药物效应动力学

Pharmacodynamics药物效应动力学第一节药物的基本作用第一节药物的基本作用 一、药物作用与药理效应药物作用（drugaction）指药物对机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制。药理效应（drugeffect）是原有功能的改变，是药物作用的结果，是机体反应的表现。药物作用≠药理效应（因）（果）ActonDrugsReceptorsEnzymesTransportersetcetraNucleicacidDrugEffect药理效应是机体器官原有功能水平的改变，功能的提高为兴奋（

excitation），兴奋进一步增强就是亢进（augmentation）,功能的降低称为抑制（inhibition），进一步抑制称为麻痹（paralysis）。过度的兴奋转入衰竭（failure），是另外一种性质的抑制。药物作用的基本类型药物的局部作用指药物未吸收入血之前，在用药局部呈现的作用。吸收作用指药物进入血液循环后分布到组织器官所产生的作用。局部作用和吸收作用药物作用的特异性取决于药物的化学结构（Structure－activityrelationship）药物的化学结构包括:基本骨架、活性基团侧链长短及立体构型药物作用的特异性(specificity)药物作用特异性强≠药理效应选择性高例如：阿托品M受体——效应广泛药物在治疗剂量时，常常只选择性地对某一个或几个组织器官产生明显作用，而对其他组织或器官不发生作用或作用不明显，这被称为选择作用。选择作用是由于药物对组织器官的亲和力不同，或者组织器官对药物的敏感性不同导致的。药物的副作用是由于药物作用的选择性低造成的。药理效应的选择性（药物作用的选择性）选择作用（selectivity）二、治疗效果（therapeuticeffect）根据药物的治疗效果可分为：(1)对因治疗（etiologicaltreatment）：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病的称为对因治疗或治本。(2)对症治疗(symptomatictreatment)：用药目的在于改善疾病的症状，称为对症治疗或治标。对症症治治疗疗不不能能根根除除病病因因，，但但在在诊诊断断不不明明或或病病因因暂暂时时不不清清时时，，无无法法根根治治的的疾疾病病，，对对症症治治疗疗却却是是必必不不可可少少的的。。有有时时对对症症治治疗疗比比对对因因治治疗疗更更为为迫迫切切，，如如某某些些重重、、危危、、急急症症：：高高热热、、惊惊厥厥、、剧剧痛痛、、休休克克、心心跳跳骤骤停停等。。(3)补补充充治治疗疗替替代代治治疗疗：：用药药目目的的在在于于补补充充营营养养物物质质或或内内源源性性活活性性物物质质（（如如激激素素））等等的的不不足足，，可可部部分分地地起起到到对对因因治治疗疗的的作作用用，，但但应应注注意意解解决决引引起起该该物物质质缺缺乏乏的的病病因因。。药物物作作用用的的两两重重性性治疗疗作作用用*（therapeuticaction））：：凡凡是是能能达达到到防防治治效效果果的的作作用用。。不良良反反应应*（adversereaction））：：由由于于药药物物的的选选择择性性是是相相对对的的，，有有些些药药物物有有多多方方面面的的作作用用，，与与治治疗疗目目的的无无关关的的并并给给病病人人带带来来不不适适或或痛痛苦苦的的反反应应，，统统称称为为不不良良反反应应。。