药品GMP质量管理系统简介及检查关注点课件

药品GMP质量管理系统简介及检查关注点李亚武幻灯片PPT本PPT课件仅供大家学习使用请学习完及时删除处理谢谢！药品GMP质量管理系统简介及检查关注点李亚武幻灯片PPT1第一部分药品GMP概念；药品GMP实施目的；质量管理基本概念、与GMP关系；GMP适用范围。GMP检查关注点第一部分药品GMP概念；2药品GMP概念药品生产质量管理规范GoodManufacturePractice，简称GMP是在药品生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法,是药品生产和质量管理的基本准则。药品GMP概念药品生产质量管理规范3实施GMP的目的4提高药品质量；防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。污染、混淆和人为差错实施GMP的目的4提高药品质量；污染、混淆和人为差错4质量管理几个基本概念质量管理：在质量方面指挥和控制组织的协调活动；

贯穿药品生命周期：药物开发、技术转移、商业生产、终止产品质量保证：质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足的信任。

--纠正措施和预防措施系统（CAPA）

--工艺性能和产品质量的管理回顾质量控制：质量管理的一部分，致力满足质量要求。

--工艺和产品质量监测体系（控制策略、分析检验、投诉、召回等等）质量改进：质量管理的一部分，致力增强满足质量要求的能力。

--变更管理系统

质量体系：建立质量方针和目标并实行这些目标的体系

--ICHQ10制药质量体系ISO9000＆ICHQ10质量管理几个基本概念质量管理：在质量方面指挥和控制组织的协调5质量管理＆GMP发展6质量进步质量控制：质量保证：质量管理：质量体系：GMPICHQ8药物开发ICHQ9质量风险管理ICHQ10制药质量体系质量管理＆GMP发展6质量进步质量控制：质量保证：质量管理：6GMP适用范围中国GMP：适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。与FDAcGMP差异：--人用＋兽用；--美国境内＋境外销售；--批准上市＋试验用药。GMP适用范围中国GMP：适用于药品制剂生产的全过程和原料药7API起始物料初始原料；中间产品；用于生产某一API产品的另一API。商品在合同或者贸易协议下，从一个或更多的供货者手中购买原料自产原料注意：1、产品工艺必须记述其起始物料确定依据（注册工艺）→GMP自此开始。2、ICH指导文件：--下表中的蓝色部分的步骤。然而，其中所有显示的步骤并不需要都完成。--API的GMP生产中的严格要求应该从API的早期步骤一直延续到最后的步骤：纯化和包装。--也包含APIs的物理步骤，如成粒，包衣或者粒径的物理处理（如：制粉，微粉化）。--此指导文件不能用于API开始原料引入之前的步骤。

API起始物料初始原料；8GMP在APIs生产中应用（ICHQ7a）生产类型该指导在该类型生产步骤（用蓝色表示）中的应用化学生产API起始原料的生产API起始原料的引入中间体的生产分离和纯化物理步骤及包装从动物来源得到的API器官、液体、组织的收集剪切、混合和初始进程API起始原料的引入分离和纯化物理步骤及包装从植物来源得到的API植物的收集剪切和初始提取API起始原料的引入分离和纯化物理步骤及包装从草药提取API植物的收集剪切和初始提取进一步提取物理步骤及包装由粉碎的或粉末状草药组成的API植物和/或培养物、收获物的收集剪切/粉碎物理步骤及包装

生物技术：发酵/细胞培养主要细胞群和工作细胞群的建立工作细胞群的保藏细胞培养和/或发酵分离和纯化物理步骤及包装经典发酵法生产API细胞群的建立细胞群的保藏将细胞引入发酵分离和纯化物理步骤及包装GMP在APIs生产中应用（ICHQ7a）生产类型9GMP检查关注点：P6

--人员People--厂房Plant--工艺Processes--产品Products--程序Procedures--成本Profits(预防性/评估性/不合格费用)湿件硬件

