赵宗珉抗感染药物的药学特征

抗感染药物的药学特征中国医科大学附属第一医院感染科主任赵宗珉抗菌药物药效学抗菌药物药代动力学特殊个体抗菌药物应用抗菌药物相互作用&不良反应《国家抗微生物治疗指南(药学部分)》内容药效学(Pharmacodynamics)1.抗菌机制2.细菌敏感性(MIC/MBC)3.抗菌谱4.抗菌特征（杀菌/抑菌）5.抗生素后效应(PAE)6.抗生素联合选择性毒性是抗菌药物作用基础beta-lactamsbeta-lactamsbeta-lactams转肽酶转肽酶Linezolid,tetracyclin,aminoglycosideMacrolide,streptogramin,clindamycin抗菌活性MIC:体外培养基中孵育18-24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。MBC:体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。抗生素针对菌万古霉素氟喹诺酮类抗菌谱（SPECTRUM）联合杀菌曲线1.取得协同抗菌作用

磺胺+TMP

青霉素+氨基甙类

两性霉素B+氟胞密啶

2.处理混合性感染

3.减少耐药菌产生

4.严重感染的经验治疗联合用药的优点1.不适适当当联联合合，，可可能能产产生生拮拮抗抗作作用用2.增加加毒毒副副反反应应发发生生的的可可能能3.增加加医医疗疗费费用用4.不恰恰当当使使用用可可能能增增加加耐耐药药菌菌产产生生联合合用用药药的的缺缺点点抗菌菌药药物物抗抗菌菌谱谱本表表为为概概括括性性，，由由于于抗抗菌菌药药物物使使用用导导致致细细菌菌耐耐药药发发生生,各国国家家/地区区/医院院间间细细菌菌耐耐药药性性差差异异巨巨大大,本表表所所示示抗抗菌菌谱谱主主要要指指我我国国现现阶阶段段抗抗菌菌药药物物敏敏感感性性,并非非各各种种抗抗菌菌药药物物上上市市之之初初的的情情况况,临床床用用药药最最好好根根据据各各医医疗疗机机构构细细菌菌耐耐药药情情况况选选择择。。此表表主主要要依依据据国国内内近近年年来来耐耐药药监监测测结结果果(如Mohanrin),但由由于于监监测测药药物物、、目目标标细细菌菌所所包包括括内内容容的的限限制制，，国国内内缺缺乏乏资资料料主主要要依依据据国国外外结结果果。。选定定大大于于60%（而而不不是是大大于于90%）作作为为敏敏感感菌菌判判定定阈阈值值以以反反应应不不同同地地区区差差异异敏敏感感菌菌的的持持续续变变化化，，若若应应用用大大于于90%作为判判定敏敏感菌菌的阈阈值将将遗漏漏很多多有效效的药药物。。因此此本表表中：：+：表示示敏感感菌超超过60%；±：：表示示敏感感率30%-60%；0：敏感感菌低低于30%；空白白为无无资料料。抗菌药药物抗抗菌谱谱微生物青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗假单胞菌青霉素碳青霉烯类氨曲南氟喹诺酮类青霉素G青霉素V萘夫西林氯唑西林双氯西林苯唑西林氨苄西林阿莫西林克拉维酸/阿莫西林舒巴坦/氨苄西林替卡西林克拉维酸/替卡西林他唑巴坦/哌拉西林哌拉西林厄他培南比阿培南亚胺培南美罗培南环丙沙星氧氟沙星培氟沙星左氧氟沙星莫西沙星吉米沙星革兰阳菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)00+0++0++0++++0++++++甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)0000000000000000000±±甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌(MSCNS)00+0++0++0+++++++++++甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)0000000000000000000±±链球菌A、B、C、G族++++++++++++++0±+++++抗菌药药物药药效学学抗菌药药物药药代动动力学学特殊个个体抗抗菌药药物应应用抗菌药药物相相互作作用&不良反反应《国家抗抗微生生物治治疗指指南(药学部部分)》内容药代动动力学学(Pharmacokinetics)CmaxCluVdTmaxA、ßT1/2、AUCC=Ae-at-Be-bt抗生素素药代代动力力学参数：：T1/2CmaxSiteconcentrationsExcretion生物利利用度度≠临床床疗效效抗菌药药物给给药方方案药物种种类药物剂剂量给药途途径给药次次数用药疗疗程联合用用药融入了了新的的概念念：PK/PDPharmacokinetics/pharmacodynamics药代动动力学学vs药效学学CmaxMICAUCCmax/MICAUC/MICT>MICPAET1/2V//FTmax抗菌药药物PK/PD研究抗抗菌药药物在在人体体内动动态变变化中中如何何发挥挥抗菌菌作用用，并并用PK与PD参数综综合描描述药药物抗抗菌特特征，，以期期优化化给药药方案案，使使抗菌菌疗效效极大大化、、不良良反应应最小小化、、并避避免细细菌耐耐药性性出现现。抗菌药药物PK/PDT(h)Con.Cmax/MICAUC/MICMICT>MIC抗菌药药物PK/PD抗菌药药物PK/PD分类浓度依依赖性性抗菌菌药物物时间依依赖性性抗菌菌药物物杀菌曲曲线与与抗菌菌药物物分类类Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin浓度依依赖性性抗菌菌作用用（AUC/MIC）AUC/MICEffectiverates浓度依依赖性性抗菌菌药物物药物抗抗菌活活性随随药物物浓度度增加加而增增加临床用用药目目的：：取得得抗生生素Cmax/MIC>10或AUC24/MIC>125这类药药物包包括：：氨基基苷类类、喹喹诺酮酮类、、阿奇奇霉素素、四四环素素、链链阳霉霉素、、万古古霉素素。T>MIC(%)Bacterialeradicationday4-6oftherapy(%)204060801000204060801000PSSPPISP-PRSPH.influenzae浓度非非(时间)依赖性性抗菌菌作用用（T>MIC）时间依依赖性性抗菌菌药物物抗生素素的抗抗菌作作用与与药物物浓度度关系系不密密切，，而与与抗生生素浓浓度维维持在在细菌菌MIC之上有有关。。临床用用药目目的在在于维维持药药物浓浓度在在细菌菌MIC之上一一定时时间，，一般般为40%给药间间歇以以上。。这类药药物包包括：：ß-内酰胺胺类、、红霉霉素、、克拉拉霉素素、林林可霉霉素表示进进入体体内药药物总总量既有药药物浓浓度的的概念念也有药药物持持续时时间概概念AUC浓度依依赖性性抗生生素:与时间间关系系不密密切PK/PD参数:Cmax/MICAUC0-24/MIC也可时间依依赖性性抗生生素(无PAE):与浓度度关系系不密密切PK/PD参数:T>MIC时间依依赖性性抗生生素(有PAE):与浓度度关系系不密密切与进入入体内内药量量有关关PK/PD:AUC0-24/MIC感染治治疗效效果与与抗生生素进进入体体内量量有关关,多成正正比抗菌药药物药药理学学特点点和常常用剂剂量药品分类给药剂量、途径血清药物峰浓度mg/L蛋白结合率（%）血清半衰期（h）肾排泄（%）胆汁排泄（%）脑脊液/血药浓度比（%）血胎屏障乳汁浓度/血药浓度比（%）给药途径，常用剂量生物利用度（％）餐时给药非餐时给药餐时或非餐时给药青霉素类青霉素200万U，IV2045-650.575191～3可以5-20IM：80-200万U，分3-4次IV：200-2000万U，分2-4次＜30

