重症革兰阳菌感染的治疗课件

1、革兰阳性菌的耐药现状

2、重症感染的治疗策略

革兰阳性球菌

重症感染中不可忽视的病原重症监护病房（ICU）感染的地位美国ICU病床数占住院病人总病床数的8%但ICU获得的感染占所有医院获得性感染的45%ICU病人的医院感染率比一般病房高5-10倍ICU的耐药菌分离率高，感染难治RichardsM,etal.Epidemiology,prevalence,andsitesofinfectionsinintensivecareunits.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22内科ICU常见感染的部位RichardsM,etal.Epidemiology,prevalence,andsitesofinfectionsinintensivecareunits.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22心血管5%眼耳鼻喉3%肺炎30%皮肤软组织3%血流16%尿路30%胃肠道5%下呼吸道6%外科ICU常见感染的部位RichardsM,etal.Epidemiology,prevalence,andsitesofinfectionsinintensivecareunits.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22心血管4%眼耳鼻喉3%肺炎33%皮肤软组织3%血流13%尿路18%胃肠道4%手术切口15%下呼吸道6%ICU获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)：

心血管感染(N=1651)RichardsM,etal.Epidemiology,prevalence,andsitesofinfectionsinintensivecareunits.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22占所有病原菌的%革兰阳性菌真菌革兰阴性菌ICU获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)：

耳鼻喉感染(N=1175)RichardsM,etal.Epidemiology,prevalence,andsitesofinfectionsinintensivecareunits.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22革兰阳性菌%革兰阴性菌%真菌%CNS17铜绿假单胞菌10.3白色念珠菌9.2金葡菌13肠杆菌属7.2其他真菌2.0肠球菌4.9肺炎克雷伯菌3.4其他念珠菌1.7肺炎球菌0.5大肠杆菌2.6光滑念珠菌1.4流感杆菌2.0曲菌0.3ICU获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)：

尿路感染(N=7547)RichardsM,etal.Epidemiology,prevalence,andsitesofinfectionsinintensivecareunits.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22革兰阳性菌%革兰阴性菌%真菌%肠球菌14.3大肠杆菌18.5白色念珠菌15.3CNS3.1铜绿假单胞菌10.3其他念珠菌6.0金葡菌1.4其他革兰阴性菌7.1光滑念珠菌3.5肺炎克雷伯菌5.2肠杆菌属4.0枸橼酸杆菌2.0ICU中的MRSA美国医院感染监测系统的数据：1992-1998年金葡菌是ICU病人肺炎的最常见病原菌：18%是ICU血流感染第二位最常见的病原菌：13%2000年，ICU的MRSA分离率：55%与前5年的数据相比，升高了29%EguiaJM,etal.Methicillin-resistantStaphylococciandtheirtratmentintheintensivecareunit.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22ICU病原菌对抗菌药的耐药率病原菌1999年耐药率耐药率升高幅度%(99年与94-98年比)万古霉素/肠球菌24.740甲氧西林/金葡菌53.540甲氧西林/CNS88.24三代头孢/大肠杆菌3.948三代头孢/肺炎克雷伯10.40亚胺培南/铜绿假单胞16.420喹诺酮类/铜绿假单胞23.049RichardsM,etal.Epidemiology,prevalence,andsitesofinfectionsinintensivecareunits.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22EPIC研究