软件

GMP检查关注点：P6

--人员People10

第二部分机构与人员组织机构设置原则组织机构检查要点人员检查要点

第二部分机构与人员组织机构设置原则11组织机构与人员1组织法人生产负责人质量负责人质量保证部门负责人质量控制部门负责人生产部门负责人组织法人生产部门质量保证部门负责人质量控制部门负责人机构设置：制衡原则---各级质量管理部门均应独立于其它部门；---各级质量管理部门和生产管理部门的负责人均不得互相兼任；---质量管理部门的职责不得委托给其它部门。关于生产、质量管理机构层级（企业规模）

质量管理部门=质量保证部门+质量控制部门。建立、监督、完善质量体系关于人员数量：一定数量不进行具体限定，检查中结合具体企业实际掌握，从总体来衡量。？技术质量负责人分管生产+质量部门条款中未规定主管生产和质量管理的企业负责人应分设，即可以是一个人负责。组织机构与人员12合理的质量保证组织机构图（示例）企业负责人行政部供应部工程部生产部质量部销售部研发部质量检验质量监督GMP事务验证文件管理理化仪器检测微生物及环境检测消耗品管理取样/留样管理原辅料包装供货商管理生产过程控制成品放行及管理内部审计/自检培训计量校验验证退货及用户投诉管理合理的质量保证组织机构图（示例）企业负责人行政部供应部工程部13组织机构检查要点：

--独立：质量管理部门独立于生产部门是一条基本原则--有足够的权力：行使质量职责不受任何干扰--明确的部门及岗位职责：符合规范要求，应全面、明确（岗位描述）组织机构检查要点：--独立：质量管理部门独立于生产部14生产管理负责人职责

1．确保药品按书面规程生产、贮存，以保证药品质量；2．确保严格执行生产工艺规程；3．批准并确保执行与生产操作相关的各种操作规程；4．确保生产记录经指定人员审核并签名后，送交质量管理部门；5．检查本部门厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态：6．确保完成各种必要的验证工作；7．协助质量管理部门批准和监督物料的供应商；8．确保本部门人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。生产管理负责人职责15质量管理负责人职责

1．确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质量标准；2．评价各种批记录；3．确保完成所有必要的检验；4．批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；5．审核和批准所有与质量有关的变更；6．确保所有重大偏差和超标已经过调查并得到及时处理；7．批准并监督委托检验；8．检查厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态；9．确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告；10．确保完成自检；11．批准和监督物料的供应商；12．确保所有与质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理；13．确保完成持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；14．确保完成产品质量回顾分析；15．确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。质量管理负责人职责1．确保原辅料、包装材料、中间产品、16共同的质量职责(一)批准和修订书面操作规程和文件；(二)批准产品的生产工艺规程；(三)监控厂区卫生：(四)确保关键设备和仪表经过校准并在校准有效期内；(五)确保完成生产工艺验证；(六)确保企业所有人员都已经过必要的上岗前和继续培训，并根据实际需要调整培训安排；(七)批准和监督受托生产企业；(八)确定和监控物料和产品的贮存条件；(九)保存记录；(十)监控GMP执行状况；(十—)为监控某些影响产品质量的因素而进行检查、调查和取样。共同的质量职责(一)批准和修订书面操作规程和文件；17人员检查要点资质考核—基础培训考核---过程

--培训计划的制定及实施--培训内容--培训记录及考核--培训效果--培训档案能力考核---目的--现场考核培训效果

培训内容：--药品法律法规；--GMP规范；--专业知识与技能（APIs、中药、洁净技术、微生物学等等）；--安全知识；--职业操守。注意:

1、特殊操作或特定岗位有不同培训要求，见评价标准。2、培训证？培训主体是企业，不要求对培训单位和培训证书的规定（如质检人员不要求由药品检验所进行培训，持药品检验所发放的培训证书上岗）。检查员在现场检查时，可对关键岗位或对有疑问的岗位人员进行现场核实，来进一步证实其能力情况。人员检查要点资质考核—基础培训内容：18生产和质量管理的企业负责人基本要求一般企业：*0401应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。相关专业：生物制品*0402应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。中药企业*0403应具有中药专业知识。说明:

