胰遍素治疗的进展课件

胰岛素治疗的进展主要内容胰岛素制剂的进展胰岛素临床应用的进展胰岛素泵的临床应用围手术期糖尿病治疗灵活使用胰岛素类似物——诺和锐®30一、胰岛素剂型的进展动物胰岛素制剂及缺陷常用制剂：短效、中效、长效制剂的缺陷：纯度抗原性酸性溶液目前常用的人胰岛素制剂餐时短效人胰岛素例如诺和灵®R,常规优泌林基础中效人胰岛素－例如诺和灵®N中效优泌林预混制剂－例如诺和灵®30R、50R,优泌林:30/70可溶性人胰岛素的自我聚合:

单体->双体->六聚体WhittinghamJLetal.Biochemistry1998;37:115162条B链20－29位氨基酸间相互作用形成双体NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定

葡萄糖输注率mg/(kg.min)中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验现有人胰岛素制剂的缺点短效胰岛素在皮下形成六聚体，吸收慢，不能模拟正常人的胰岛素1相分泌中长效胰岛素为结晶胰岛素，每天吸收变异度大作用时间不够长，存在吸收高峰，易发生夜间低血糖和清晨高血糖

符合生理需要的胰岛素治疗方案胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌

基础＋餐时胰岛素McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰岛素水平(mU/L)时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求餐时胰岛素需求01020304050024681012141618202224一、速效胰岛素类似物1、优泌乐——赖脯胰岛素（Lispro）2、诺和锐——门冬胰岛素(Aspart)二、长效胰岛素类似物甘精胰岛素——GlargineDetemir三、预混胰岛素类似物诺和锐30优泌乐25胰岛素类似物超短效胰岛素类似物赖脯胰岛素（优泌乐）门冬胰岛素（诺和锐）ThrLysLysThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30Pro优泌乐：将人胰岛素分子中B链28位脯氨酸与B链29位赖氨酸互换位，这样阻止胰岛素形成二聚体和六聚体，从而促进皮下吸收。ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro诺和锐：将人胰岛素B链28位脯氨酸替换为门冬氨酸生理胰岛素曲线可溶人胰岛素人胰岛素30RNPH超短效胰岛素生理性胰岛素分泌曲线:基础胰岛素分泌餐时相关的峰值可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的峰值，吸收慢。人胰岛素30R不能满足正常胰岛素的需要中效胰岛素提供基础的胰岛素时间不够长，有峰。超短效胰岛素较好模拟餐时相关的胰岛素峰值。基础胰岛素分泌？临床试验中诺和锐、优泌乐疗效研究发现应用速效胰岛素类似物可降低餐后血糖多数研究中低血糖事件减少餐前注射速效胰岛素诺和锐或优泌乐与常规人胰岛素比较，HbA1c降低与RI相同或好于RI，但FBG降低作用抵消.

结论：速效胰岛素类似物可有效降低餐后血糖，但是需要配合基础胰岛素治疗，在空腹状态下提供稳定有效的胰岛素浓度，使餐间和夜间血糖水平正常长效胰岛素类似物–来得时（甘精胰岛素）GlyAsn-A-链15152025151015203010ArgArgB-链延长替换来得时－甘精胰岛素是一个人胰岛素类似物在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸酸性注射液（pH4.0）3 在皮下组织（pH7.4）形成甘精胰岛素微细沉淀3

微细沉淀中游离的甘精胰岛素六聚体缓慢释放3

作用延长3

1.Lantus®(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.3.KramerW.ExpClinEndocrinolDiabetes.1999;107(suppl2):S52-S61.来得时®（甘精胰岛素）的作用机制持续释放的机制1,2来得时®（酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微细沉淀六聚体二聚体单体毛细血管来得时缓慢释放血液中胰岛素预混胰岛素类似物诺和锐30优泌乐25组成预混胰岛素类似物--诺和锐®30

30%诺和锐30精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素30R可溶性人胰岛素中效胰岛素(NPH)双相混悬:诺和锐®30和人胰岛素30R的药代动力学