EuropeanPrevalenceofInfectioninIntensiveCare欧洲重症监护病房感染患病率研究西欧17个国家1417个成人ICU10,038例病人中同一天分离出的细菌调查的ICU患者中21%至少有一种在ICU中获得的感染Spenceretal.ClinMicrobiolInf,1997,3:S21.肺炎47%下呼吸道感染18%血流感染12%泌尿道感染18%其他5%ICU获得的常见感染Spenceretal.ClinMicrobiolInf,1997,3:S21.中国医院ICU的MRSA北京协和医院1995-2000年ICU分离的208株金黄色葡萄球菌中，MRSA占87%李毅,等.ICU细菌耐药性监测.北京医学,2002;24(1):3-521金葡菌引起常见感染的构成菌血症和心内膜炎 20%~60%烧伤感染 常见胃肠道感染 有争议，高估肺炎 20％手术部位感染 19％泌尿道感染 少见，标准？IV插管相关感染 <50％多种抗生素均对MRSCN的敏感性孙宏莉等，2006年中国七家教学医院革兰阳性球菌耐药性研究第七次全国临床微生物学术年会ICU感染的危险因素入住ICU时间长应用抗生素使用皮质激素营养状况机械通气中心静脉插管应激性溃疡预防性用药留置导尿管EPICICU获得感染的危险因素：血源感染内在因素高龄或婴幼儿基础疾病严重营养不良烧伤中性粒细胞减少皮肤细菌寄殖量多远端败血症糖尿病高血糖外在因素血管内插管时间长插管部位：股静脉>颈静脉>锁骨下，多腔导管紧急或多次插管TPN/脂肪乳剂/血透血管插管次数人手不足保护因素：隧道插管，完全植入插管；含有消毒剂的敷料；含有消毒剂的导管；插管无菌操作和隔离保护ICU获得感染的危险因素：尿路感染内在因素高龄基础疾病严重女性糖尿病血清肌酐升高迅速致死的基础疾病留置导尿管外在因素尿路插管时间长住ICU时间长导尿管操作失误引流袋中细菌污染尿道周围细菌定植保护因素：耻骨上插导尿管；银合金导管；全身用抗生素早期感染(≤4天)肺炎链球菌流感嗜血杆菌肠杆菌科细菌MSSA其他链球菌/厌氧菌晚期感染(>4天)肠杆菌属沙雷菌属铜绿假单胞菌不动杆菌属MRSA肠球菌真菌入住时间对分离病原菌种类的影响EPICMDR引起HAP、HCAP和VAP的危险因素90天内用过抗生素治疗本次住院时间≥5天所在社区或病区的抗生素耐药率较高出现HAP的危险因素

90天内住院时间≥2天居住在养老院或护理院家庭输液治疗（包括抗生素治疗）

30天内进行慢性透析家庭清创家庭成员中有MDR病原菌感染免疫抑制疾病和/或治疗AmericanJoumalofRespiratoryandCriticalCareMedicine:2005.Vol.171,4;388-416早发HAP、VAP：住院4天内发生，通常预后较好，为抗生素敏感细菌

（90天内曾用过抗生素或住院，有MDR病原菌的定植和感染的很大危险性，同晚发HAP、VAP）晚发HAP、VAP：住院5天或以上，多为MDR病原菌引起，病死率增加AmericanJoumalofRespiratoryandCriticalCareMedicine:2005.Vol.171,4;388-416MRSA的临床意义MRSA菌血症和MSSA菌血症的病例对照研究9个研究中共包括778例MRSA菌血症；1431例MSSA菌血症其中8个研究的结果发现：MRSA菌血症的病死率高于MSSA菌血症，相对危险性为2.12(95%CI:1.76-2.57)WhitbyM,etal.Riskofdeathfrommethicillin-resistantStaphylococcusaureusbacteremia:ameta-analysis.MedJAustral2001;175:264-267MRSA/MRSE感染常常是致命的1.吴本权，等.中华医院感染学杂志2000年;10(5):3412.GangRK,etal.Burns2000;26:359-36625%(13/52)243.75%(28/64)1死亡率%05101520253035404550MRSA肺部感染MRSA败血症MRSA的社会意义除了病死率高，治疗费用高之外MRSA中出现的万古霉素中度耐药（VISA）问题日益令人关注至目前为止，已报道4株对万古霉素完全耐药的临床MRSA分离株，被称为VRSA2株来自美国密执安州血透患者的导管插入口处另2株分别来自宾夕法尼亚州和纽约的足溃疡患者其中3株VRSA细菌都有vanA基因最近1株报道于2005年3月份，至今仍在进行基因鉴别EguiaJM,etal.Methicillin-resistantStaphylococciandtheirtratmentintheintensivecareunit.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-221MMWR,51:565;2MMWR51:902;3MMWR,53:322;4

美国VRSA:2002-2005

June20021 Sept20022 March20043 March20054VancoMIC 128ug/ml 32ug/ml 64ug/ml >256ug/mlLocation Michigan Pennsylvania NewYork MichiganSource Dialysiscatheter Chronicfoot Urine Necrotictoe 40-yearpt. ulcer Long-termcare (s/PAVR,9weeks Diabetic Poss. Resident ofVanRx) End-stage ostemmyelitis renaldis.Genes mecA,vanA mecA,vanA mecA,vanA PendingCDC analysisAlsopresentVRE VRE1MMWR,51:565;2MMWR51:902;3MMWR,53:322;4

