计算机辅助药物设计版

1章概论一、药物发现一般过二、合理药物设，1、合理药物设计（rationaldrugdesign）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点其形状互补性质互，（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计2根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计（知道氨基酸序列不知道空间结构时X（核磁技（体液即在水溶液环境中后者通过一些配体的结构知（SAR算机图形显示等3DSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。三、计算化13N个坐标；后者常用于描述3N-6个坐标。34VanderWaals面积vanderWaals分子面积：试探分子（1.4Å的水分子）VanderWaals面积上滚动的面积（包可接近面积vanderWaalsCADD存在的问题：蛋白质结构三维结构的真实性和可用性问题（细胞膜上的受体或2几何优化：对单点位能面采样，寻找梯度为零的构象，局部最分子动力学对势能面增加动能导致分子系统按Newton定律运动在势能低点运动加快一、理论简二、分子力三、能量最SD快，用于大分子。Newton-Raphson法：原则上可一步收敛，但导数的矩阵太大，不适用于大体系。以适合生物大分子的Amber和适合小分子的MM2为代表AMBER力场：广泛用于蛋白质和核酸，不适合用于小分子OPLS力场：用于蛋白质和核酸，特别适用在液相系统中模拟物理性质BIO+力场：CHARMM力场的补充，采用CHARMM立场的参数，结果与CHARMM一样MMFF94力场：运用凝聚态过程，适合大分子和小分子，且精确一致Universal力场：针对整个周期表的分子力学和动态模拟力场，有过渡元素时的最佳选择COMPASS力五、分子动Newtn过三个阶段：加热、模拟（包括平衡期和资料收集期）、冷却。在较短时间达到模拟温度下的平衡）3，是为了80.4。采用周期边界条件模拟是为了消除刚性壁边界条件和自然边界条件的表面效应。分子动力学的作用能量最小化分子力学不能越过一定的能垒（越过能垒高度与模拟温度有关分子力学适合处理分子内张力（键，角，二面角）vdw力等分子处于非极性溶剂中，当考虑到极性溶剂（如体内）或溶剂效应时，使用分子动力学方法，Montecarlo方法，Langevin动力学或模拟退火法。六、MonteCarlo方统计进行猜测来研究问题。分子动力学不能越过的能垒，MonteCarlo构象搜寻可以是跳跃七、并随着在溶剂中运动产生的摩擦力的值进行模拟。Langevin动力学模拟只是对分子施加一八、构象分九、随机搜MonteCarlo退火方法采用MonteCarlo方法的Metropolis采样算法。在某温度下，体系变化，老的构象仍是下一次随化的起始点（过程中产生Boltzmann分布）。（与MonteCarloMonteCarlo模拟退火方法中温度也是体系的变量。遗传算法（主要用于全局优化③对于构象搜寻，二进制序列的值表示分子可旋转的扭角。适应值为能量的函数3一、量子化学理论简电子态之间偶合项，即非绝热项，故又称绝热近似。③单电子近似则认为n1、Hartree-Fock方法固有近似性，它忽略了局部的电子-电子效应，即忽略了电子相关。RHF的组UHF研究键的断裂。2、另一个考虑电子相关能的方法是MΦller-Plesset微扰法（MP）（MP2最常用）3、密度泛函（DFT）方法计算电子相关能。传统的abinitioHFSCF方法难以考虑电子相关二、从头计从头计算法（abinitio）是解全电子体系的非相对论的量子力学方程，全部严格计算分子积Hartree-Fock-RoothaanRoothaan方程。Slater3Gaussian函数。用具有不同指数来表示每个占计算结果ξ混合基（一3-21G，33Gauss3gauss函数，2个收缩函数，1个发散函数）ξ基组再加上极化函数，用*d型函数2p轨道分子中的极化情况，用**dp型函数表示1s轨道在分子中的计划情况，称为ξ扩展基组。三、简化的从头计算方1、价电子从头计算方法（VE-AB2、浮动球高斯轨道方法3、分子碎片法（MF）通常用于研究有机大分子5Slater-Xα方法四、半经验定义：引入可调参数，体系Hamilton算符只显价电子的贡献。一种基Hartree-Foc-Roothanπ价电子相互作用，后者则了电子间的排斥能。π价电子处理（Huckel近似）：只π价电子，对于共轭分子是十分成功的。其单电子法为简单分子轨道法（HMO），PPP法。全价电子处理π电子单独分离出来，必须将σ电子①单电子法HMO法（EHMO）。EHMO从是否要求电荷自恰与自洽的严格程MWH法）。EHMO不能预测键长，计算电荷密度较高，一定条件下计算键角比较准确。EHMO方法计算量小，又能在研究同系物和分子内部电荷分布、键性质、分子轨道能②双电子法：包括各种忽略微分方法（NDO）及修正的NDO方法。NDO根据双电子半经验方法中常用的计算方是计算药物电荷分布的首选方法（注：但并非精度最高的方法）。MINDO3是将INDO许ZINDO/1将INDO扩展到过渡金属，用于计算含过渡金属分子的能量与几何优化ZINDO/S可用于预测紫外可见光谱，不适用于计算几何优化和分子动力学基于忽略双原子方法有MNDO和AMI法，MNDO方法对NDDO方法所做的的修正主的有机分子不适用于过渡金属计算同时含有氮和氧的分子结果好于MNDOPM3与五、药物设计中量子力学活性指1、轨道能量HOMO（最高占有轨道能）LUO（空轨到能）。HOMOLUMOHOMO中的电子越稳定，分子给电子能力越小，LUMO与分子的电子亲和能直接相关，其值越小，电子进入该轨道后体系能量降低越多，该分子接收电子的能力越强。HOMOUMO之差是（发态时的重组，常出现错误）。3、键级（bondorder，Prs）即键的数目，表示两个相邻原子间成键的强度6、前沿电子密度fr也称福井函数，前沿轨道的电子密度fr是比较分子内部不同位置的化学六、QM/MM量子力学与分子力学相结与经验力学相结合的方法——QM/MM模型。方法中最重要的一步是根据研究的目的划分体4定量构效关活性数据QSR物质的量剂量或物质的量浓度的负对数（log1C）表示。化学描述变量（即为自变量）包括①疏水性参数LogPHPLC②电性参数Hammett常数：表示芳香取代基的诱导和共轭效应之和；值：取代基诱导效应之和；偶极矩()pKa；红外、紫外、NMR、MS等光谱数据。Taft立体参数：Es=lg⁡(kx/kH)AEs越小，表示体积越大，水解速度越慢。摩分子片段描述符描述符将分子中某一特征片断，如原子片断、环片断以及亚结构片活性相关。可用质谱的质荷比作为描述符。（4）其他参数QSAR的分析方法：线性回归分析法和模式判别Free-Wilson方法Hansch分析法等。线性关系的判别因量与自变量之间是否存性关系可通过对回归系数进行t检验t中一个不显著的自变量，如此重复，直到回归方程中所有的自变量都显著为止。RRn，及因变knkR值，即容易产生14～5个观察值对应，以消除偶然相关的影响。另外，需要R2和S两种统计量来判断。R2是方程方差在数据方差中用方程解释；补充统计量S是观察值与方程预测值的标准偏差。如果方程的S值较实际测聚类分析预先将为数众多的不同取代基