（（不不良良事事件件adverseevent/不不良良效效应应adverseeffect））三、、不不良良反反应应不良良反反应应*定定义义（（adversereaction））(一一)定定义义：：由由于于药药物物的的选选择择性性是是相相对对的的，，凡凡不不符符合合用用药药目目的的并并为为病病人人带带来来不不适适或或痛痛苦苦的的有有害害反反应应统统称称为为药药物物不不良良反反应应。。(二二)特特点点：：总称称，多多数数不不良良反反应应是是药药物物固固有有效效应应的的延延伸伸，，在在一一般般情情况况下下是是可可以以预预知知的的，，但但不不一一定定可可以以避避免免；；少少数数严严重重的的反反应应较较难难恢恢复复，，且且可可引引起起机机体体病病理理性性改改变变，，称为为药药源源性性疾疾病病（（druginduceddisease））例如如：：庆庆大大霉霉素素引引起起耳耳聋聋等等。。2.不不良良反反应应分分类类副反反应应*(sidereaction/effect)毒性性反反应应*(toxicreaction)后遗遗效效应应*(residualeffect)停药药反反应应(withdrawalreaction)变态态反反应应(allergicreaction)特异异质质反反应应(idiosyncrasy)继发发性性反反应应*（（secondaryreaction））1.副副反反应应*（（sidereaction））：：指药药物物在在治疗疗剂剂量量时，，出出现现的的和和治治疗疗目目的的无无关关的的不不适适反反应应。。主主要要因因为为药药物物作作用用选选择择性性低低，，作作用用较较广广，，涉涉及及多多个个效效应应器器官官而而引引起起。。特点点：：药物物本本身身所所固固有有的的;在常用用剂剂量量下产产生生的的;c.可可以以预预知知，，难以以避避免免但可可设设法法纠纠正正;d.一一般般较较轻轻微微，，且且多多数数是是可可以以恢恢复复的的功功能能变变化化;e.有有时时副副作作用用和和治治疗疗作作用用之之间间可可相相互互转转变变.当药药物物的的某某一一效效应应作作为为治治疗疗目目的的时时，，其其他他效效应应就就成成为为副副作作用用。。如如：：阿阿托托品品在在用用于于解解除除胃胃肠肠痉痉挛挛时时扩扩瞳瞳，，加加快快心心率率等等作作用用。。2.毒毒性性反反应应*（（toxicreaction））：：药物物剂量量过过大大或蓄积积过过多多时引引起起的的不不良良反反应应。。特点点：：a.一一般般比比较较严严重重b.可可以以预预知知，，也也可可以以避避免免急性性毒毒性性*：：毒性性反反应应可可因因药药物物过过量量而而立立即即发发生生者者称称为为急急性性毒毒性性（（acutetoxicity））<7天天急性性毒毒性性多多损损害害循循环环系系统统、、呼呼吸吸系系统统及及神神经经系系统统功功能能。。慢性性毒毒性性*：：毒毒性性反反应应也也可可因因长长期期蓄蓄积积后后逐逐渐渐产产生生，，称称为为慢慢性性毒毒性性(chronictoxicity））>7天天（7天，，1个月月……12个月月……24个月月……））慢性毒性性多损害害肝、肾肾、骨髓髓、内分分泌系统统等功能能。三致反应应*致癌(carcinogenesis)、、致畸胎胎(teratogenesis)、致致突变(mutagenesis）属于慢性性毒性范范畴，三三致反应应是新药药进入临临床前所所必需进进行检测测的长期期毒性。。畸胎反应停所所致海豹豹儿3.后后遗效效应（residualeffect））：指停药后后血浆中中药物浓浓度已降降至阈浓浓度以下下残存的药理效应应。有时后遗遗效应非非常短暂暂，如服服用长效效巴比妥妥类催眠眠药后，，次晨仍仍有“宿宿醉”现现象；有时后遗遗效应也也可能较较持久，，如长期期应用肾肾上腺皮皮质激素素，由于于其对垂垂体前叶叶的负反反馈作用用引起肾肾上腺皮皮质萎缩缩，一旦旦停药后后，肾上上腺皮质质功能低低下，数数月内难难以恢复复。