起效时间（分）最大效应时间（小时）维持时间（小时）诺和锐®3010－201－424人胰岛素30R302－824

低血糖事件051015202530354045NovoMix®30BHI3042起20起BoehmBetal,DiabetMed2002

P=ns预混人胰岛素与预混门冬胰岛素的比较：低血糖事件胰岛素类似物的优势速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制并提供更方便灵活的给药时间预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速起效和对餐后血糖有效控制的特点，更少的夜间及严重低血糖发生率，同时提供基础胰岛素分泌可溶性长效胰岛素可提供平稳的基础胰岛素水平二、胰岛素的临床应用的进展哪些病人应该使用胰岛素？1型DM2型DM急性并发症2型DM应激状态：手术、妊娠、分娩、感染等2型DM血糖控制不良2型DM伴严重慢性并发症继发性DM胰岛素治疗方法分类及剂量调节?胰岛素强化治疗胰岛素常规治疗胰岛素和口服降糖药的联合治疗胰岛素静脉治疗胰岛素泵胰岛素强化和常规治疗的区别

胰岛素常规治疗胰岛素强化治疗目标消除三多症状,无酮症,维持前述目标＋防止慢性正常生长并发症发生

血糖达到一般控制即可全天血糖长期控制在正常或接近正常水平

治疗每天1～2次注射RI＋PZI每天3～4次注射:3次RI,1

或RI＋NPH次NPH或PZI或胰岛素泵

监测可监测血\尿糖用以调整监测或自我监测血糖,用胰岛素的用量调整每次胰岛素的用量（一）、联合治疗方案仅适用于2型DM

1、口服药物

+基础胰岛素（来得时或NPH）

2、早餐及晚餐前预混+口服药

理想的基础胰岛素作用平稳，无峰值药代动力学与胰岛素泵相似作用重复性好血糖控制好；低血糖更少，安全作用24小时，每天注射一次，注射方便治疗满意度高，患者容易接受WhiteJRJr,CampbellRK.AmJHealthSystPharm.2003;60:1145-1152.BarnettAH.DiabetMed.2003;20:873-885.每小时均值皮下注射后的时间（小时）= 观察期终点葡萄糖利用率(mg/kg/min)AdaptedfromLantus(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.30012345602010来得时(n=20)NPH胰岛素(n=20)来得时模拟生理性基础胰岛素分泌平稳、无峰值，作用维持24小时1型糖尿病患者葡萄糖钳夹技术测定葡萄糖的利用率反映胰岛素的作用4-6hr峰值2-3hr达到稳定14－16hr24hr空腹高血糖－

全天血糖控制不佳的重要原因时间（h）正常人4003002001000610141822262型糖尿病患者（未治疗）PolonskyKS,etal,NEnglJMed.1988May12;318(19):1231-9空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”进餐进餐进餐201510

5血浆葡萄糖(mg/dl)血浆葡萄糖(mmol/L)0控制空腹血糖－有效降低24小时的血糖AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.0血浆葡萄糖(mg/dl)血浆葡萄糖(mmol/L)基础胰岛素降低空腹血糖的同时降低餐后血糖200100时间(h)40030006２6101418222４2型糖尿病

(治疗后)正常人进餐进餐进餐2015105简单的阶梯式剂量调整方案，

使患者更易达标A1C<7%Yki-Jarvinenetal.DiabetesCare24No.4,2001（二）、替代治疗方案（强化）：适用于1型/部分2型DM

推荐方案1三餐前R(超短)+超长

推荐方案2三餐前R＋睡前NPH

推荐方案3早餐及晚餐前预混(预混类似物3次注射)

手术病人宜采用替代治疗方案！监测指血糖3-4次，每2-3天调节剂量一次胰岛素泵的优点？体积更小，携带方便。有多种基础输注程序选择和报警装置，安全性更高。持续性皮下胰岛素输注治疗在达到良好血糖控制时。低血糖发生率比一日多次胰岛素治疗低。哪些病人适宜安胰岛素泵？（1）病人认识到高血糖的危害并渴望把血糖控制好（尤其是已多次皮下注射胰岛素血糖仍不稳定的患者）。（2）有条件经常进行血糖自我监测。（3）有一定文化素质，具备操作泵的能力和对各种警报的理解和处理能力。（4）有充裕的经济基础以下几种情况不宜用胰岛素泵治疗。（1）对自己的糖尿病不重视。（2）很难控制饮食的病人。（3）情绪极不稳定的病人。胰岛素泵治疗的基本原理基础率：预设的持续输注的短效胰岛素满足代谢需要大剂量提供进食碳水化合物所需的胰岛素12am12amMealBolus12pm654321补充大剂量

