治疗充血性心衰的药物七年制

治疗充血性心衰的药物

Drugsusedforcongestiveheartfailure医学部药理学系盛瑞高血压冠心病扩张性心肌病先天性心脏病慢性心瓣膜病缺血性心脏病充血性心力衰竭

(congestiveheartfailure,CHF）美国：2003年全部心血管疾病中心衰的发病率达到13%，发病人数达到50万人。中国：心衰发病率虽然略低，但是病死率很高。Ahighlylethalconditionwitha5-yearmortalityrateisabout50%.心衰=没有癌细胞的恶性肿瘤充血性心力衰竭

(congestiveheartfailure,CHF）又叫慢性心力衰竭(chronicheartfailure)，指在充分静脉回流的前提下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的病理状态。心脏收缩心脏舒张体循环淤血肺循环淤血心输出量组织血液灌流不足静脉淤血冠脉血流量加重心衰心率心肌耗氧量肾血流量水肿(尤其下肢)肾淤血：下肢水肿，颈V怒张肝淤血：肝静脉腹水胃肠淤血：胃肠道症状肺水肿，紫绀端坐呼吸，咳嗽CHF临床表现基本病理生理学神经内分泌变化交感神经系统激活RAAS系统激活心肌肾上腺素β受体信号转导变化心肌功能及结构变化心脏构型重建(remodeling)神经内分泌变化交感神经系统激活RAAS激活其他神经内分泌系统精氨酸加压素(AVP)增多内皮素(enclothelin,ET)增多肿瘤坏死因子(TNF-α)增多心房利钠肽(ANP)和脑利钠肽(BNP)增多EDRF(NO)减少

肾上腺髓质(adrenomedullin,AM)增多

afterload

cardiacoutput

Sympatheticsystem

vasculartoneRAASSodiumandwaterretention

CardiachypertrophyandremodelingHRCHFcardiaccontractilitypreload

AngⅡaldosteroneDown-regulationofβ1-GssystemPathophysiology心肌功能及结构变化功能变化心脏收缩功能障碍组织器官灌流不足心脏舒张功能障碍体循环及肺循环淤血结构变化心肌细胞凋亡心肌细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)堆积心肌肥厚与重构（remodeling，心脏构型重建）心脏构型重建（remodeling）ItisthemostimportantintrinsiccompensatorymechanisminCHF.Itreferstotheslowdilationandstructuralchangesoccurredinthestressedmyocardium,includingmyocyteshypertrophy,proliferationofconnectivetissuecells(fibroblasts)andmyocardialfibrosis.Afteraninitialbeneficialeffect,myocardialremodelingcanleadtoischemicchanges,impairmentofdiastolicfilling,andmyocytesapoptosis.AngiotensinIIandaldosteronecancausemyocardialremodelingduringCHF.CHF发病的内源性机制ˊAdrβ1R⊕Gs⊕ACATPcAMP5-AMP心肌ˊPDE心肌肾上上腺素ββ受体信信号转导导促进Ca2+内流正性肌力力作用心肌肾上上腺素ββ受体信信号转导导变化β1受体下调调β1受体与兴兴奋性Gs脱耦耦联GRKs活性增增加基本病理理生理学学神经内分分泌变化化交感神经经系统激激活RAAS系统激激活心肌肾上上腺素ββ受体信信号转导导变化心肌功能能及结构构变化心脏构型型重建(remodeling)afterload

cardiacoutput

Sympatheticsystem

vasculartoneRAASSodiumandwaterretention

CardiachypertrophyandremodelingHRCHFcardiaccontractilitypreload

AngⅡaldosteroneDown-regulationofβ1-Gssystempositiveinotropicagents:CardiacglycosidesRAASinhibitorsdiureticsβ-blockersvasodilatorsRAASinhibitorsβ-blockers治疗CHF药物物分类RAAS抑制药药血管紧张张素Ⅰ转转化酶抑抑制药：：卡托普普利、依依那普利利血管紧张张素Ⅱ（（AT1）受体阻阻断药：：氯沙坦坦酮固酮拮拮抗药：：螺内酯酯利尿药：：氢氯噻噻嗪，呋呋噻米β受体阻阻断药：：美美托洛尔尔，卡维维地洛强心苷（（甙）类类：地高高辛其他治疗疗CHF的药物物扩血管药药：硝普普钠，硝硝酸异山山梨醇酯酯，肼屈屈嗪，哌哌唑嗪钙拮抗药药：氨氯氯地平非苷类正正性肌力力药：多多巴胺，，米力农农，匹莫莫苯强心苷类类

