规范与进展 郭小毛课件

乳腺癌放射治疗

规范与进展放疗科2011年8月25日

放射治疗方法根治/改良根治术后放射治疗保乳手术后放射治疗局部晚期乳腺癌的放射治疗70岁以上、复发/转移性乳腺癌放射治疗改良根治术后放疗(PMRT)的价值研究随访(年)ALN清扫系统治疗患者数LRR(%)OS(%)noRTRTNORTRTDanish82b,1997107CManish82c,1999107TACCA,20052011CMF31826103747三大前瞻性研究：丹麦乳腺癌研究组82b和82c:绝经前接受CMF化疗和绝经后接受TAM治疗的II-III期乳腺癌加拿大BCCA研究组：绝经前接受CMF化疗的II期ALN+乳腺癌PMRT在淋巴结阳性的、接受系统治疗的乳腺癌患者中能降低2/3的LRR，对其中局部区域复发高危LRR＞25-30%的患者有OS获益。改良根治术后放疗(PMRT)的价值PMRT获益局部区域复发风险肿瘤病理特征(T,N等)手术的类型&范围局部区域复发风险与T,N相关研究系统治疗LRR+/-DM随访（年）T≤5cmT>5cm1-3N+≥4N+NSABP,2004＞90%接受蒽环类化疗1825133110EBCTCG,2005-263616265MDACC,2000FAC1734203410BCCA,2005CMF--214120Danish,200682b&82cCMF或TAM3947375918ECOG,1999CMF/CMFP/CMFPT/CMFTH132910NCCN关于PMRT共识：对LRR高危患者进行PMRT：1，ALN≥42，T≥5cm3，切缘病理阳性或距离病灶＜1mmLRR好发部位：Nielsenetal.Danish82b&82cJCO2006Katzetal.MDACCJCO2000PMRT靶区：1胸壁＞50%2锁骨上20-40%3内乳＜10%4腋下0-3%Rechtetal.JCO17:1689-1700,1999ECOG,1978-1982,4项系统治疗前瞻性研究的汇总分析:2016例未放疗患者的锁骨区复发率推荐对≥4N+患者进行锁骨上预防性照射争议：1-3N+患者是否进行锁骨上预防性照射？二.根治术后锁骨上区预防照射根治术后锁骨上区预防照射的指征:病理腋中、上群淋巴结转移ALN≥4T>5.0cm内象限肿瘤伴有腋淋巴结转移ALN检测总数<10个时,转移淋巴结数目≧1/4锁骨上区域照射方法

锁骨上区深度在3.6-4.0cm左右,选择电子线以12MeV为合适,推荐选用1/3光子加2/3电子1，INM的总复发率低（<10%）2，IMN治疗与否对预后影响不大：米兰前瞻性试验30年随访结果：清除IMN的扩大根治术对比于根治术对737例患者总生存无显著性影响。Katzetal.JClinOncol.2000Aug;18(15):2817-27EuropeanJournalofCancer,Vol.35,No.9,pp.1320±1325,1999根治手术后内乳区预防照射的争议3，与内乳淋巴结转移相关因素1.好发部位：第一，二肋间>第三>第四>第五肋间2.与腋窝淋巴结相关3.与肿块部位相关，如侵犯到乳头则转移率很高（63％）4.与肿块大小相关

4，IMN复发高危因素回顾性分析复旦大学附属肿瘤医院1956-2003期间接受扩大根治术的1679例乳腺癌患者结论：以下高危因素患者的IMN复发率>20%:1，≥4ALN+2，肿块位于内侧象限伴ALN+3，<35岁患者伴T3肿块4，T2伴ALN+5，内侧象限的T2肿块HuangOetal.BreastCancerResTreat(2008)107:379–387EORTC22922/10925