tCMTCMEC毒性反应应副反应后遗效应应4.停停药反反应(withdrawalreaction）长期用药药突然停药药后原有疾疾病的加加剧反应应，又称称反跳反反应（reboundreaction）。。如长期服服用可乐乐定降血血压，停停药次日日血压将将明显回回升。5.变变态反应应（allergicreaction）非肽类药物作为半抗抗原与机机体蛋白白结合为为抗原后后，经过过接触10天左左右的敏敏感化过过程而发发生的免免疫反应应，也称称为过敏敏反应。。可引起生生理功能能障碍或或组织损损伤。反应严重重程度与与剂量不不成比例例。如：青霉霉素导致致的Ⅰ型变态反反应6.特异质反反应（idiosyncrasy））少数特异异质病人人对某些些药物反反应特别别敏感，，反应性性质也可可能与常常人不同同，但与与药物固固有药理理作用基基本一致致，反应严重重程度与与剂量成成比例。现在知知道这是是一类先天遗传传异常所致的反反应。例如：骨骨骼肌松松驰药琥琥珀胆碱碱（司可可林）发发生的特特异质反反应（肌肌松作用用延长））是由于于先天性性血浆胆胆碱酯酶酶缺失所所致。7.继继发性反反应（（secondaryreaction）由于药物物治疗作作用引起起的不良良后果称称为继发发反应，，又称治治疗矛盾盾。如：四环环素引起起的二重重感染第二节药药物剂量效效应关系（量效关系））Dose-effectRelationship量效关系*（（dose-effectrelationship）定义：在一定定剂量范围内内，同一药物物的剂量（或或浓度）增加加或减少时，，药物效应也也相应增加或或减少。量效曲线如以药理效应应为纵坐标，，以药物的剂剂量D或浓浓度C为横坐坐标，即量效效曲线。E(%)EmaxKDC050100102030如将将D或或C与与E用用对对数数值值作作图图，，则则曲曲线线呈呈典典型型的的对对称称S型型曲曲线线。。量量效效关关系系可可用用量量效效曲曲线线表表示示，，由由于于所所观观察察的的药药理理效效应应指指标标不不同同，，可可分分为为量量反反应应*(gradedresponse)和和质质反反应应*(all-or-noneresponse/quantalresponse)。。CE(%)300.150100EC501.0101.量量反反应应*（（gradedresponse））药理理效效应应的的强强弱弱有有的的是是连续续增减减的的量量变变，，可可用用具体体数数量量或最大大反反应应的的百百分分率率表示示，，称称为为量量反反应应。。例如如心心动动频频率率、、血血压压的的升升降降、、平平滑滑肌肌的的收收缩缩等等等等，，其其量量效效曲曲线线称称““量量反反应应””量量效效曲曲线线。。⑴量量效效曲曲线线为为一一先先陡陡后后平平的的直直方方双双曲曲线线，，随随剂剂量量or浓浓度度的的增增加加，，效效应应相相应应增增强强，，直直到到达达到到最大大效效应应*（maximaleffect,Emax）），，此此时时如如增增加加剂剂量量D或或浓浓度度C，，效效应应不不再再增增强强，，反反而而会会出出现现毒毒性性反反应应，，这这一一最最大大效效应应，，称称为为效能能*（efficacy））。。Emax代代表表药药物物效效能能的的高高低低，，它它取取决决于于药药物物本本身身的的内内在在活活性性和和药药理理作作用用的的特特点点，，同同时时也也受受药药物物其其它它性性质质的的影影响响，，如如药药物物的的不不良良反反应应常常限限制制了了药药物物的的用用药药剂剂量量及及临临床床应应用用。。⑵半数数最最大大效效应应浓浓度度*EC50：指能引起50%最大效效应的浓度。。⑶药物的的效价强度*（potency）：：指能引起等效效反应（一般般采用50%效应量）的的相对浓度或或剂量，反反映药物与受受体的亲和力力，其值越小则效价越大。。