(cardiacglycosides)来源于玄玄参科和和夹竹桃桃科植物物如紫花花洋地黄黄，毛花花洋地黄黄，黄花花夹竹桃桃等，故故又称洋洋地黄类类(digitalis)药药物。DiscoveryaherbalremedysinceancientRomantime1775mainlyusedforedema1785W.WitheringDiureticactionandpositiveinotropiceffect1875Schmiedebergfirstisolatedpuredigitoxin1957digoxinwasisolated强心苷类类(cardiacglycosides)内酯环甾核苷元Sugar常用药洋地黄毒毒苷（digitoxin））慢慢效地高辛（digoxin）中中效去乙酰毛毛花苷（（deslanoside））毛花苷丙丙(cedilanide)速速效毒毛花苷苷K（（strophanthinK））脂溶性，，口服吸吸收，血血浆蛋白白结合率率，t1/2及消除不不同d药理作用用对心脏的的作用正性肌力力作用减慢心率率作用负性传导导作用利尿作用用对神经和和内分泌泌系统的的作用治疗量增增强迷走走，抑制制交感大剂量激激活交感感直接收缩缩血管作作用，降降低CHF外周周阻力迷走作用用正性肌力力作用特特点Positiveinotropicaction使心肌收收缩增强强而敏捷捷，舒张张期相对对延长增加衰竭竭心脏心心输出量量，不增增加正常常人心输输出量降低衰竭竭心脏耗耗氧量05010015020016.013.310.78.005.332.6712345左心室压力(kPa)左心室室容容积(ml)强心苷对对压力容容积环的的影响N正常心心，F心心衰，D给强心心苷后1.舒张张期，2.心心房收缩缩，3.等容容收缩，，4.射射血时，，5.等等容舒舒张NDFEffectsofdigoxinonmyocardialoxygendemand↓↑Wallstress↑Myocardialoxygendemand↓↑Heartrate↑↓MyocardialcontractilityCHF+digoxinCHF↓↑WallstressMyocardialoxygendemand↓↑Heartrate↑↑MyocardialcontractilityCHF+digoxinCHF+adrenaline正性肌力力作用特特点Positiveinotropicaction使心肌收收缩增强强而敏捷捷，舒张张期相对对延长增加衰竭竭心脏心心输出量量，不增增加正常常人心输输出量降低衰竭竭心脏耗耗氧量MolecularstructureofNa+-K+ATPaseNa+-Ca2+exchangerSR012343Na+2K+Na+Na+Ca2+contractility[Ca2+]i[Na+]i[K+]i(-)DigoxinCa2+Mechanismsofaction:InhibitionofNa+-K+-ATPaseNa+-K+ATPase[Ca2+]i总结digoxin↓抑制心肌细胞胞膜Na+-K+-ATP酶(强心苷苷受体)↓[Na+]i↓Na+-Ca2+交换机制制↓细胞内可可利用[Ca2+]↓心肌收缩缩力↓[Ca2+]i肌浆网释释放Ca2+(以钙释释钙)↓负性心率率作用negativechronotropicaction降低交感感神经活活性增强迷走走神经活活性心率有利于心心脏休息息延长舒张张期，CO冠脉血流流量增多多对传导组组织和心心肌电生生理特性性的影响响增强迷走走神经活活性—心心房，房房室结降低窦房房结自律律性减慢房室室结传导导负性传传导作用用缩短心房房ERP直接抑制制Na＋-K＋-ATP酶酶—心心室，浦浦肯野纤纤维提高浦肯肯野纤维维自律性性缩短浦肯肯野纤维维ERP中毒时可可引起各各种心律律失常DADsMechanismsdigoxin↓(-)Na+-K+-ATPase↓[Ca2+]i,[K+]i↓Caoverload,restingpotential↓ventricularautomaticity,ventricularERP↓delayedafterdepolarization↓ventriculararrhythmias地高高辛辛对对心心肌肌电电生生理理的的作作用用对心心电电图图影影响响T波波低低平平，，倒倒置置，，S-T段段呈呈鱼鱼钩钩状状P-R间间期期延延长长Q-T间间期期缩缩短短P-P间间隔隔延延长长利尿尿作作用用间接接作作用用正性性肌肌力力作作用用后后肾肾血血流流量量增增加加直接接作作用用抑制制肾肾小小管管Na-K-ATPase其他他作作用用对神神经经和和内内分分泌泌系系统统的的作作用用治疗疗量量增增强强迷迷走走，，抑抑制制交交感感作作用用大剂剂量量兴兴奋奋交交感感神神经经中中枢枢快快速速型型心心律律失失常常对血血管管作作用用直接接收收缩缩血血管管平平滑滑肌肌被抑抑制制交交感感作作用用抵抵消消，，降降低低CHF外外周周阻阻力力药理理作作用用对心心脏脏的的作作用用正性性肌肌力力作作用用减慢慢心心率率作作用用负性性传传导导作作用用利尿尿作作用用对神神经经和和内内分分泌泌系系统统的的作作用用增强强迷迷走走，，抑抑制制交交感感作作用用直接接收收缩缩血血管管作作用用，，降降低低CHF外外周周阻阻力力迷走走作作用用临床床作作用用慢性性心心功功能能不不全全某些些心心律律失失常常心房房颤颤动动心房房扑扑动动慢性性心心功功能能不不全全治疗疗CHF机机制制正性性肌肌力力作作用用负性性频频率率作作用用疗效效评评价价首选选用用于于伴伴房房颤颤CHF瓣膜膜病病，，先先心心病病，，高高心心病病，，冠冠心心病病所所致致CHF疗疗效效较较好好对贫贫血血，，甲甲亢亢，，VitB1缺乏乏，，肺肺心心病病等等能能量量产产生生障障碍碍之之CHF效效差差对严严重重二二尖尖瓣瓣狭狭窄窄，，缩缩窄窄性性心心包包炎炎等等机机械械因因素素所所致致CHF无无效效Atrialflutter:240-430beats/min（（Fwave））Atrialfibrillation:350-600beats/min（（fwave））治疗疗心心律律失失常常心房房纤纤颤颤350-600次次/分分（（f波波））强心心苷苷→→迷迷走走兴兴奋奋↑↑→→房房室室传传导导↓↓→→心心室室率率↓↓心房房扑扑动动240-430次次/分分（（F波波））强心心苷苷→→↓↓心心房房ERP→→扑扑动动变变颤颤动动→→心心室室率率↓↓阵发发性性室室上上性性心心动动过过速速（（现现已已少少用用)禁用用于于室室性性心心律律失失常常给药药方方法法经典典给给药药方方法法：：临临床床已已少少用用第一一步步：：全全效效量量——洋洋地地黄黄化化第二二步步：：维维持持量量每日日维维持持量量疗疗法法：：有有效效安安全全无负负荷荷量量（（no-loadingdose)维维持持量量法法不良良反反应应安全全范范围围窄窄，，个个体体差差异异大大胃肠肠道道反反应应常见见的的最早早的中中毒毒症症状状恶心心，，呕呕吐吐，，腹腹泻泻中枢枢神神经经系系统统反反应应视觉觉障障碍碍是是重要要的中中毒毒先先兆兆症症状状色视视症症，，谵谵妄妄心脏脏毒毒性性反反应应最严严重重，，危险险的不不良良反反应应心脏脏毒毒性性反反应应--各各种种心心律律失失常常窦性性心心动动过过缓缓：：中中毒毒先先兆兆症症状状房室室传传导导阻阻滞滞快速速型型心心律律失失常常室性性早早搏搏：：中中毒毒先先兆兆症症状状二联联律律，，三三联联律律室速速、、室室颤颤中毒毒防防治治--预预防防避免免中中毒毒诱诱发发因因素素低血血钾钾（（排排钾钾性性利利尿尿药药)警惕惕中中毒毒先先兆兆症症状状，，及及时时停停药药停药药指指征征腹泻色视，谵谵妄早搏心率<60次/min