普鲁卡因青霉素30万U，IM1.6

0.5

IM：40-80万U，qd或bid

苄星青霉素120万U，IM0.1560

60-120万U，biw或qm

青霉素V，PO5～680155

可以

,bid或tid60-73

√

氟氯西林,PO6-10950.75-1.550-65

,qid30-50

√

氨苄西林，IV4718～221.0-1.550-70

13-14可以

4,bid-qid

氨苄西林,PO7.620-251.0-1.5

可以

0.5,qid

磺苄西林，IM30502.5-3.280

,q6h,IV

阿莫西林500mg，PO5.5-7.5201.260100-300013-14可以

0.5,q6h或q8h80

√阿莫西林/克拉维酸钾250/125mg,PO5.6/3.420/301.4/1.160/50

,q8h97/75

√抗菌药药物药药效学学抗菌药药物药药代动动力学学特殊个个体抗抗菌药药物应应用抗菌药药物相相互作作用&不良反反应《国家抗抗微生生物治治疗指指南(药学部部分)》内容特殊人人群抗抗菌药药物应应用原原则肾功能能减退退患者者肝功能能减退退患者者老年患患者新生儿儿患者者*参考国国外文文献为为主，，如新新生儿儿、小小儿、、妊娠娠期（（FDA）小儿患患者妊娠期期哺乳期期患者者肾功能能损伤伤者感感染抗抗菌药药物选选用可选用用，按按原治治疗量量或略略减量量红霉素素、利利福平平、多多西环环素、、克林林霉素素、氨氨苄西西林、、阿莫莫、哌哌拉西西林、、美洛洛西林林、苯苯唑西西林、、头孢孢哌酮酮、头头孢曲曲松、、头孢孢噻肟肟、氯氯霉素素、两两性霉霉素B、异烟烟肼、、乙胺胺丁醇醇、甲甲硝唑唑、酮酮康唑唑可选用用，剂剂量需需中等等度减减少者者青霉素素、羧羧苄西西林、、阿洛洛西林林、头头孢唑唑啉、、头孢孢噻吩吩、头头孢氨氨苄、、头孢孢拉定定、头头孢孟孟多、、头孢孢西丁丁、头头孢呋呋辛、、头孢孢他啶啶、头头孢唑唑肟、、拉氧氧头孢孢、头头孢吡吡肟、、氨曲曲南、、亚胺胺培南南、SMZ+TMP*避免应应用，，确有有指征征应用用时在在血药药浓度度监测测下显显著减减量应应用庆大霉霉素、、妥布布霉素素、奈奈替米米星、、阿米米卡星星、卡卡那霉霉素、、链霉霉素等等氨基基糖苷苷类、、万古古霉素素、壁壁霉素素、氟氟胞嘧嘧啶不宜用用者四环素素类**、呋喃喃妥因因、萘萘啶酸酸*在血药药浓度度监测测条件件下应应用**除多多西环环素外外