⑷量效曲曲线中段斜率率较陡的提示示药效较激烈，较平坦坦的提示药效效较温和。各种利尿药的的效价强度及及最大效应比比较剂量（mg)每日排钠量（（mmol)1000502001500.113100.330100环戊噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪EmaxEmaxKDKDKDC’效能(efficacy)环戊噻嗪=氢氯噻嗪=氯噻嗪<呋噻米效价强度(potency)环戊噻嗪>氢氯噻嗪>呋噻米>氯噻嗪2.质反反应有些药理效应应只能用全或无，阳性或阴性表示，这种反反应称质反应。如观察动物的的死亡与生存存，抽搐与否否，麻痹与否否，必须用多多个动物或多多个实验标本本进行实验，，观察反应的的阳性率来表表示其效应。。用累加阳性率率与对数剂量量（或浓度））作图也呈典典型对称S型型的质反应的的量效曲线。该曲线的中中段斜率最大大，约50%反应处接近近一直线，表表示药物剂量量稍有增减，，效应的变化化就很大，而而这一处的剂剂量也就是能使样本中有有半数个体可可以出现某一一效应的剂量量，通常称为半数有效量*ED50；半数致死量LD50；半数中毒量TD50。质反应曲线斜率较陡陡的还提示实实验个体差异异小。E(%)050100105720mg/L累加反应率区段反应率C3.评评价药物安全全性指标每个药物的作作用都有两重重性，纵坐标标上药理效应应可以是治疗疗作用，也可可以是毒性作作用。⑴治疗指数（therapeuticindex，TI）用以表示药物物的安全性TI=LD50/ED50（LC50/EC50）TI值较大为好，如TI=4的药物相对对较TI=2的药物安全全。⑵安全范范围、可靠安安全系数来评评价药物的安安全性，比TI更佳安全范围：LD5~ED95之间的距离，，值越大越安安全。安全指数：LD5/ED95安全界限：(LD1-LD99)/ED99×100%可靠安全系系数=LD1/ED99>1说说明药物安安全性较大大<1说说明有效量量和致死量量仍有重叠叠，是不安安全的ED50LD50对数剂量有效毒性反应％509950AABB效应％第三节药药物与受体体药物作用机机制是研究药物物如何与机机体细胞结结合而发挥挥作用的。。大多数药药物的作用用来自于药药物与机体体生物大分分子之间的的相互作用用，引起机机体生理生生化功能改改变。药物机制涉涉及受体、、酶、离子子通道、核核酸、载体体免疫系统统、基因等等。此外有有些药物通通过其理化化作用或者者补充机体体缺乏的物物质发挥作作用。受体*（receptor））：是机体体细胞在进进化过程中中形成的，，存在于细细胞膜上、、胞浆内或或细胞核上上的一类介介导细胞信信号转导的的功能蛋白质，能识别周围环境中中某种微量量化学物质质，首先与与之结合，并通过中中介的信息息放大系统统，触发后续的生理理反应或药药理效应。。（配体*）一、受体的的概念和特特性受点*(receptorsite）受体可由一一个或几个个亚基组成成，具有严严格的立体体专一性，，其分子上上只有某些些活性基因因能准确识识别并与药药物结合，，这些活性性基团称为为受点。配体*（ligand）：是指与受体体特异性相相结合的物物质，也称称第一信使使。如内源源性神经递递质、激素素、自体活活性物质，，也可以是是外源性药药物受体——配配体的结合合，是生命命活动中的的一种耦合合。受体含量受体分子在在细胞含量量极微，1mg组织织一般只含含10fmol左右右。受体应具备备的特征灵敏性sensitivity：依依靠信号的的级联放大大特异性specificity:化化学结构构和旋光性性饱和性saturability：：量效关系系曲线存在在饱和性，，作用于同同一受体的的配体之间间存在竞争争现象。