RANDOMIZEIM-MS放疗组：50Gy/25Fx/5Wk，混合射线照射[26Gy光子(最低C060，最高10MVX线)+24Gy(12-14MeV电子线)]IM-MS不放疗组(n=3866)1996.8-2004.1入组条件:√Tx,T0-T3,N0-N2,M0√肿瘤位于内侧或中央象限(不论ALN状态)，或外侧象限伴有ALN+(n=1944)(n=1922)√系统治疗以及胸壁/乳腺放疗遵照指南执行。√剂量限制器官：心脏，肺。√首要终点指标:锁骨上+内乳区放疗对总生存OS的影响。√毒性评价：WHOPS,肺纤维化，心脏纤维化等。BCT或MRM+ALN清扫或SLN-初步毒性评价随访3年初步数据：1，肺纤维化、呼吸困难、肺炎等肺部毒性IM-MS放疗组高于对照组（4.3%vs.1.3%;p=0.0001）2，皮肤纤维化、色素沉着、毛细血管扩张等皮肤反应两组无显著性差异(p=0.37)；3，心脏毒性两组无显著性差异(0.3%vs.0.4%;p=0.55)。4，另外，PS状态两组间无显著性差异(p=0.79)。关于内乳区的争议—小结关于内乳区放疗得出阳性结果的试验较少，而且和肿瘤的位置，腋淋巴结情况，手术范围，化疗选择有关。许多试验都显示出内乳放疗并没有在远处转移和生存率中获益。通过前哨淋巴结活检确定内乳淋巴结情况可能对我们决定是否放疗有帮助。

10年IMN复发≥4N+

27%1-3N+

8%

IMN转移率中央或内侧其余象限ALN+44—65%19—42%ALN-12—14%3—8%

根治手术后内乳区预防照射的指征：１.肿瘤位于中央或内侧区域

2.ALN≥4个（局部复发率为30%）,根据NCCN考虑放射治疗NCCN共识级别

1级：基于高水平证据，NCCN已达成统一的共识。

2A级：基于（包括临床经验）低水平证据，

NCCN有统一共识。

2B级：基于（包括临床经验）低水平证据，

NCCN未达成统一共识（但是没有较大的分歧）

3级：NCCN对于标准治疗方案存在较大的分歧。

注：如没有特别注明，所有共识级别均属2A级。

争议：中等复发危险T1-2N1患者PMRT的指征？T12N1/noRT的LRR率中度局部区域复发危险StudySubjects1-3N+MedianALNremovedSystemictreatmentMedianFL(y)LRR+/-SDRFollow-uptime(yrs)

RandomizedtrialsBCCA,1997T1-T3,9211CMF12.516%10BCCA,2005T1-T3,18311CMF20.820%20DBCG82b,1997T1-T3,5167CMF9.530%10DBCG82c,1998T1-T3,5167TAM9.931%10DBCG82b&82c,2007T1-T3,552≥8CMF,TAM1827%15RetrospectiveanalysesofrandomizedtrialswithsystemictherapyNSABP,2004T1-T3,29751690%withCT11.113%10ECOG,1999T1-T2,98315CMF12.112%10MDACC,2000,2001T1-T2,40417Doxorubicin-basedCT9.714%10IBCSG,2003T1-T2,225015CMF,TAM12-15.516-20%pre-m13-19%post-m10DBCG82b&cOvergaardMetal.RadiotherOncol.2007Mar;82(3):247-53.T12N1/noRT的LRR危险因素1，年龄<40岁2，肿瘤≥3cm3，ER/PR-4，脉管受侵犯5，ALN转移比例>25%6，内侧象限伴有以上危险因素的T12N1患者LRR>20%，建议行PMRT。CHENGJCHetal.Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.52,No.4,pp.980–988,2002TruongPT.etal.Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.61,No.5,pp.1337–1347,2005两项回顾性研究：放射治疗方法根治/改良根治术后放射治疗保乳手术后放射治疗局部晚期乳腺癌的放射治疗老人、复发/转移性乳腺癌放射治疗

保乳手术后放射治疗保乳手术的相对指征：单个病灶，T≤3cm（根据乳房体积变化而定）cN0/cN1手术切缘（-）位于乳晕区以外无胶原血管病史有乳房保留意愿保乳治疗的“标准模式”手术:肿块切除术或象限切除+腋下淋巴结清扫术或前哨淋巴结活检术(DCIS？）辅助化疗和内分泌治疗:根据原发肿瘤和腋窝淋巴结分期和生物基因指标而定放射治疗:同侧乳房±淋巴引流区外照射45-50Gy/25F,瘤床加量10-16Gy(视切缘情况而定)NSABPB-17