1、企业负责人指经理级的人员；2、*0401是学历和经验基本要求，与*0402、*0403（资格规定）结合起来判断。即应符合*0401条时，生物制品企业同时应符合*0402条要求，中药企业同时应符合*0403条；

生产和质量管理的企业负责人基本要求一般企业：19第三部分质量保证系统偏差管理稳定性考察验证管理基本知识自检检查要点QA系统检查要点简介第三部分质量保证系统偏差管理20药品生产质量保证系统GMP要求(一)药品的设计与研发应考虑GMP的要求：(二)明确规定生产和质量控制活动，并实施GMP；(三)明确管理职责；(四)保证生产以及采购和使用的原辅料和包装材料正确无误：(五)确保中间产品所需的控制以及其它中间控制得到实施；(六)确保验证的实施；(七)严格按各种书面规程进行生产、检查、检验和复核；(八)只有经产品放行责任人确认，每批药品符合注册批准以及药品生产、控制和放行的其它法定要求后，产品方可发放销售；(九)有适当的措施保证贮存、发放和随后的各种处理过程中，药品质量在有效期内保持不变；(十)制订自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。药品生产质量保证系统GMP要求(一)药品的设计与研发应211、偏差管理偏差概念OOSOOTOOE偏差管理实施1、偏差管理偏差概念22偏差的概念（1）偏差（Deviation）依据ICH定义：是指对批准指令（生产工艺主文件和标准操作规程）或规定标准的任何偏离。

--根据偏差对药品质量影响程度的大小，偏差分为：*微小偏差*一般偏差*严重偏差

--根据偏离范围的不同，偏差分为：*OOS：超标*OOT：超常*OOE：超出期望*OOY：超出收率（产量/包材物料平衡检查）

偏差的概念（1）偏差（Deviation）23OOS（2）OOS=outofspecification不合格结果，即超标是指在检验（包括水、空气）、生产过程中出现的任何偏离标准的结果。OOS（2）OOS=outofspecification24OOT（3）OOT=OutOfTrends超趋势结果，即超常。

是指随时间的变化，产生的在质量标准限度内，但是超出预期期望的一个结果或一系列结果（比如稳定性降解产物的增加）。

具体来说，是指通过追溯生产过程中的记录和数据，得出某一参数的系统趋势，从而制定出此项参数正常波动范围，如果超出此范围但在标准以内即为OOT结果。OOT（3）OOT=OutOfTrends超趋势结25OOE（4）

OOE=OutOfExpectation（非期望结果）

实验结果超过历史的、预期的或先前的趋势/限度。以下类别的结果均称为非期望结果：对于同一制备的样品重复测定结果或重复制备的样品的结果显示不良的精密度即：精密度不符合规定的可接受限或基于对实验物料、实验室样品或实验规程的了解该精密度不能满足要求。基于对实验物料、实验室样品或实验规程的了解，实验结果不正常(包括该结果符合质量标准，但不是正常的值)OOE（4）OOE=OutOfE26趋势分析的限度（5）趋势分析的限度（5）27以QRM为基础的趋势分析（6）数值范围不用采取行动调查并确定出根本原因带有问题嫌疑的产品不合格产品平均值纠偏限纠偏限