中毒防治治--治治疗氯化钾：：ivgtt，po，预防低低血钾与强心苷苷竞争Na-K-ATPase禁用于并并发传导导阻滞的的中毒，，导致心心脏停搏搏阿托品：：窦性心心动过缓缓和房室室传导阻阻滞苯妥英钠钠与强心苷苷竞争Na-K-ATPase利多卡因因：室性性心动过过速，心心室颤动动地高辛抗抗体Fab片段段：iv抢救致死死性中毒毒药物相互互作用奎尼丁使使地高辛辛浓度提提高1倍倍胺碘酮、、钙拮抗抗药等提提高地高高辛血药药浓度苯妥英钠钠降低地地高辛浓浓度DIC（（1997年））6801例平平均均随访37月（（28-58月月）窦窦性心心律心心功能ⅡⅡ级（50%））；Ⅳ级级（2％％）ACEI+利尿尿剂/地高辛+ACEI+利利尿剂加用地高辛组组心衰住院率降低低28%(P≦0.001)，改改善运动耐耐量和左室室功能，但但二组死亡率均为为30%洋地黄治疗疗CHF的的应用及评评价药物发展史史与治疗史史1.洋地地黄时期2.利尿药药时期3.血管舒舒张药时期期4.新的正正性肌力药药时期5.ACEI，β受体阻断药时期20世纪九九十年代，，CHF药药物治疗的的两大里程程碑angiotensinogenAngIAngIIAT1-RreninACEchymasebradykininInactiveproductsRAASinhibitorsCellproliferation&hypertrophyNOPGI2KininB2-RvasoconstrictionaldosteroneWaterandsodiumretentionAT1-blockersACEIremikerinspironolactoneRAASInhibitorsAngiotensinConvertingenzymeinhibitors(ACEI)Captopril,enalaprilAngIIreceptor(AT1)blockersLosartan,valsartanAldosteroneantagonistsSpironolacton血管紧张素素Ⅰ转化酶酶抑制药（angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI）卡托普利（（captopril）依那普利(enalapril)雷米普利(ramipril)赖诺普利(lysinopril)培哚普利(perindopril)贝那普利(benazapril)西拉普利(cilazapril)福辛普利(fosinopril)治疗CHF作用机制制抑制ACE活性抑制心肌及及血管重构构改善血流动动力学抑制交感神神经活性作作用保护血管内内皮细胞对血流动力力学的影响响降低后负荷荷、平均动动脉压降低前负荷荷，左心充充盈压降低肾血管管阻力，增增加肾血流流量增加心输出出量改善心脏舒舒张功能抑制交感神神经活性AngⅡ交感神经突突触前膜AT1NE释放中枢神经系系统AT1交感冲动传传递(－)AngIACEIACEI治治疗CHF的临床疗疗效治疗CHF基础药，，常与利尿尿药，地高高辛合用提高CHF病人的运运动耐力和和生活质量量逆转和防止止左心室肥肥厚提高CHF病人的生生存率(轻轻、中、重重)血管紧张素素Ⅱ受体（（AT1）阻断药常用药物氯沙坦（losartan））缬沙坦（valsartan)厄贝沙坦(irbesartan)作用特点：：对缓激肽肽没有影响响治疗前(CVF=8.65%)治疗后(CVF=3.52%)治疗前(CVF=8.05%)治疗后(CVF=3.29%)氯沙坦治疗疗高血压患患者一年后后减少心肌肌纤维化DiezJ,Circulation2002;105:2512-7CVF(Collagenvolumefraction):胶元容积分分数醛固酮拮抗抗药醛固酮的作作用保钠排钾，，水钠贮留留促生长，引引起心肌和和血管重构构阻止心肌再再摄取NE，诱发心心梗和心失失醛固酮拮抗抗药