(JClinOncol16:441-452,1998)

随机研究,超过800例患者

比较肿块切除+/-放疗EORTC10853

(Lancet355:528-533,2000)

随机研究,超过1,000例患者

比较肿块切除+/-放疗DCIS–术后放疗是否有获益UK/ANZ

(Lancet362:95-102,2003)

随机研究,超过1700例患者

比较肿块切除+/-放疗

比较肿块切除+/-tamoxifen

DCIS–随机研究SweDCIS

(ActaOncol45:536-543,2006)

随机研究,超过1000例患者

比较肿块切除+/-放疗随机研究数据

肿瘤复发

NoXRT

XRT

NSABPB-17(12-year) Overall 31.4% 15.7% p<0.000005 Invasive 16.8% 7.7% p<0.0001 DCIS 14.6% 8.0% p=0.001EORTC#10853(10-year) Overall 26% 15% p<0.0001 Invasive 13% 8% p=0.0011 DCIS 14% 7% p=0.0065随机研究数据

肿瘤复发

NoXRT

XRT

UK/ANZ(5-year) Overall 13.7% 4.8% p<0.0001 Invasive 5.3% 2.5% p=0.01 DCIS 8.4% 2.3% p=0.0004SweDCIS(8-year) Overall 27% 12% p<0.0001 Invasive 12% 7% DCIS 15% 5% 是否存在不需要放疗的预后良好的亚组?Score

1 2 3.

size <1.5cm 1.6-4.0 >4.1cm“group” -necrosis +necrosis G3margins >10mm 1-9mm <1mmage <40 40-60 >60总评分

4-6 肿块切除 7-9 肿块切除+放疗 10-12 根治术(Breast12:457,2003)改良

VanNuys预后指数VNPI

治疗情况

患者数目

复发率4-6 XRT 54 >5%p=NS NoXRT 161 >5%值得注意的是,以上人群仅占总体的21%，其余80%患者均从放疗得到明确获益.VanNuysResults边界

治疗情况

患者数目

12年复发率>1cm XRT 60 3% NoXRT 212 12% (AmJSurg,192:420-422,2006)VanNuys和手术边界Harvard单组前瞻性研究预后良好DCIS仅作广泛切除

>1cm手术边界,

大小<2.5cm

核分级G1或G2

(JCO,24:1031,2006)预后良好亚组:DCIS

根据研究规定的中止条款提前中止

共158例

年复发率:2.4%/年5年复发率:12%31%为浸润性

预后良好亚组:DCIS

单组前瞻性研究的5年数据711例患者,31%服用三苯氧胺

G1/G2<2.5cm或G3<1cm

边界>3mm

(JClin

Oncol,27:5319,2009)

ECOG预后良好

DCIS

在绝大多数DCIS患者中放疗能降低局部复发可考虑单独手术

小体积G1/G2、充分阴性切缘DCIS指南T1或T2直径<=3.0,N0-1，M0病人保乳手术后是否需要放疗

表：保乳手术+放疗和根治手术或改良根治术比较前瞻性研究结果：名称随访时间病例数肿瘤大小手术方式局部复发总生存率

保乳组对照组保乳组对照组研究组对照组米兰13701≤2cm象限根治术3.3/2.371/69IGR15179≤2cm局切改良9/1473/65NSABP-B06121219≤4cm局切改良10/862/60NCI10237≤5cm局切改良16/675/77EORTC10902≤5cm局切改良7.5/7.971/73DBCG82TM10905≤5cm象限改良79/82T1-2N0-1M0保乳手术后是否需要放疗单纯肿块切除术与肿块切除术+放疗研究随访（年）病例数IBLR（%）总生存率

单纯保乳保乳+放疗单纯保乳保乳+放疗瑞典10381248.57877.5米兰Ⅲ期556711.72.39292NSABP-B0612126535105862加拿大7.687435.211.3苏格兰648924.55.88588英国53993513

