浅谈药物临床试验核查

浅谈药物临床试验核查

内容一、专业核查二、项目核查专业核查标准设定依据中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理实施条例中华人民共和国药品注册管理办法GCPICH-GCP赫尔辛基宣言专业核查人员要求及组成有临床经验、专业特长、资格和能力有试验要求的专业知识及经验经过GCP及相关法规培训专业组人员组成合理：主要研究者、研究者、协调研究员、研究护士等分工合理考核方法：现场考核，检查相关记录专业核查管理制度及SOP制度健全试验药物管理、人员培训、仪器设备管理、文件管理具有专业特色的标准操作规程应急预案和急救SOP及时修订、补充可操作性强考核方法：检查相关管理制度、SOP、考核执行情况专业核查药物保存专人、专柜符合保存条件（温度、湿度）接收、分配、回收和销毁有详细记录考核方法：考核保管人员检查保存设施及温、湿度记录检查药物接收、发放、回收及销毁记录文件专业核查试验设备床位数相匹配的设备试验药物与试验用品专用储藏设备专业必备的特殊医疗仪器保护受试者隐私的接待场所试验资料单独保存场所必要的抢救设备及使用、维修记录考核方法：现场检查专业核查质量保证体系人员组成及培训临床试验专业的质量控制SOP专业实验室检测及质量控制SOP专业质控人员及质控记录监察、稽查、视察记录

考核方法：考核质控人员检查相关SOP及质控记录项目核查研究队伍组成合理、分工明确具备承担该项试验的专业特长、资格与能力熟悉方案，严格按照方案及遵循GCP进行临床研究成员均由主要研究者授权并注明参与研究的起止时间项目核查研究队伍－常见问题简历未更新研究者在项目中的具体工作与主要研究者的授权表记录不一致（签署知情同意书、药物保管与分发、数据输入等）对研究方案不熟悉缺少试验项目相关的培训记录项目核查查相关文件件方案符合合要求启动前方方案由申申办方及及主要研研究者共共同签字字知情同意意书内容容及表述述符合要要求临床试验验药物药药检报告告及包装装批号信信息研究者手手册协议批件项目核查查相关文件件－主要要问题方案缺少少主要研研究者签签名或签签名日期期在项目目启动后后知情同意意书用语语不够通通俗易懂懂伦理委员员会对研研究递交交资料审审查结果果为“作作必要修修正后同同意”，，缺少最最终“同同意”的的批示研究过程程中发生生方案或或知情同同意书的的改变，，仅有伦伦理委员员会的接接收备案案文件，，没有批批件项目核查查知情同意意书知情同意意的过程程符合要要求应在受试试者接受受任何与与临床研研究相关关的特殊殊程序和和治疗前前签署知知情同意意书特殊人群群知情同同意书的的签署（（无行为为能力的的受试者者、儿童童、紧急急情况））涉及试验验药物重重要信息息的改变变，知情情同意书书应在获获得伦理理委员会会批准后后，再次次获得受受试者的的同意项目核查查知情同意意书－常常见问题题受试者仅仅签署姓姓名，没没有注明明签署日日期受试者没没有得到到一份知知情同意意书知情同意意书上缺缺少研究究者联系系信息受试者的的法定代代表人签签署知情情同意书书时，仅仅签了受受试者的的姓名，，未签本本人姓名名并注明明与受试试者的关关系项目核查查知情同意意书常见错误误分析错误内容容：知情情同意的的受试者者和执行行知情同同意的医医生日期期不符解释：可可能受试试者把同同意书带带回家阅阅读，导导致签字字日期晚晚于执行行知情同同意的医医生的签签字日期期错误原因因：对知知情同意意的过程程理解有有误，受受试者和和执行知知情同意意的医生生需同时时签署挽救方法：在在知情同意书书和原始资料料上说明上述述情况，而不不是让病人重重新签署（有有的研究者会会让病人重新新签署并签以以前的日期，，back－date是违反GCP的）避免方法：当当病人从家中中回来后，再再与病人共同同签署知情同同意书项目核查知情同意书常见错误分析析错误内容：知知情同意的日日期晚于与研研究有关的操操作和检查错误原因：没没有深刻理解解知情同意内内涵，为了保保持受试者的的利益，必须须在签署知情情同意书后误误才能进行相相关检查和操操作，即使这这些操作和检检查没有任何何危险挽救方法：向向伦理委员会会及申办者报报告上述违反反GCP原则的问题题。