螺内酯(spironalactone),依依普利酮（（eplerenone)抑制左室肥肥厚和心肌肌纤维化改善血流动动力学降低死亡率率目前常规治治疗CHF的措施ACEI+醛固酮拮拮抗药+ββ受体阻断断药螺内酯临床床试验RALES1663例随随访24月月重度心心衰常规治疗基基础上加用用螺内酯（（25mg/日）或或安慰剂总死亡率降降低27%心衰住院率率降低36%任何原因的的死亡或住住院的复合合终点降低低22%P均＜0.0002仅约8-9%发生男男性乳房增增生症利尿药轻度CHF单独应用噻噻嗪类利尿尿药（对伴伴水肿或明明显瘀血者者）中度CHF口服强效利利尿药或与与中效及保保钾利尿药药合用严重CHF及慢性CHF急性性发作静脉注射强强效利尿药药使用方法：：小剂量，，合用ACEI，地地高辛和ββ受体阻断断剂β肾上腺腺素受体阻阻断药卡维维地地洛洛(carvedilol)阻断断ββ，，αα1受体体，，抗抗氧氧化化作作用用美国国FDA第第一一个个批批准准上上市市的的用用于于治治疗疗CHF的的ββ受受体体阻阻断断药药慢性性心心功功能能不不全全RAAS激激活活交感感神神经经激激活活心肌自律性折返激动儿茶酚胺增加心肌细胞Ca2+超载心率增加心肌耗氧量增加1受体下调Gs蛋白脱耦联β受受体体阻阻断断药药治疗疗CHF的的作作用用机机制制对心心脏脏功功能能和和血血流流动动力力学学的的影影响响初期期：：可可能能导导致致心心功功能能恶恶化化长期期：：改改善善心心功功能能，，纠纠正正血血流流动动力力学学抑制制交交感感神神经经作作用用和和上上调调β受体体抗心心律律失失常常和和抗抗心心肌肌缺缺血血作作用用抑制制RAAS的的激激活活β肾肾上上腺腺素素受受体体阻阻断断药药临床床应应用用扩张张型型心心肌肌病病伴缺缺血血，，心心律律失失常常CHF注意意事事项项观察察时时间间长长，，＞＞3个个月月小剂剂量量开开始始，，逐逐渐渐加加量量合并并使使用用ACEI，，利利尿尿药药，，地地高高辛辛严重重心心动动过过缓缓、、左左心心功功能能减减退退、、明明显显房房室室传传导导阻阻滞滞、、低低血血压压及及支支气气管管哮哮喘喘者者慎慎用用或或禁禁用用。。其他他治治疗疗CHF的的药药物物扩血血管管药药硝普普钠钠，，硝硝酸酸异异山山梨梨醇醇酯酯，，肼肼屈屈嗪嗪，，哌哌唑唑嗪嗪钙拮拮抗抗药药氨氯氯地地平平非苷苷类类正正性性肌肌力力药药多巴巴胺胺，，米米力力农农，，匹匹莫莫苯苯扩血血管管药药硝酸酸酯酯类类硝酸酸异异山山梨梨醇醇酯酯硝酸酸甘甘油油肼屈屈嗪嗪硝普普钠钠哌唑唑嗪嗪扩血血管管药药外周周阻阻力力血压压交感感活活性性肾素素活活性性扩血血管管药药扩张张静静脉脉回心心血血量量前负负荷荷扩张张动动脉脉后负负荷荷治疗疗CHF缺点点血管管舒舒张张在在CHF治治疗疗中中的的评评价价肼屈屈嗪嗪和和硝硝酸酸酯酯类类联联合合应应用用可可以以提提高高生生存存率率,但但比比ACEI差差;（（心心绞绞痛痛时时））目前前尚尚无无资资料料显显示示血血管管舒舒张张药药与与ACE抑抑制制药药联联合合应应用用能能提提高高疗疗效效,降降低低死死亡亡率率反射射性性增增加加交交感感神神经经的的张张力力病人人易易产产生生快快速速耐耐受受性性钙拮拮抗抗药药不是是常常规规用用药药，，适适用用于于继继发发于于冠冠心心病病、、高高血血压压和和舒舒张张功功能能障障碍碍的的心心衰衰常用用药药非洛洛地地平平、、氨氯氯地地平平非苷苷类类正正性性肌肌力力药药β受受体体激激动动药药多巴巴胺胺多巴巴酚酚丁丁胺胺磷酸酸二二酯酯酶酶抑抑制制剂剂米力力农农依诺诺昔昔酮酮维司力农农匹莫苯钙增敏剂剂ATPcAMP5’-AMPACβ受体激激动药PDEI抑制PDE促进Ca2+内流正性肌力作用副作用多多，易使使病情恶恶化，仅仅供短期期静脉给给药用正性肌力力药物的的临床试试验PROMISEtrial1088例ⅡⅡ-Ⅳ级级NYHA米米力力农PR