可逆性reversibility：R+Ligand结合是是可逆的、、可竞争多样性multiple-variation：同一一受体分布布到不同的的细胞产生生不同效应应二、受体与与药物的相相互作用⑴药药物和受受体的结合合：绝大多数配配体（包括括药物）和和受体的结结合是化学学力的结合合，可能通通过分子间间力、离子子键、氢键键等形式结结合，这种种结合是可逆的，而少数是是通过共价价键结合，，这种结合合则难以逆逆转。药物物和受体的的结合形式式取决于药药物的化学学结构和由由此产生的的对受体的的亲和力*（（affinity），即药物和受受体相结合合的能力。。①占领学学说②速率学学说③二态学学说②③学说说是对①的的补充药物—受体体相互作用用的学说：：占领学说的的要点：受体必须与与药物结合（占领领）才能活化药理效应的大小与药药物占领受体的的数目成正比，药物占领领受体的数数量与受体体周围药物物浓度及单单位容积内内受体数有有关，并符符合化学反反应的质量量作用定律律。KD是解离常数表示药物与与受体结合合的能力即即药物对R的亲和力力（affinity),单单位为为MKD越大时，药药物与受体体的亲和力力越小，两两者成反比比。KD是解离常数pD2=-logKD其值不必用用摩尔浓度度单位，与亲和力成成正比亲和力指数数pD2占领学说并并不完善：：它不能解释释有的药物物占领了受受体，但不不产生效应应的问题有的药药物在在产生生最大大效应应时，，常有有95%~99%的的受体体未被被占领领，这这些R称为为闲置置R或或称储储备REEmax=α对占领领学说说的补补充：药物与与受体体结合合产生生效应应不仅仅要有有亲和和力，，而且且还要要有内内在活活性（（intrinsicactivity)。。所谓内内在活活性就就是药药物与与受体体结合合后产产生效效应的的能力力，通常0≤αα≤≤1。。∴占占领学学说应应补充充这一一参数数，即即[DR][RT]Ⅰ当当两药药亲和力力相等时时，其其效应应强度度取决决于内在活活性的强弱弱abc50E（%）logC-pD2pD2相等，，Emax不等等Ⅱ当当两药药内在活活性相等时时，其其效应应强度度取决决于亲和力力大小xyz50E（%））logC-pD2ypD2不等Emax相相等，，-pD2x-pD2zⅢ仅仅有亲亲和力力而没有内内在活活性的药物物，虽虽可与与受体体结合合，但但不能能激动动R，，故不不能产产生效效应激动药药（agonist）：：既有亲亲和力力又有有内在在活性性的药药物，，它们们能与与受体体结合合并激激动受受体，，而产产生效效应。。按内内在活活性大大小可可分为为：亲和力力内内在在活性性αα药药理理效应应完全激动药药较强强强αα=1较较强强部分激动药药较强较较弱αα<1较较弱三、作作用于于受体体的药药物分分类拮抗药药（antagonist））：能阻断断受体体活性性的配配体称称为拮拮抗药药，它它能与与R结结合，，具有有较强强的亲亲和力力而无无内在在活性性（αα=0））。它们本本身不不产生生作用用，但但可拮拮抗激激动药药的效效应。。⑴竞争争性拮拮抗药药：与激动动药合合用时时，能能与激激动药药互相相竞争争与受受体结结合，，这种种结合合是可可逆的的，其其效应应取决决于二二者的的浓度度和亲亲和力力，由由于两两者相相互竞竞争R,所所以以降低激激动药药亲和和力，但不降降低内内在活活性，故可可使激激动药药的量量效曲曲线平行右右移，但最最大效效能不不变。。可用用拮抗抗参数数（pA2）表示示竞争争性拮拮抗药药的作作用强强度。。当激动动药与与拮抗抗药并并用时时，[A2]浓度度的拮抗抗药即即使加倍浓浓度的激动动药仅仅引起起原浓浓度激激动药药的反反应水水平，，此时时该拮抗抗药摩摩尔浓浓度的的负对对数值值即为为pA2。