预防局部复发的重要性（BCS）EBCTCGLancet2005淋巴结阴性淋巴结阳性T1或T2直径<=3.0,N0-1，M0病人

结论：保乳手术+辅助放疗能够获得与根治术/改良根治术相似的局部复发率和总生存率辅助放疗明显降低单纯保乳手术的局部复发风险

NCCN指南更新保乳治疗新模式“大分割”照射(hypofractionalirradiation)部分乳腺照射(PartialBreastIrradiation)大分割照射相关研究studyScheduleLocalrecurrence(%)CRHRCRHRSTARTA50Gy/25Fx40Gy/15Fx/3w3.3%2.2%STARTB50Gy/25Fx41.6Gy/13Fx/5w39Gy/13Fx/5w3.5%3.6%,5.2%Canadianscheme50Gy/25Fx42.5Gy/16Fx/22d6.7%6.2%WBI大分割和常规放疗比较研究结果STARTASTARTBCANADIANSCHEME保乳治疗模式挑战“大分割”照射(hypofractionalirradiation)部分乳腺照射(PartialBreastIrradiation)部分乳腺照射

“radiationofthesiteofexcisionandadjacenttissueonly”WorkshoponPBI,JNatlCancerInst,2004部分乳腺照射发展史1980s英国/匈牙利采用光子线外照射的方式1990美国/加拿大/欧洲采用低剂量率组织间插植技术2000初出现争议2002.5MammoSite由FDA批准进入临床2002.10ASTROpanel进行相关讨论2002.12NCI研讨会2004.8RTOG0413/NSABPB-39(Ⅲ期临床)64(ASTRO):

Int.J.RadiationOncologyBiol.2009source:4randomizedtrialsand38prospectivesingle-arm(GEC-ESTRO):RadiotherapyandOncology2010source:3randomizedand19prospectivenon-randomizedASTRO和ESTRO对于低危患者的定义65GEC-ESTROASTRO1.Age>50years>=60y2.Tumorsize>=30mm<=2cm3.TstagepT1–2T14.Margins(-)by≤2mm(-)by≤2mm5.GradeAnyAny6.LVSINotallowedNotallowed7.ERstatusNotallowedPositive8.MulticentricityUnicentriconlyUnicentriconly低危组66GEC-ESTROASTRO9.MultifocalityUnifocalC.unifwithtotalsize≤2.0cm10.HistologyIDC,mucinous/tubular/medullary/colloidcc.Invasiveductalorotherfavorable11.PureDCISNotallowedNotallowed12.EICNotallowedNotallowed13.AssoLCISAllowedAllowed14.NstageAnypN0(i-,i+)15.NodalTxpN0SLNB/ALNDSNBxorALND16.NACTNotallowedNotallowed低危组67中危组GEC-ESTROASTROAge40-50y50–59yTumor<=3cm2.1–3.0cmTstagepT1–2T0orT2MarginsNegative/<2mmClose(<2mm)LVSINotallowedLimited/focalERAnyNegativeMultifocalityUnifocalC.unif/total2.1–3.0cmHistIDC/mucinous/tubularMedullary/colloidcc.ILCPureDCISNotallowed<=3cmEICAllowed<=3cmMulticentricUnicentric–NstagepN0(SLNBorALND)_NACTNotallowed_68高危组GEC-ESTROASTROAge<40y<50yTumorsize>3cm>3cmTstagepT2,pT3,pT4T3-4MarginsPositivePositiveLVSIPresentExtensiveMulticentricMulticentricMulticentricMultifocalityMultifocal(>2cmfromtheindexlesion)micro-multifocal>3cmintotalsize/CmultifocalPureDCIS_If>3cminsizeEICPresentIf>3cminsizeNodalstagepNx;4ormoreLND+pN1,pN2,pN3N.surgeryNotperformedNotperformedNACTIfusedIfused部分乳腺照射技术可移动式专用电子线术中技术不可移动式非专用电子线术中技术低能量X线高剂量率/低剂量率组织间插植球囊导管技术三维适形放疗/束流调强放疗/质子重粒子SeminRadiatOncol,15:2,1-132,April2005NSABPB-39/RTOG0413study3000例PrimaryendpointLC