警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ标准标准以QRM为基础的趋势分析（6）数值范围不28偏差管理实施（7）偏差分析步骤：基于风险管理，发现偏差、记录偏差、紧急纠正、调查偏差、决定根本原因、制定及实施CAPA，评价有效性。偏差管理实施（7）29偏差管理基本流程微生物实验室部门偏差报告QA登记微生物主管与微生物相关微生物调查报告QA偏差报告CAPA程序产品决定是结束QA重要偏差确认部门偏差报告CAPA程序结束否是否偏差管理基本流程微生物实验室部门偏差报告QA登记微生物主管与30OOS调查程序（简述）：8实验室初步评价生产操作者误差OOS原因不明确，重检舍弃OOS结果重检/重测OOS原因不明确，重测确定OOS原因实验室原因生产工艺误差原料、设备故障、环境因素等最终结论：处理/预防/评价/报告非实验室原因，生产质量回顾OOS原因不明确，重新取样OOS调查程序（简述）：8实验室初步评价生产31OOS9OOS检验结果的调查系统对于决定一种产品是被发放或是报废起着至关重要的作用，也是复检、重新取样的基础。发现是由实验室误差所致，或复检结果符合规定，并不表示产品合格。OOS结果可分为三类：实验室误差；非生产工艺性误差或者成为操作者误差；和生产工艺有关的误差或者称生产工艺误差。A.实验室误差实验室误差产生于下列情况：化验员未能正确地按分析方法操作；使用不正确的标准和（或）简单地算错了数据。（检验设备、标准品、标准、取样等）B.实验室调查要确定化验员误差或差错的确切原因是困难的，同时希望化验员误差总能确定和记录下来是不现实的。所以化验员应当遵循书面的调查程序；实验室检验数据应能直接记在记录上。对于单一和多个不符合（OOS）结果的调查应遵循不同的程序。OOS32OOS10C.正式调查超出实验室范围的正式调查，必须依照一个提纲进行，并要特别注意整改措施。应：阐述调查的理由；提供可能引起问题的生产工艺的各个步骤；提出必要的可保留该药品，并防止类似问题再发生的整改措施；列出其他可能受影响的批次和产品，对这些批次和产品的调查结果及各项整改措施，特别是检查由临时工或代用机器生产的其它批次产品，检查临时加工或操作生产的其它产品；保存好所有曾参加调查及批准使用再检后返工物料的生产和质量控制人员的评语和签字。D.调查记录化验员的差错，如果被发现的计算误差，应当详细说明并提供证据。调查及取得的结论要以书面文件形式保存，文件中应列出调查的每一步。如有评估、结论和整改措施的话，应当保存在调查报告里，并存入中心文档。E.调查时限全部对OOS结果的调查应当在问题产生起20个工作日内完成，并且要记录和写进对OOS结果的调查报告中去。OOS33案例（10）实验室调查项目表.doc微生物实验室偏差调查报告.docCAPA.doc案例（10）实验室调查项目表.doc342、稳定性考察目的依据分类各类试验条件2、稳定性考察目的35目的：在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。2、稳定性考察目的：2、稳定性考察36依据：中国药典附录：原料药与药物制剂稳定性试验指导原则SFDA：已上市化学药品变更研究的技术指导原则

欧盟:I、II类变化的资料规定1084/2003及1085/2003FDA：变更备案的管理规定21CFR314.70ICH:a)新的原料药、制剂的稳定性试验；b)稳定性试验：新药物制剂的要求2、稳定性考察依据：2、稳定性考察37国际气候带：气候带 温度（oC）

相对湿度（%）I温带21 40II地中海气候、亚热带 25 60III干热带 30 35IVa湿热带 30 65IVb极湿热带 30 752、稳定性考察2、稳定性考察38稳定性试验类型：加速试验影响因素试验长期试验持续稳定性试验2、稳定性考察稳定性试验类型：2、稳定性考察39加速试验：在夸张的条件下，引发药物的化学降解或物理变化加速进行。从这些研究中所得的数据，可用以研究药物的降解途径、推断有效期和评估产品短期偏离标签上要求的贮存条件时的影响。研究结果应和有效期的质量标准比较。试验条件：包装：市售包装贮存条件：40oC＋

2oC,75％＋5％试验点： 至少3个试验点 1，2，3，6个月（用于官方注册） 0，3，6（用于变更后的内部决定）2、稳定性考察加速试验：2、稳定性考察40影响因素试验：在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。仅用于对结果的评估。试验条件：高温：60oC高湿：25oC，90％＋5％强光照射：4500lx＋500lx2、稳定性考察影响因素试验：2、稳定性考察41长期试验：在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供数据。研究结果应和有效期的质量标准比较。试验条件：包装：市售包装贮存条件：25oC＋