药物分类正常给药剂量调整肾功能不全时药物剂量调整肌酐清除率估算值（CLcr，ml/min）血液透析CRRT1减量延长间期青霉素类青霉素(IV或IM)IM:80-200万U，q8-6h;IV:200-2000万U，

q12-6h++＞50:100%;10-50:75%;＜10:20-50%血透后，按Ccr<10给药普鲁卡因青霉素(IV)IM：40-80万U，qd或bid++＞50:100%;10-50:75%;＜10:20-50%苄星青霉素(IM)60-120万U，biw或qm++＞50:100%;10-50:75%;＜10:20-50%青霉素V(PO)0.25g,q6h或q8h++≥10:0.25g-0.5gq6-8h;＜10:0.25g-0.5gq8-12h血透后,按Ccr<10给药氟氯西林（PO）0.25g,qid++≥10:无需调整剂量;＜10:减量或延长给药间隙氨苄西林(IV)4-8g,分2-4次++＞50:1-2gq6h;10-50:1-2gq6-12h;＜10:1-2gq12-24h血透后,按Ccr<10给药氨苄西林(PO)0.5-1g,qid++＞30:0.25-0.5gq6h;10-30:0.25-0.5gq8-12h;＜10:0.25-0.5gq12-24h血透后,按Ccr<10给药肾功能能损伤伤抗菌菌药物物剂量量调整整肝功能能减退退时抗抗菌药药物的的应用用药物对对肝肝脏的的作用用肝肝病时时应用用大环内内酯类类自肝胆胆系统统清除除减少少；按按原原量慎慎用减减量应应用，，酯化物物具肝肝毒性性避避免应应用其其酯化化物林可类类半减期期延长长，清清除减减少转转氨酶酶增高高减减量慎慎用氯霉素素在肝内内代谢谢减少少，血血液系系毒性性避避免使使用利福平平可致肝肝毒性性，可可与胆胆红素素竞争争酶结结合致致避避免使使用，，尤应应高胆红红血症症避避免与与异烟烟肼同同用异烟肼肼乙酰肼肼清除除减少少，具具肝毒毒性避避免免使用用或慎慎用两性B肝毒性性、黄黄疸禁禁用用四环素素严重肝肝脂肪肪变性性避避免使使用磺胺肝内代代谢，，与胆胆红素素竞争争血浆浆蛋白白结合合，避避免免使用用引起高高胆红红素血血症酮康唑唑、咪咪康唑唑肝内代代谢灭灭活，，肝病病时灭灭活减减少避避免免使用用，或或监测测血血药浓浓度慎慎用哌拉、、阿洛洛西林林肾、肝肝清除除，肝肝病时时清除除减少少严严重肝肝病时时间减减量慎慎用头孢噻噻肟、、噻吩吩肾、肝肝清除除，严严重肝肝病清清除减减少严严重重肝病病时间间减量量使用用抗菌药物肝功能减退时应用青霉素头孢唑啉头孢他啶庆大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷类万古霉素去甲万古霉素多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星诺氟沙星按原治疗量应用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧苄西林头孢噻吩头孢噻肟头孢曲松头孢哌酮红霉素克林霉素甲硝唑氟罗沙星氟胞嘧啶伊曲康唑严重肝病时减量慎用林可霉素培氟沙星异烟肼*肝病时减量慎用红霉素酯化物四环素类氯霉素利福平两性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺药肝病时避免应用主要由由肝脏脏清除除的药药物，，肝功功能减减退时时清除除明显显减少少，但但并无无明显显毒性性反应应发生生，肝肝病时时仍可可正常常应用用，但但需谨谨慎，，必要要时减减量给给药，，治疗疗过程程中需需严密密监测测肝功功能。。红霉素素等大大环内内酯类类（不不包括括酯化化物））、林林可霉霉素、、克林林霉素素属此此类。。肝功能能减退退者抗抗菌药药物使使用药物分类肝内代谢经肝（胆汁）清除备注肝功能不全时使用推荐青霉素类青霉素19%在肝内代谢少量无需调整剂量普鲁卡因青霉素同青霉素苄星青霉素同青霉素青霉素V同青霉素氟氯西林少量少数患者用药后发生胆汁淤积和转氨酶升高慎用氨苄西林12%-50％在肝内代谢0.10%少数患者用药后出现慢性胆汁淤积、黄疸、严重的多形性红斑慎用磺苄西林<20%可见转氨酶一过性增高慎用阿莫西林<30%少数患者用药后偶见血清转氨酶升高酌情减量阿莫西林/克拉维酸钾同阿莫西林氨苄西林/舒巴坦钠同氨苄西林替卡西林少量偶有血清转氨酶升高，甚至出现恶心、呕吐、肝肿大和压痛等轻型无黄疸型肝炎症状，肝活检显示点状肝细胞坏死。慎用FDA分类