WBRT(50-50.4Gy,optionalboost10Gy)vs.-3D-CRT(10fr/4Gy/10dor3.4GyBID)-Mammosite(10fr/3.4Gy/5days)-MulticatheterinterstitialBRT(LDR/HDR)

WBRTwillfollowchemotherapy,chemotherapywillfollowPBINSABPB-39/RTOG0413studystage0(DCIS),IandII(T<3cm)单个病灶,肿块切除术阴性手术切缘LN

(+)＜3分层分析

疾病分期(浸润性,导管原位癌,pN-,1-3N+)

月经前or绝经后ER+orER-

化疗(yesorno)

NSABPB-39/RTOG0413study

3D-CRT(10fr/4Gy/10daysor3.4GyBID)-Mammosite(10fr/3.4Gy/5days)-MulticatheterinterstitialBRT(LDR/HDR)

GEC/ESTROBreastWorkingGroupStudy

Tumorbedalone(HDR30.3-32Gyx7-8fx/4daysorPDR50/0.6Gy)vsWBRT(50-50.4Gy+10Gye-)TARGIT

Tumorbedalone(X-ray20Gyx1)vsWBRT(conventionalRT)ELIOT

Tumorbedalone(IOERT21Gyx1)vsWBRT(50Gy+10Gye-)部分乳腺照射

“radiationofthesiteofexcisionandadjacenttissueonly”对于生存的影响有待进一步随访部分乳腺照射理论基础:85%左右的复发在手术附近需要严格选择适用患者缺点:术中实施尚未明确病理,可能造成治疗不足优点:采用术中直接对瘤床照射可提高精确性缩短放疗疗程提高患者的生活质量VeronesiU,etal.2001

保乳手术后放射治疗放射治疗范围:腋淋巴结(-)者仅照射胸壁区域,腋淋巴结(+)者,需照射锁骨上区照射野:切线野照射好于胸壁电子线Boost:文献报道,不作小野加量与小野加量15Gy无显著区别，但进一步的临床III期研究正在进行，有待于其研究结果。目前照射剂量:

全胸壁照射50Gy,局部补量10—20GYBoost靶区的确定1.手术置银夹标置.2.参考手术前体检.3.参考手术前钼靶片.4.病人自述.5.术后B超或CT.MRI检查.6.无法确定下,切口周围向外3.0CM.乳腺癌适形放疗和IMRT优点:1乳腺癌适形放疗是采用静态多叶光栏技术,使乳腺组织剂量更加均匀,减低热点区域。常规照射时在7%-22%间，用MLC后,热点区域减少至7%左右.2热点部位转移:常规野时,热点在肺组织和部分乳腺组织,使用MLC和IMRT后,高剂量区域转至乳腺组织中.3减少肺组织受量:常规照射时肺组织受量27-42%之间,MLC后受量减至21%,而使用IMRT后肺组织受量10%左右.4与锁骨上野相交更均匀,消除非共面的冷热点MLC技术

MLC技术是锁骨上野给予半束照射,切线野采用MLC技术.乳腺全胸壁照射(适形)乳腺癌的IMRTMLC与

IMRT的比较IMRT技术IMRT技术IMRT技术IMRT技术放射治疗方法根治/改良根治术后放射治疗保乳手术后放射治疗局部晚期乳腺癌的放射治疗70岁以上、复发/转移性乳腺癌放射治疗新辅助化疗的优点

缩小原发病灶,使病灶降期便于手术,争取保乳;有效杀灭亚临床肿瘤播撒病灶，减少播散,减少耐药机会;了解肿瘤对该化疗方案的敏感性,为术后化疗提供依据。观察化疗前后,肿瘤标记物的变化，有利于生物学行为的研究新辅助化疗对生存率的影响术前化疗=术后化疗（OS,DFS,RFS)Rastogi,etal.JClinOncol.2008;26(5):778-785F.U16yearsF.U8years影响生存的预后因素：pCR如何提高pCR成为众多临床化疗方案的追求的目标保乳手术:新辅助化疗