2oC,60％＋5％试验点：0，3，6，9，12，18，24，36，48，60个月2、稳定性研究长期试验：2、稳定性研究42持续稳定性试验：在药品上市后，应对药品的稳定性按照持续性的程序进行监控，以确认是否有任何稳定性的问题。研究结果应和有效期的质量标准比较。试验条件：包装：市售包装贮存条件：25oC＋

2oC,60％＋5％试验点：0，12，24，36，48,60个月（但至少有4个试验点，包括0点）2、稳定性研究持续稳定性试验：2、稳定性研究433、验证管理基本知识验证术语验证分类验证基本流程验证策略验证规模验证评估再验证3、验证管理基本知识验证术语44

验证术语(1.1)校验（Calibration）在适当的量程范围内，与一参照标准或可溯源标准得到的结果比较，证实一个特定仪器或装置得到的结果符合规定限度。

确认（Qualification）证明并用文件记录任何厂房、系统和设备已正确安装和（或）正确运行并能导致期望结果的行动。通常确认是验证（开始阶段）的一部分，但各个确认步骤不单独构成工艺验证。验证（Validation）确保某一特定的工艺、方法或系统始终如一地获得预定标准结果的书面计划和相关活动。

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验证术语(1.2)应被校验应被确认应被验证仪器设备工艺验证术46

验证与确认的关系

验证（Validation）

确认（Qualification）

*本质上是同一概念*确认=设备/设施/系统验证=工艺*确认是验证的一部分工艺

系统1

系统2设备4设备5设备6设备1设备2设备3验证与47

验证术语(1.3)校验

以溯源为基础验证

以开发为基础确认

以工程为基础

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验证分类

验证策略前验证同步验证回顾性验证再验证（强制性、变更后、定期性）开发性验证验证时机初次验证

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验证基本流程

变更控制验证评估

设计确认（DQ）工艺验证PV校验安装确认（IQ）性能确认PQ运行确认(OQ)验证环验证基50

设备确认程序设备验证生命周期

--验证“V”模型计划和需求阶段URS设计与建造阶段FS/DS开发测试阶段DQ/FAT确认阶段SAT/IQ/OQ/PQ验证生命周期使用阶段验证状态维护/OOT报废阶段DEP/DER

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验证基本程序ⅰ新工艺的初始验证；ⅱ改进工艺后续验证；ⅲ改进工艺再验证。工艺验证合格的公用设施合格的设备和系统按照SOPs培训的人员批准的MF及其SOP

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验证策略RetrospectiveValidationConcurrentValidationProspectiveValidationDevelopmentValidation回顾性验证同步验证前验证开发性验证验53

开发性验证一系列文档资料用于证明研发过程是根据开发计划进行的每一个环节都在关键步骤得到了正式的审核和批准。开发性验证的最后结果是技术交接文档。技术交接文档表示产品或工艺开发活动的结束。注意：开发性验证生产规模≠商业化后续生产规模。

意义：

--研发与生产的接口；--质量源于设计QbD;--法规符合性；--生产重现性；--产品质量持续改进……

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前验证首选的验证方式须在其最终产品上市之前完成。如果工艺验证中生产的产品拟投放市场，其生产条件应完全符合GMP的要求，包括验证的结果完全符合设定标准，生产的产品符合药品注册证的相关要求。工艺验证的批次量应与正式生产的批相同。

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同步验证以下几种情况下，无法获得重复的生产数据时可采用同步验证：--API生产批次有限（*费用很高；*生产流程很长）；--API不经常生产；--API生产所采用的经验证的生产工艺有所改变。在全程监控和监测之下，API的各批次可在验证完成之前被放行和销售。FDA:需要知道在同步验证计划中生产的药品将投放到哪个市场。在执行同步验证前，FDA需要审阅和批准后才能开始。