抗微生物药A.在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉素类＋β内酰胺酶抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性亚胺培南/西司他丁氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药/甲氧苄啶氟喹诺酮类利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺D.已证实对人类有危险性，但仍可能受益多氨基糖苷类四环素类X.对人类致畸，危险性大于受益奎宁乙硫异烟胺利巴韦林抗微生生物药药在妊妊娠期期应用用的危危险性性分类类抗菌药物不良反应发生机制氯霉素灰婴综合征肝酶不足，氯霉素与其结合减少，肾排泄功能差，使血游离氯霉素浓度升高磺胺药脑性核黄疸磺胺药替代胆红素与蛋白的结合位置喹诺酮类软骨损害(动物)不明四环素类齿及骨骼发育不良，牙齿黄染药物与钙络合沉积在牙齿和骨骼中氨基糖苷类肾、耳毒性肾清除能力差，药物浓度个体差异大，致血药浓度升高万古霉素肾、耳毒性同氨基糖苷类磺胺药及呋喃类溶血性贫血新生儿红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶新生儿儿应用用可能能发生生不良良反应应的抗抗菌药药物抗菌药药物药药效学学抗菌药药物药药代动动力学学特殊个个体抗抗菌药药物应应用抗菌药药物相相互作作用&不良反反应《国家抗抗微生生物治治疗指指南(药学部部分)》内容药物不不良反反应&分类药物不不良反反应:指合格格药品品在正正常用用法用用量下下出现现的与与用药药目的的无关关的或或意外外的有有害反反应.分类:量效关关系密密切型型;量效关关系不不密切切型;长期用用药致致病型型;药后效效应型型.神经系系统喹诺酮酮类;β-内酰胺胺类;氨基糖糖苷类类;抗结核核药物物;氯霉素素;乙胺丁丁醇;抗真菌菌药物物.循环系统喹诺酮类;大环内酯类;氯霉素;抗真菌药物;消化系统肝损害四环素类大环内酯类喹诺酮类抗结核药物磺胺药物抗真菌药物β-内酰胺类抗菌药物相关关性腹泻肾损害氨基糖苷类;两性霉素B;多粘菌素;磺胺类;四环素类;β-内酰胺类;糖肽类;血液&骨髓氯霉素;磺胺类;β-内酰胺类;恶唑烷酮类;喹诺酮类;两性霉素B;大环内酯类.皮肤&过敏反应过敏:所有类别抗菌菌药物红人综合症:糖肽类棘白霉素类光敏反应:喹诺酮类;磺胺类;唑类抗真菌药药物;四环素类其他特殊反应应骨骼&肌肉四环素类;喹诺酮类;链阳霉素;大托霉素;血糖喹诺酮类跟腱炎&断裂肺:呋喃妥因抗菌药物不良良反应药物分类不良反应

青霉素类

青霉素青霉素类药物可引起下列不良反应：1.过敏反应：较常见，包括荨麻疹等各类皮疹、间质性肾炎、哮喘发作和血清病型反应等，过敏性休克偶见，用药前应进行青霉素皮试；2.胃肠道反应：口服青霉素可引起舌炎、胃炎、恶心、呕吐、腹泻等，全身给药有时也可引起恶心、食欲不振等反应。3.肝功能异常：轻者为一过性转氨酶升高，重者可发生胆汁郁积性肝炎。耐酶青霉素发生率较高，氟氯西林报道最多。4.青霉素脑病:大剂量静滴或鞘内给药可导致抽搐、肌肉阵挛、昏迷及严重精神症状，多见于婴儿、老年人和肾功能不全患者；

5.血液系统异常：青霉素类可引起溶血性贫血，中性粒细胞减少症或白细胞减少症等。6.二重感染：可出现耐青霉素金葡菌、革兰阴性杆菌或念珠菌二重感染。青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病等疾病时可发生赫氏反应和治疗矛盾。普