必要时时重新进行行知情同意意避免方法：：注意签署署知情同意意的时间点点。区分什什么是临床床常规操作作，什么是是与研究有有关的操作作和检查人人从家中回回来后，再再与病人共共同签署知知情同意书书项目核查知情同意书书常见错误分分析错误内容：：没有给病病人一份知知情同意书书的复印件件错误原因：：害怕病人人拿到复印印件回家后后退出研究究挽救方法：：请立即将将知情同意意书的复印印件交于受受试者，向向伦理委员员会及申办办者报告上上述违反GCP原则的问题题避免方法：：如果在与与病人行知知情同意的的时候充分分解释了研研究情况，，受试者一一般不会没没有理由的的退出研究究而且病人人有权力在在任何时候候退出研究究项目核查知情同意书书常见错误误分析错误内容：：签署了错错误版本的的知情同意意书（在研研究中，申申办者可能能会更新知知情同意书书）挽救方法：：立即就新新版的知情情同意书与与受试者进进行新的知知情同意，，如有危及及受试者安安全的必须须上报伦理理和申办者者避免方法：：与申办者保保持联系，，了解哪些些受试者需需要重新签签署知情同同意书、在在何时签署署必须在得到到伦理委员员会书面批批件后方可可使用新版版知情同意意书与伦理委员员会保持联联系，及时时得到新版版知情同意意书的批件件及时更新知知情同意书书，销毁旧旧版本（保保留一份作作存档）在使用前，，核对伦理理的批件上上知情同意意书的版本本号项目目核核查查知情情同同意意书书常常见见错错误误分分析析错误误内内容容：：在在病病人人为为完完全全民民事事行行为为人人时时，，由由家家属属代代签签知知情情同同意意错误误原原因因：：没没有有真真正正理理解解知知情情同同意意内内涵涵，，为为了了保保证证受受试试者者本本人人的的利利益益，，必必须须对对受受试试者者本本人人进进行行知知情情同同意意，，而而不不是是家家属属挽救救方方法法：：重重新新向向受受试试者者进进行行知知情情同同意意，，并并向向伦伦理理委委员员会会及及申申办办者者报报告告上上述述违违反反GCP原则则的的问问题题避免免方方法法：：病人人是是无无（（或或限限制制））民民事事行行为为的的人人时时，，才才向向（（或或同同时时向向））家家属属作作知知情情同同意意对于于文文盲盲的的受受试试者者，，也也必必须须详详细细向向受受试试者者本本人人作作知知情情同同意意，，并并由由见见证证此此过过程程的的见见证证人人进进行行签签字字。。如如受受试试者者能能签签名名，，也也需需要要同同时时签签名名与伦伦理理委委员员会会和和申申办办者者讨讨论论某某些些特特殊殊情情况况的的处处理理要要求求（（如如入入组组危危重重病病人人））项目核核查知情同同意书书常见见错误误分析析错误内内容：：医生生代签签日期期错误原原因：：没有有重视视知情情同意意上时时间的的签署署。挽救方方法：：在知知情同同意书书和原原始资资料上上解释释上述述情况况，详详细说说明在在何时时做的的知情情同意意避免方方法：：务必必让受受试者者本人人签署署所有有相关关的内内容，，例如如时间间、受受试者者姓名名的印印刷体体（楷楷体））项目核核查知情同同意书书常见见错误误分析析错误内内容：：找其其他人人代签签知情情同意意书严重错错误！！！！！立即即停止止！！！！挽救方方法：：立即向向伦理理委员员会及及申办办者报报告上上述严严重违违反GCP原则的的问题题讨论是是否有有必要要继续续受试试者并并对此此受试试者重重新作作知情情同意意对相关关人员员进行行重新新培训训，必必要时时退出出研究究项目核核查实施过过程项目启启动及及项目目进行行过程程中的的培训训所有入入选的的受试试者均均符合合试验验方案案的入入选标标准根据方方案要要求安安排受受试者者进行行研究究访视视并接接受相相关的的体格格检查查和实实验室室检查查按照研研究方方案规规定给给予试试验药药物（（剂量量、给给药间间隔及及给