解决高血糖运动时使用减量的基础率增加基础率，防止黎明现象安胰岛素泵的注意事项？（1）带胰岛素泵并不等于根治糖尿病，安泵后仍要经常监测血糖。（2）病人仍要控制饮食，只是进餐时间更自由，更接近正常人。（3）医生与病人相互交流，经常分析病人的各种主诉及要求。保证效果。四、围手术期糖尿病治疗

糖尿病与手术围手术期胰岛素应用最新研究

50%的糖尿病病人一身中至少接受一次外科手术糖尿病病人围手术期患病率和死亡率（4-13%）增加。

------Ellenberg&Rifkin’sDiabetesMellitus,2000,PP875（一）、糖尿病与手术患病率和死亡率增加的原因

糖尿病慢性并发症，如动脉粥样硬化（心、脑）、肾病、神经病变等

————避免加重高血糖的直接作用

————可控制肾上腺素麻醉、手术→应激因素→胰升血糖素→胰岛素抵抗↑肾上腺皮质激素分泌↓

→血糖升高→●渗透性利尿、失水、诱发酮症酸中毒、肾功不全等●白细胞功能减低、感染●蛋白分解代谢增加、伤口愈合差●多器官功能衰竭、死亡

麻醉、手术对血糖的影响（包括非糖尿病人）高血糖的作用——可控制！胰岛素围手术期糖尿病治疗的目标：控制高血糖避免低血糖纠正电解质紊乱增加蛋白合成目标是否合理?血糖正常化（4-6mmol/L）?术后血糖波动大！如何控制?围手术期血糖控制目标：

国外目标7-10mmol/L------Ellenberg&Rifkin’sDiabetesMellitus,2000

（二）、围手术期胰岛素应用1、手术前治疗：

小手术，糖尿病治疗方案不变（口服药或胰岛素）。大中手术、全身麻醉、术后不能进食，术前3天改用胰岛素。推荐方案1三餐前R（R-R-R）推荐方案2三餐前R＋睡前NPH（R-R-R-N）推荐方案3早餐及晚餐前预混（30R或锐30）

监测指血糖3-4次/日以上(三餐前＋睡前)。目标7-10mmol/L。2、手术中、后胰岛素应用：拮抗治疗

治疗方案：1）GIK：葡萄糖-钾-胰岛素混合输入

5-10%GS或GNS500+胰岛素（R）4－8U+KCL

1U＝3－6g葡萄糖2）SIGI：葡萄糖和胰岛素分别输入

双通道。*病人正常进餐后，可恢复术前糖尿病治疗方案五、多中心，随机，开放性，平行组研究考察口服药控制欠佳的T2DM患者中每日两次或每日三次诺和锐®

30的有效性和安全性

Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008诺和锐®30皮下注射Tid诺和锐®30皮下注射Bid随机筛查随访

1234567891011121314151617181920OOOOOOPOPOPOPOPOPOPO随访类型时间(周)

-20123456789101112141618202224治疗目标:餐前血糖<4.4~6.1mmol/L

研究设计Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008胰岛素初始剂量和血糖控制目标根据FBG确定初始胰岛素剂量血糖目标:餐前血糖:4.4–6.1mmol/l诺和锐®30初始每日剂量的比例:每日两次治疗组(0.4u/kg/d):早餐前:晚餐前=1:1

每日三次治疗组(0.41u/kg/d):早餐前:午餐前:晚餐前=1:1:2

Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008诺和锐®30Bid诺和锐®30Tid性别

N(%)N(%)女性72(45.0%)82(50.9%)男性88(55.0%)79(49.1%)

均值(SD)均值(SD)年龄（岁）54.4(9.13)55.3(8.79)BMI（kg/m2）24.3(3.20)

24.3(3.10)

