentlyAvailableImmunosuppressantsCalcineurininhibitorsCyclosporineTacrolimusPurinesynthesisinhibitorsAzathioprineMycophenolatemofetilNonspecificprednisoneTargetofRapamycininhibitorSirolimusPolyclonalantibodies(bindseveralCD’s)ThymoglobulinAtgamMonoclonalAntibodiesBlocksIl-2receptorDaclizumabBasilixmabOKT3(anti-CD3)ModesofActionofCurrentlyA66免疫抑制剂的分类药理学制剂---非生物性1.抑制细胞分裂/核酸代谢

a)

非选择细胞毒药物:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide2.Immunophilin结合类

a)

Calcineurin抑制剂:CsA,FK506b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物3.NaturalSubstancea)皮质激素类b)雷公藤内酯醇(Triptolide)免疫抑制剂的分类药理学制剂---非生物性67药理学制剂--生物性制剂1.抗体类a)多克隆抗淋巴细胞〔ALG〕,抗胸腺球蛋白〔ATG〕b)鼠单抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人体化单抗Anti-IL2Rchain2.融合蛋白质(Fusionproteins)球蛋白类:CTLA4lg;毒素类:IL2toxin3.细胞因子及其受体IL10,IL4,TGF,IFN-,IFN-受体。药理学制剂--生物性制剂1.抗体类68环孢霉素〔CsA〕及普乐可复〔FK506〕二者均有抑制T淋巴细胞特别是CD4的活化及增殖；CsA通过与胞浆内的受体蛋白Cyclophilin(环孢亲和素〕的结合形成复合物，后者与Calcineurin相结合并抑制其磷酸酶活性，从而阻断一系列转录因子的活化，包括NFAT，抑制了IL2的基因转录。FK506与胞浆内FKBP12相结合,从而与Calcineurin发生反响，抑制IL2基因的表达。环孢霉素〔CsA〕及普乐可复〔FK506〕二者均有抑制T69MHC/AgTCRCa2+CALCINEURINPHOSPHATASENFAT*NFAT*NFATIL-2ENHANCERBLOCKCsAFKBP12FK506CYCLOPHILINActivationMHC/AgTCRCa2+CALCINEURINPHOSPH70CsA与FK506比较

CsAFK506IL2抑制作用＋＋＋＋＋＋防止器官移植急排＋＋＋＋＋＋对CD4的作用＋＋＋＋＋＋对CD8的作用＋〔naive〕＋＋＋(primed)对IL10的作用-＋＋副作用:多毛、齿龈增生＋＋＋-高血压、高脂血症＋＋-肾毒性＋＋＋＋高血糖-＋＋神经系统-＋＋对TGF的作用提高TGF＋-抑制TGF受体-＋CsA与FK506比较71免疫抑制剂的分类药理学制剂〔非生物性〕1.Immunophilin结合类a)Calcineurin抑制剂:CsA,FK506b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂/核酸代谢a)非选择细胞毒药物:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide3.皮质激素类4.雷公藤内酯醇(Triptolide)5.FTY720(虫草提取物)免疫抑制剂的分类药理学制剂〔非生物性〕72雷帕霉素(Rapamycin)

虽与FKBP结合,但并不抑制Calcineurin。Rapa与FKBP12相结合的复合物作用于TOR(targetofRapamycin),后者是一种激酶,在细胞分裂中起重要的信息传递作用.复合物阻碍了细胞从G1期至S期DNA的合成,同样抑制了T细胞的增殖.雷帕霉素(Rapamycin)虽与FKBP结73ActionofRapamycinNoRapamycin

RapamycinReceptorligationPSSTORTORRapamycin:FKBPcomplexFK-bindingprotein(FKBP)ActivesiteTORautophosporylationactivatesdownstreamevents,e.g.P70S6kinaseactivatestranslationSterichindranceoffunction(autophosporylation?)preventsactivationoftranslationSerineActionofRapamycinNoRapam74免疫抑制剂的分类药理学制剂〔非生物性〕1.Immunophilin结合类a)Calcineurin抑制剂:CsA,FK506b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂/核酸代谢a)非选择细胞毒药物:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide3.皮质激素类4.雷公藤内酯醇(Triptolide)5.FTY720(虫草提取物)免疫抑制剂的分类药理学制剂〔非生物性〕75MYCOPHENOLATEMOFETIL(MMF)

霉酚酸酯CellCept骁悉MYCOPHENOLATEMOFETIL(MMF)

霉酚76MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作 用，可导致细胞内GMP和GTP的缺乏，抑制DNA合成，阻断T、B淋巴细胞的增殖。淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进展，因此骁悉不会引起骨髓抑制，肝、肾毒性。骁悉作为抗代谢药的特点MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的IMPDH抑制剂77ribose-5P+ATPPRPPSynthetasePRPPIMPdenovoIMPDHGMPDNARNAMPA淋巴细胞ribose-5P+ATPPRPPSynthetasePRPPIMPdenovoIMPDHGMPDNARNAMPA体细胞GuanineHGPRTaseSalvage骁悉作用机理ribose-5P+ATPPRPPPRPPIMPdeno78MMF与Aza的异同