药药途径径）关注研研究过过程中中的合合并用用药，，熟悉悉研究究方案案中规规定的的禁忌忌合并并用药药疗效评评价符符合方方案规规定项目核核查实施过过程－－常见见问题题受试者者纳入入偏离离方案案（不不符合合排入入选标标准））重大方方案违违背没没有后后续的的改进进措施施实验室室检查查未做做或缺缺项未在规规定的的访视视窗口口期完完成访访视研究过过程中中使用用方案案禁忌忌使用用的合合并用用药或或进行行方案案禁止止的临临床操操作或或检查查给药间间隔不不符合合方案案规定定或缺缺乏完完整的的试验验药物物给药药记录录疗效评评价不不当项目核核查实施过过程常常见错错误分分析－－违反反方案案错误内内容：：与入入组/排除标标准有有关的的化验验报告告的时时间晚晚于入入组时时间错误原原因：：研究究者预预估受受试者者的化化验报报告结结果可可能不不会违违反入入组排排除标标准挽救方方法：：立即即向申申办者者汇报报违反反方案案的情情况，，如有有威胁胁受试试者安安全的的必须须立即即汇报报伦理理委员员会（（根据据各伦伦理委委员会会的要要求进进行汇汇报））避免方方法：：重新新对相相关人人员进进行方方案的的培训训；与与相关关科室室协调调，争争取能能尽快快拿到到化验验结果果；事事先与与申办办者进进行沟沟通，，讨论论方案案施行行的可可行性性项目核核查实施过过程常常见错错误分分析－－违反反方案案错误内内容：：延误误窗口口期错误原原因：：研究究者工工作太太忙或或受试试者不不愿意意随访访挽救方方法：：向申申办者者汇报报原因因，调调整随随访避免方方法：：合理安安排工工作和和人员员在知情情同意意时，，详细细解释释受试试者承承担的的义务务及随随访的的重要要性提供联联系卡卡等工工具，，让受受试者者知道道合适适需要要随访访在随访访日前前，电电话联联系受受试者者，预预约随随访提供特特殊服服务，，如避避免让让受试试者排排队等等待项目核核查实施过过程常常见错错误分分析－－违反反方案案错误内内容：：发错错药物物错误原原因：：工作作不细细致，，操作作流程程有误误挽救方方法：：立即即向申申办者者汇报报原因因，讨讨论解解决方方案。。有威威胁受受试者者安全全的情情况，，需立立即向向伦理理委员员会汇汇报。。避免方方法：：建立标标准操操作流流程专人发发药，，必要要的核核对制制度详细记记录发发药的的情况况项目核核查实施过过程常常见错错误分分析－－违反反方案案错误内内容：：使用用了方方案中中不允允许的的伴随随药物物错误原原因：：工作作不细细致，，方案案不熟熟悉挽救方方法：：立即即向申申办者者汇报报原因因，讨讨论解解决方方案。。如有有威胁胁受试试者安安全的的情况况，需需立即即向伦伦理委委员会会汇报报。避免方方法：：方案培培训设计便便于携携带的的小册册子，，随时时提醒醒在住院院病史史上用用醒目目的标标记指指明受受试者者参加加临床床研究究，有有哪些些违禁禁药物物，避避免当当班医医生使使用违违禁药药物在病人人的门门诊病病史注注明参参加的的临床床试验验名称称，违违禁药药物名名称，，并给给病人人留下下研究究医生生的联联系方方式，，便于于随时时咨询询项目核核查受试者者保护护及SAE报告研究者者能充充分预预见临临床试试验可可能出出现的的不良良事件件并能能正确确处理理研究者者应密密切随随访受受试者者，关关注其其在研研究过过程中中出现现的异异常情情况及及实验验室检检查异异常，，及早早发现现不良良事件件并处处理不良事事件或或SAE应有完完整记记录研究者者应在在获知知SAE的24小时内内向国国家和和当地地的药药监部部门、、申办办者及及伦理理委员员会报报告进行盲盲态试试验，，必要要时可可紧急急破盲盲，但但破盲盲过程程应遵遵循方方案及及相关关的SOP，并记记录项目核核查受试者者保护护及SAE报告－－常见见问题题未及时时审阅阅实验验室检检查报报告，，没有有研究究者的的签名名和审审阅日日期对实验验室检检查异异常值值缺乏乏相关关的判判断不良事事件记记录不不详尽尽（程程度、、与研研究药药物的的关系系、处处理及及转归归）不良事