当前国际上控制MRSA的政策主动筛查：快速监测积极隔离：包括疑似病例的隔离就地消灭：包括环境消毒MRSA感染“零宽容”MRSA感染是对生命的重大威胁由于MRSA所致感染呈散发或暴发流行，治疗困难，病死率较高，即使用万古霉素治疗，严重感染的病死率仍可达10%-50%MRSA感染严重程度与宿主状态有关，急慢性肾衰和重症肝病病死率分别高达75%和63.6%。肾衰限制了有效抗生素的使用，替考拉宁较小的肾毒性是MRSA感染患者的治疗首选ICU中MRSA感染的治疗已经明确为MRSA感染首选糖肽类抗生素经验治疗取决于当地MRSA分离率的高低和病人病情的轻重目前国内大医院ICU中的MRSA分离率高达80%以上，如果怀疑革兰阳性菌感染或葡萄球菌感染，大多数情况下需要经验性使用糖肽类抗生素治疗MRSA对其他多数常用抗生素的交叉耐药率很高39根据临床资料评价初始经验治疗的反应，并结合微生物学结果调整治疗方案通常在48-72小时出现临床改善，除非临床迅速恶化，一般不应改变治疗方案有治疗反应的患者应尽早开始降阶梯治疗，根据培养结果选择窄谱药物HAP治疗评估的关键点和建议HAP、VAP、HCAP初期经验性抗生素治疗

（早发、无MDR危险因素），ATS2005可能的病原体推荐的抗生素肺炎链球菌头孢曲松，或流感嗜血杆菌左氧，莫西，环丙，或MSSA

氨苄西林/舒巴坦，或抗生素敏感肠杆菌科欧他培南大肠埃希菌肺炎克雷白杆菌变形菌属沙雷氏菌属AmericanJoumalofRespiratoryandCriticalCareMedicine:2005.Vol.171,4;388-416HAP、VAP、HCAP初期经验性治疗

（晚发、MDR危险因素）可能的病原体推荐的抗生素上述病原体抗假单孢菌头孢类，或MDR病原体抗假单孢菌碳青霉烯类，或绿脓杆菌β-内酰胺类/酶抑制剂，联合肺炎克雷白菌ESBL+抗假单孢菌氟喹诺酮类，或不动杆菌氨基糖甙类，联合（必要时）

MRSA替考拉宁、万古霉素、利奈唑胺嗜肺军团菌AmericanJoumalofRespiratoryandCriticalCareMedicine:2005.Vol.171,4;388-416使用万古霉素与VRSA使用万古霉素可能导致引起临床感染的葡萄球菌对糖肽类抗生素的敏感性降低，机制可能是：选择出对万古霉素耐药的葡萄球菌亚群促使耐药基因从耐万古霉素的肠球菌（VRE）转移到葡萄球菌中EguiaJM,etal.Methicillin-resistantStaphylococciandtheirtratmentintheintensivecareunit.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22替考拉宁（他格适）重症医院内肺炎的经验性治疗耐药革兰阳性球菌的病原治疗P.51院内获得性-MRSA–TargocidP.55G(+)infection–TargocidP.56&57社区获得性-MRSAalternatives–TargocidP.69严重败血症

&心内膜炎:12mg/kgq12hx3,&qd;(保证最低谷浓度

>20mg/L)红人综合症发生较万古霉素少

(JAC32:792,1993)过敏反应

:发烧

(at3mg/Kg2.2%,at24mg/Kg8.2%)皮肤反应

2.4%血小板减少

(highdose>15mg/Kgperday)P.135肾功能不全的患者用TargocidSanfordGuide2006,36thEdi.独特的分子结构和作用机理高亲脂性 极佳的组织和细胞穿透性生理pH条件下溶解 局部耐受性好, 可以静脉或肌肉途径给药与细胞壁主要成分肽聚糖的前体物D-丙氨酰-D-丙氨酸的氨基端结合，抑制转糖基反应，令肽聚糖不能合成，使细菌不能合成细胞壁。脂肪酸侧链CO-(TA2-1)CO-(TA2-2)CO-(TA2-3)CO-(TA2-4)CO-(TA2-5)ClNHRHOHOOOO2ONH(+)NH31OHOO3HOHNONHOHN5OHOCH2OHOHOHHOHO7(-)OCH2OHCI64ONHOOOCH2OHHOHONHCOOCH3NHCOO由放线菌Actinoplanes

teichomyceticus产生通用名:替考拉宁6种密切相关成分的混合物5种主要成分分别为(TA2-1到TA2-5)，1种次要成分为(TA3)主要成分的区别在于其脂肪酸侧链分子量:1993道尔顿3糖7肽他格适®

(替考拉宁）的抗菌活性类别MIC(mg/l)纸片法（mm)敏感≤8≥14中敏1611~13耐药≥32≤10CLSI推荐的药敏试验判断标准他格适®替考拉宁良好的体外抗菌活性细菌菌株数替考拉宁