AzaMMF抑制嘌呤代谢及DNA的合成++++++淋巴细胞核酸代谢的抑制非选择性选择性骨髓造血功能的抑制++肝功能损害++-感染副作用+++对Angiogenesis的影响-++对VCAM,ICAM的影响-++对血管炎的抑制作用-++

MMF与Aza的异同79免疫抑制剂的分类药理学制剂〔非生物性〕1.Immunophilin结合类a)Calcineurin抑制剂:CsA,FK506b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂/核酸代谢a)非选择细胞毒药物:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide3.皮质激素类4.雷公藤内酯醇(Triptolide)5.FTY720(虫草提取物)免疫抑制剂的分类药理学制剂〔非生物性〕80糖皮质激素包括天然和合成的糖皮质激素，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用主要用于治疗免疫性疾病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等除替代疗法外，糖皮质激素不是病因性治疗，对许多疾病仅能缓解病症，不能根治，且易复发糖皮质激素包括天然和合成的糖皮质激素，有强大的抗炎作用和一定81〔一〕药理作用1.抗炎作用是非特异性的、短暂的、抑制性的2.免疫抑制作用一般仅能抑制细胞免疫，大剂量才能抑制体液免疫3.

抗毒、抗休克作用〔一〕药理作用1.抗炎作用82《疫抑制剂应用》教学课件83《疫抑制剂应用》教学课件84《疫抑制剂应用》教学课件85〔二〕临床药理口服或静注均可吸收可的松和泼尼松须在体内分别转化成氢化可的松和泼尼松龙方能生效，故严重肝功能不全者只宜应用氢化可的松和泼尼松龙。〔二〕临床药理口服或静注均可吸收86迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素的特异性受体到达饱和急性排斥、重症狼疮、新月体形成、血管纤维素坏死〔非SBE、非恶性高血压所致〕、ANCA相关性血管炎、急性肾间质炎症等大剂量甲强龙冲击治疗：迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素的特异性受体到达饱87《疫抑制剂应用》教学课件88《疫抑制剂应用》教学课件89激素治疗禁忌证严重精神病和癫痫患者活动性溃疡病，新近胃肠手术骨质疏松或骨折抗菌药物不能控制的感染性疾病严重高血压青光眼中等程度以上的糖尿病孕妇水痘患者激素治疗禁忌证严重精神病和癫痫患者90《疫抑制剂应用》教学课件91雷公藤二萜的免疫调节作用*诱导T淋巴细胞的凋亡*抑制淋巴细胞白介素2的产生及效应*抑制淋巴细胞的增殖*抑制核细胞因子NFB的活力，抑制VEGF，抑制细胞粘附因子等雷公藤二萜的免疫调节作用*诱导T淋巴细胞的凋亡92Jurkat细胞凋亡的电镜照片(×5000)A:对照 B:经雷公藤内酯醇处理后ABJurkat细胞凋亡的电镜照片(×5000)AB93雷公藤内酯醇导致小鼠脾细胞凋亡的DNA电泳照片1Marker2正常对照3雷公藤内酯醇50ug/ml4雷公藤内酯醇100ug/ml5雷公藤内酯醇200ug/ml

12345雷公藤内酯醇导致小鼠脾细胞凋亡的DNA电泳照片1Mar94Balb/c小鼠脾脏的凋亡细胞A:正常对照组 B:雷公藤内酯醇治疗组(200ug/kg)ABBalb/c小鼠脾脏的凋亡细胞AB95雷公藤内酯醇与激素诱导

T淋巴细胞凋亡作用的比较

T淋巴细胞凋亡 淋巴结细胞 胸腺细胞雷公藤内酯醇 ＋ －激素 ＋ ＋雷公藤内酯醇与激素诱导

T淋巴细胞凋亡作用的比较 96抑制淋巴细胞IL-２的

产生及效应抑制淋巴细胞IL-２的

产生及效应9708162432404800.40.81.21.62Culturetime(hours)雷公藤抑制IL2mRNA的表达(1ug/ml)

Relativeopticaldensity(IL-2/actin)PHAPHA+TW08162432404800.40.81.21.62C98Triptolide(ng/ml)雷公藤内酯醇抑制Ｔ细胞杂交瘤IL2IL-2unitsTriptolide(ng/ml)雷公藤内酯醇抑制Ｔ细胞杂交99抑制核细胞因子kappaB活力抑制核细胞因子kappaB活力100

123泳道1常规培养状态泳道22ug雷公藤内酯醇处理12小时泳道310ug雷公藤内酯醇处理12小时雷公藤内酯醇抑制常规培养状态Jurkat细胞NF-kappaB活力123泳道1101

诱导 抑制 抑制 抑制 凋亡NFκB 白介素2增殖皮质激素 +++++＋±环孢霉素 +++细胞毒药物 +++雷公藤 ++ ++++++ 诱导 抑制 抑制 102生物性制剂1.抗体类a)多克隆抗淋巴细胞ALG,抗胸腺球蛋白b)鼠单抗Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人体化单抗Anti-IL2Rchain2.融合蛋白质(Fusionproteins)

球蛋白类:CTLA4lg;毒素类:

IL2toxin

3.细胞因子及其受体IL10,

IL