病程（年）7.7(5.05)8.0(4.78)基线HbA1c

（%）9.5(1.44)9.6(1.50)研究对象基线特征Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,200860BiAsp-1707HbA1c的改变情况HbA1c(%)Time(weeks)基线:Tid:9.6%Bid:9.5%终点:Bid:7.0%Tid:6.7%HbA1c=7.0Tid改变:2.82%Bid改变

:2.52%诺和锐®30Bid诺和锐®30

TidYangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008HbA1c达标患者的百分比Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008末次访视时每公斤体重的餐时胰岛素剂量（U/kg）诺和锐®30Bid诺和锐®30Tid早餐

晚餐早餐午餐晚餐N151151157156157均值(SD)0.40(0.15)

0.41(0.16)0.29(0.14)0.22(0.11)0.36(0.14)比例50%50%33.3%25.3%41.4%总剂量0.81U/Kg0.86U/KgYangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008是否增加低血糖风险？诺和锐30Bid人胰岛素30RBid午餐夜间研究中低血糖情况

诺和锐®30BidN(%)Event诺和锐®30

TidN(%)Event暴露的患者人数

160

161严重

1(1%)1

3(2%)5轻度37(23%)9130(19%)65*不同治疗方案低血糖的危险没有显著性差异Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008严重和轻度低血糖随时间和治疗方案的变化情况

0-44-88-1212-1616-2020-24严重和轻度低血糖事件治疗时间(周)诺和锐®30Bid诺和锐®30

TidYangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008研究结论诺和锐®30每日两次治疗是口服药控制欠佳的T2DM患者胰岛素初始治疗有效和安全的选择。与每日两次注射相比，诺和锐®30每日三次注射可以作为简单的胰岛素强化治疗方案，同时此方案并不增加低血糖风险、胰岛素剂量和体重Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,20082型糖尿病住院患者每日三次诺和锐

30注射的血糖控制研究天津地区协作组天津医科大学总医院天津医科大学代谢病医院天津医科大学第二附属医院天津市第一中心医院天津市第二医院天津大港油田总医院冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，《国际内分泌代谢》杂志：20（6），428-429，2007研究目的观察采用三餐前皮下注射诺和锐

30治疗对新住院的2型糖尿病患者血糖控制的有效性和安全性冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，《国际内分泌代谢》杂志：20（6），428-429，2007研究方法停用原治疗方案，改为三餐前皮下注射诺和锐

30，可与除胰岛素促泌剂、其他类型胰岛素或类似物以外的任何口服降糖药联合应用观察期为2周。研究者根据血糖检测自行调整治疗方案（包括诺和锐

30剂量和联合治疗药物的种类、剂量），并建议每3天调整一次诺和锐

30剂量直至取得满意疗效。冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，《国际内分泌代谢》杂志：20（6），428-429，2007研究对象新入院2型糖尿病患者254例，其中男性138例（54.3%）女性116例（45.7%）年龄60.17±11.04岁；病程9.0±7.07年；入院时HbA1c为9.07±2.55%；冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，《国际内分泌代谢》杂志：20（6），428-429，2007用药前后基础及餐后血糖值的比较餐后血糖晚餐后午餐后早餐后1614121086用药0周基础血糖睡前晚餐前午餐前早餐前血糖（mmol/L）141210864血糖（mmol/L）用药2周冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，《国际内分泌代谢》杂志：20（6），428-429，2007低血糖发生率仅6例患者（2.5%）发生7次低血糖，均为轻度低血糖未发现其他不良反应冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，《国际内分泌代谢》杂志：20（6），428-429，2007研究结论对不需静点胰岛素治疗的新入院2型糖尿病患者，采用诺和锐

30每日3次皮下注射（联合或不联合口服降糖药）治疗，可在1～2周内安全、迅速、有效地控制血糖对新入院的2型糖尿病患者，该疗法为一种简便易行、疗效显著、可安全迅速纠正高糖毒性的胰岛素强化治疗方案易于过渡到更为简便、适于门诊治疗的诺和锐

30每日2次皮下注射的治疗方案。诺和锐®30

——从起始到强化治疗方案的调整更简单

HbA1c＞6.5