pA2越大，，拮抗抗作用用越强强；pA2：竞争性性拮抗抗药非竞争争性拮拮抗药药⑵非非竞竞争性性拮抗抗药：：与激动动药并并用时时，不不是与与激动动药竞竞争相相同的的受体体，而而是妨妨碍激激动剂剂和相相应受受体的的结合合（结结合））；另另一类类非竞竞争性性拮抗抗药可可阻断断受体体后某某一中中介反反应环环节，，而使使受体体—功功能容容量减减少（（效应应），，这两两种情情况均均能使使激动动药的的量效效曲线线右移移，而而且使使量效效曲线线高度度下降降，即即最大大效能能降低低。二态模模型学学说受体蛋蛋白的的互变变的构构型状状态RiD·RaD·RiRa完全激激动剂剂部分激激动剂剂拮抗剂剂反向激激动剂剂根据受受体蛋蛋白结结构，，信息息转导导过程程，效效应性性质，，受体体位置置等特特点，，受体体大致致可分分为下下列4类：：1.G蛋白白偶联联受体体：这是是一个个最庞庞大的的受体体家族族，Ad、、DA、5-HT、、M-胆碱碱R都都属于于这类类R，，均可可通过过第二二信使使分子子，才才能产产生级级联反反应，，从而而产生生生物物效应应。四、受受体的的类型型和受受体的的调节节G蛋白白偶联联受体体2.门控离离子通通道型型受体体：N-胆胆碱受受体、、兴奋奋性氨氨基酸酸受体体、γγ-氨氨基基丁酸酸（GABA））受体体、酪酪氨酸酸受体体等属属于这这类受受体。。N胆碱碱受体体3.具有酪酪氨酸酸激酶酶活性性的受受体胰岛素素受体体、表表皮生生长因因子（（EGF））、成成纤维维细胞胞生长长因子子（FGF）及及某些些淋巴巴因子子的R均属属于此此类。。4.细胞内内受体体：甾体激激素受受体存在于于细胞胞质内，甲状腺腺受体体存在于于细胞胞核内第二信信使受体在在识别别相应应配体体或药药物并并与之之结合合后，，主要要是通通过膜膜上的的G蛋蛋白偶偶联激激活同同样处处于膜膜上的的酶或或离子子通道道，需需要通通过细细胞内内的第第二信信使将将获得得的信信息增增强，，分化化，整整合并并传递递给效效应器器官，，最终终才能能产生生特定定的生生理功功能或或药理理效应应。环磷腺苷（（cAMP）环磷鸟苷（（cGMP）磷脂酰肌醇醇（PI））Ca2+NODRD-RG-ProteinACcAMPPKAGCPLA2cGMPAAPLCIonChK+DAGIP3PKGPGsPKCCa2+effectGDPGDPGTPGTPasePiGDPG—蛋白作作用示意图图Mg+GTPA效应物效应物效应物激动药AA受体GTP效应物（二）受体的的调节受体虽是遗遗传获得的的固有蛋白白，但并不不是固定不不变的，而而是经常代代谢转换处处于动态平衡状态，其数数量、亲和和力及效应应强度经常常受到各种种生理及药药理因素的的影响。受体的调节节是维持机体体内环境稳稳定的一个个重要因素素，其方式式有：1.受受体脱敏（（receptordesensitization)在长期使用一一种激动药药后，组织或或细胞对激激动药的敏感性或反反应性下降降的现象。⑴激动药特特异性脱敏敏（agonist-specificdesensifization）⑵激动药非非特异性脱脱敏（agonist-nonspecificdesenifization））2.受受体增敏（receptorhypersensitization）与受体脱敏敏相反的一一种现象，，可因受体体激动药水水平降低或或长期应用拮拮抗药而造成。若若受体脱敏敏和增敏只只涉及受体体密度的变变化则分别别称之为向向下调节和和向上调节节。向下调节（（down-regulation）：具有酪氨酸酸激酶活性性的受体，，可被细胞胞吞饮而数数目减少，，这一现象象称为向下下调节。向上调节（（up-regulation）：在连续应用