MIC90万古霉素

MIC90MSSA12500.52.0MRSA10830.52.0MSCNS8852.04.0MRCNS4284.04.0溶血葡萄球菌27916.04.0肺炎链球菌3660.1250.5粪肠球菌20000.54.0屎肠球菌2241.04.0SpencerRC,GoeringR,IntJAntimicrobAgents1995;5:169-177药代动力学特点半衰期长,每天给药一次蛋白结合率高

(>90%)，具有极高的组织穿透性，组织分布浓度高结合亲和力弱,不影响替考拉宁的游离抗菌活性组织和体液浓度高(5.0)2.8(2.0)1.1(6.0)4.0(1.0)27.9(2.7)14.8金黄色葡萄球菌MIC=0.8mg/ml体液浓度mg/ml胸腔23支气管分泌物23滑液24腹膜液25水泡液25软骨22(0.5)7.9(3.0)4.8(3.0)6.7(3.0)4.8(3.0)5.6(3.0)6.4(3.0)4.1金黄色葡萄球菌MIC=0.8mg/ml组织浓度mg/ml肺20骨松质21骨密质21髋关节囊21肌肉21骨髓22静脉给替考拉宁400mg后的组织和体液浓度(取样距用药时间：h)HardingI.Dataonfile,HoechstMarionRousselRosinaRetal.In:Prog&Abst,16thIntCongChemother,Jerusalem,1989;Abstno.185LendersHE,WalliserDetal.Munich,26-291987.AbstractNo.124JacobsF,RocmansP,NewOrleans,1986;p232MorganJretal.Dataonfile,HoecstMarionRousselWiseR,DonovanIAetal.JHospInfect1986;7(Suppl.A):47-55注射放射标记替考拉宁后，迅速分布在组织体液中，尤其在肺、骨、肾以及皮肤软组织等组织中达到很高浓度。药代动力学的特点保证其每天用药一次168替考拉宁血清浓度(mg/ml)351224487296120144302520151050时间(小时)n=102×6mg/kg6mg/kg100906040201086421.610.80.60.40.200481224时间(小时)MIC90

金黄色葡萄球菌MIC90表皮葡萄球菌粪肠球菌替考拉宁血清浓度(mg/ml)3mg/kgIV6mg/kgIV3mg/kgIMN=6健康者VerbistL,TjandramagaB,etal.AntimicrobAgentsChemother1984;26(6):881-886.TjandramagaBetal.DataonMarionRoussel.每次注射量:6mg/kg（400mg)前3剂*每12小时用药1次,以后每24小时用药1次*对严重感染如严重烧伤感染或金葡菌心内膜炎病人，替考拉宁的维持剂量可能需要达到12mg/kg。

**必要时可在下一次用药前测定血药浓度

D1 D2 D3 D4 D5...T0T12T24T48T72T966mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg测定**IV负荷剂量*IV或

IM治疗成年人:简单有效的给药方案

可使血清谷浓度10mg/lTeicoplanintherapeuticdrugmonitoringincriticallyillpatients:aretrospectivestudyemphasizingtheimportanceofaloadingdose

JournalofAntimicrobialChemotherapy(2003)51,971–975Teicoplanintherapeuticdrugmonitoringincriticallyillpatients:aretrospectivestudyemphasizingtheimportanceofaloadingdoseJournalofAntimicrobialChemotherapy(2003)51,971–975ConclusionAppropriateloadingdosesofteicoplanin(6mg/kgevery12hforthreedoses)mustbeconsideredmandatoryforallpatients,regardlessoftheirrenalfunction,inordertoachievetherapeuticallyrelevantconcentrationsearlyinthetreatmentperiod.肾功能损害情况下的剂量调整剂量调整从治疗的第4天开始对于严重感染，血清的谷浓度不应低于10mg/L肌酐清除率 剂量调整40-60ml/min正常剂量的1/2，或正常剂量每两天给药一次<40ml/min正常剂量的1/3，或正常剂量每三天给药一次替考拉宁血清浓度监测的适应症烧伤IVDA(IV药物滥用者)肾功能损害葡萄球菌心内膜炎(推荐单药治疗金葡菌感染的最低谷浓度应为20mg/L)保持替考拉宁的谷浓度是为了保证疗效，而不是安全性原因。欧洲的革兰阳性菌多中心试验(n=1431)Lewisetal,1988,JAC,21,SupplA,61-67

(72%)

(14%)

(1%)

(6%)

(7%)他格适®替考拉宁和万古霉素的临床有效率比较Wood1996.JAC37,209-222他格适®替考拉宁和万古霉素的细菌学有效率比较Wood1996.JAC37,209-2220102030405060