事件或或SAE与研究究药物物关系系的判判断不不妥当当SAE未在规规定时时限内内报告告给相相关的的部门门SAE报告过过程没没有相相应的的文件件支持持（传传真报报告、、签收收回执执或邮邮件发发送信信息等等）项目核核查AE报告常常见错错误分分析错误内内容：：没有有在规规定时时限内内汇报报严重重不良良事件件错误原原因：：不了了解SAE的定义义和汇汇报的的重要要性挽救方方法：：立即即汇报报，解解释延延误的的原因因避免方法：：强调对SAE的培训在您获知的的24小时内汇报报国家、省省市药监部部门，卫生生部等相关关部门在您获知的的24小时内汇报报申办者根据伦理委委员会的要要求及时汇汇报伦理委委员会对SAE的随访信息息（如患者者痊愈出院院了）也需需要在24小时内汇报报项目核查AE报告常见错错误分析错误内容：：没有记录录不良事件件错误原因：：不了解AE的定义及汇汇报的重要要性，工作作不认真细细致避免方法：：进行有关不不良事件的的培训在签署知情情同意书后后，受试者者发生的任任何异常和和不适都有有可能是不不良事件，，如有任何何问题，请请与您的申申办方讨论论在研究过程程中，认真真细致地记记录受试者者的情况，，及时审阅阅化验单对所有不良良事件进行行跟踪随访访，直至消消退或稳定定所有不良事事件均需要要在原始资资料上进行行详细描述述，如起止止时间、程程度、与药药物相关性性，并转录录到CRF项目核查原始资料及及CRF填写原始资料应应记录及时时、准确、、真实、完完整，可溯溯源原始资料出出处应在原原始资料鉴鉴定表中明明确界定（（如：医院院病历、实实验室报告告、日记卡卡、给药记记录等）CRF及时填写，，其数据应应与原始资资料一致原始资料及及CRF均不得随意意修改，若若修改后应应保持原记记录清晰可可辩，并签签署姓名和和日期项目核查原始资料及及CRF填写－常见见问题原始数据记记录或CRF填写反复修修改，未注注明修改的的原因，研研究者未签签署姓名及及日期CRF记录与原始始记录不一一致原始数据缺缺失（给药药记录、采采血记录、、样本处理理记录等））实验室检查查不能溯源源不能长久保保留的原始始数据没有有复印保留留（如热敏敏纸）项目核查原始资料常常见错误分分析错误内容：：原始资料料记录不完完整错误原因：：没有按照照GCP要求及方案案要求进行行记录挽救方法：：补充缺少少内容并说说明为何缺缺少避免方法：：在每页上记记录病人的的识别信息息，如姓名名、入组号号码等收集并复印印所有相关关的病史资资料及化验验报告熟悉方案的的流程，记记录必要的的信息设计模版、、流程图等等工具，帮帮助记录所有在CRF上记录的数数据均需要要有相对应应的原始数数据在每次记录录的最后签签上记录者者的姓名和和日期项目核查原始资料常见见错误分析错误内容：原原始资料记录录不合格，如如使用废纸记记录或把CRF直接作为原始始资料错误原因：对对原始资料的的重要性认识识不足挽救方法：尽尽快转入到在在医院或申办办者认可的原原始资料上，，但已经记录录的废纸仍需需保存。避免方法：使用正规的医医院门诊或住住院病历记录录每次随访的的内容建立专门针对对参加研究的的病人的档案案管理体系CRF不能作为原始始资料（除非非有特殊说明明，比如包括括在CRF的病人问卷可可直接做原始始资料）项目核查原始资料常见见错误分析错误内容：原原始资料记录录缺少受试者者的入组情况况错误原因：没没有按照GCP要求及方案要要求进行记录录挽救方法：及及时补充并说说明为何缺少少避免方法：务务必在住院病病史/门诊病史上记记录受试者何何时参加何种种临床研究，，签署知情同同意的过程，，使用研究药药物的过程，，观察的指标标等等情况项目核查原始资料常见见错误分析错误内容：过过于“完美””的原始资料料没有任何AE和SAE数据前后没有有变化（如每每天的血压、、心率都相同同）错误原因：没没有认真记录录原始资料挽救方法：尽尽量重新收集集资料，及时时改正避免方法：认真执行方案案，严格记录录安排专职人员员进行记录对相关人员进进行重新培训训项目核查原始资料常见见错误分析错误