VS辅助化疗YearPtsprotocolBCSRateLRRPRCTPOCTPvaluePRCTPOCTPvalueNSABPB1819881523AC-SVSS-AC67%60%0.00213%10%0.12EORTC109021991698FEC-SVSS-FEC23.8%to37.2%10.3%9.5%0.61PRCT:preoperativechemotherapyPOCT:postoperativechemotherapy新辅助化疗后BCS及局部复发率StudyPopulationStageNO.ofBCSLRR(%)MedianF.U(mo)Mclntoch,etal173T2≧4cm,T3,T4orN244262Chen,etal340I-III340560Shen,etal33IIIBandIIIC33660Clark,etal34T3/T4,N0-2156.630Hunt,etal93IIA-IV+869.755Asoglu,etal28IIB-IIIB281460Mauriac,etal273T2>3cm/T3,N0-14022.5124新辅助化疗达到了降低分期，使初始评估不能保乳的患者获得了保乳的机会。影响新辅助化疗后BCS后复发的因素M.D.Anderson1987-2000

340例BCS+RT

2003AJCC分期I44%IIA8224%IIB11634%IIIA8324%IIIB227%IIIC257%JClinOncol.2004.22:2303-2312新辅助化疗后残留肿瘤的特征MedianF.U.63m局部区域复发（LRR)的分布情况（29例）：7例锁骨上复发2例腋窝复发2例锁骨下2例内乳区复发16例同侧乳房内复发（IBTR）

5年IBTR-Freesurvivalrate95%5年LRR-Freesurvivalrate91%影响BCS后LRR与IBTR的因素LRR相关因素IBTR相关因素临床T分期NoNo临床N分期YesYes临床分期NoNo残留肿块大小YesYes病理N分期NoNo肿瘤退缩形态YesYes淋巴血管浸润YesNo切缘状态NoNo受体状态NoNopCRNoNo初诊时的淋巴结状态（N2,N3),化疗后残留肿块﹥2cm，残留病灶多灶，淋巴血管有浸润均提示较高的局部复发；新辅助化疗及改良根治术后的放疗价值1997-2000RT(542例)

VSnoRT(134例)

I124%IIA8224%IIB11634%IIIA8324%IIIB227%IV257%MedianF.U.:RT73m;noRT66mJClinOncol.2004.22:4691-4699.局部区域复发（LRR)

临床T3-4,N2-3,病理肿瘤残留大于5cm，术后阳性淋巴结数>4个的患者放疗后复发率下降，乳腺癌疾病相关的生存(CSS)StageIII,IV放疗组与未放疗组的10年疾病相关的死亡率相似（58%VS55%p=0.85），然而，在临床分期IIIB,T4，N2-3,阳性淋巴结大于4个的患者，CSS有明显差异。在LRR和CSS的多因素分析中，不放疗的HR分别为4.7（95%CI,2.7to8.1;p<.0001)和2.0（95%CI,1.4-2.9;p<.0001)T4LNM>4放疗组与未放疗组的10年疾病相关的死亡率相似（58%vs55%p=0.85），然而，在临床分期IIIB,T4，N2-3,阳性淋巴结大于4个的患者，CSS有明显差异。在LRR和CSS的多因素分析中，不放疗的HR分别为4.7（95%CI,2.7to8.1;p<.0001)和2.0（95%CI,1.4-2.9;p<.0001)T4LNM>4pCR后需要放疗吗？226例pCR的患者，其中106例非炎性乳癌的患者:RT72pts;noRT34。两组患者一般资料不均衡，但是放疗组的患者临床分期更高（P﹤0.001）

Int.J.RadiOncolBiol.Phys.2007.68:1004–1009对于临床分期I,II期的pCR患者，10年LRR均为0，放疗不影响局部复发和生存但是对于III,IV的pCR患者放疗既降低了局部复发(7.3%±3.5%withvs33.3%±15.7%without)，又提高生存.StageIIIStageIII临床II期，术后N0MDAnderson一项回顾性研究132例临床II期,pN0的患者中位随访46m，5年和10年的LRR均为10%