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回顾性验证

当工艺运行良好且原料、设备、系统、设施或生产工艺等没有发生变更可采用。采用回顾性验证。工艺必须符合以下条件--已确定关键质量特性和关键工艺参数。--已建立适当的中间控制方法及可接受标准。--除与设备适应性无关的操作人员失误或设备故障外，未发生显著的工艺问题或产品差错）。--已对现存的API建立杂质概况。

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前验证和同步验证文件要求应包括但不限于以下方面：（1）工艺的简短描述；（2）应验证的关键工艺步骤的摘要；（3）所要使用的设备/设施清单（包括称量设备/监控设备/记录设备）以及他们的校验状态；（4）成品放行的质量标准；（5）相应的检验方法清单；（6）建议在线控制及合格标准，以及分析方法验证；（7）拟进行的额外试验和合格标准，以及分析方法验证；（8）取样计划；（9）记录和评估结果的方法；（10）职能部门的职责；（11）建议的时间进度表

前验证和同步验证文件要求应包括58

回顾性验证

回顾性验证仅适合用于良好确立的稳定工艺，当近期内产品的成分、操作规程或设备已有变更时，则不得采用回顾性验证的方式。此类的工艺验证应基于历史数据。验证的步骤包括：制定具体的验证方案、对数据资料回顾审核并出具报告，得出结论并提出建议。回顾性验证的原始数据可包括批生产记录、批包装记录、工艺控制图、维修日志、人员变更记录、工艺能力分析（cPk），成品数据（包括趋势图和稳定性测试结果）等。所选择进行回顾性验证的批，应能代表回顾阶段中生产的所有的批，包括没有达到规定质量标准的批，此外，应有足够数量的批，以证明所采用工艺的一致性。有时，可能需要对留样进行额外的检验，以获得一定数量或类型的数据，供工艺的回顾性验证之用。

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验证规模验证时工艺运行的次数应依据工艺的复杂性或考虑工艺变更的大小来定

--前验证和同步验证：原则上应采用三个连续的完成批次。但有些情况下（例如复杂的API工艺或完成时间很长的API工艺），应增加验证批数以证明工艺的一致性。--回顾性验证：应检查10-30批连续批次的数据以评估一致性。如经证明合理可减少验证批次。

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验证评估定义：用来监控因验证系统变化而带来的影响，并对其进行矫正和再验证。--变更控制审核；--仪器校验报告；--批记录审核；--设备使用记录；--年度产品质量回顾；--设备维修和检测报告--产品失败调查；--人员变动；--审计报告；--工艺能力指数分析。

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再验证再验证本身不是一种验证策略再确认定期再验证变更后的验证再验证变更＋评估

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再验证再确认应按规定的时间表进行再确认。再确认的频次应根据诸如校验、核实和维护结果有关因素确定；应定期进行再确认，变更（如公用设施/系统/设备；维护工作已经移动）后也应进行再确认。应视再确认为变更控制规程的一部分。

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再验证再验证工艺和规程应进行再验证以确保其仍能达到预期的效果。再验证应定期进行，变更后也应进行再验证。再验证应按照规定的计划进行。应结合对历史数据的回顾，采用风险评估的方法来确定再验证的频次和范围。

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再验证定期再验证应定期进行再验证，以评估工艺经过一段时间或由于设备磨损而可能逐渐出现的变化。定期再验证应考虑：--处方和质量标准；--SOP；--记录（如校验、维护和清洁记录）；--分析方法。

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再验证变更后的再验证发生可能影响工艺、规程、产品质量和（或）产品特性的变更时，应进行再验证。应将再验证视为变更控制规程的一部分。再验证的范围取决于变更的性质和重要程度。变更不得对产品质量或工艺特性产生不利影响。应在验证计划中规定需要再验证的变更。

664、自检检查要点是否成立自检小组（人员、职责、培训）是否确定自检时间表是否制定自检检查清单是否编制自检计划4、自检检查要点是否成立自检小组（人员、职责、培训）67自检检查要点1确定自检时间表列出公司内自检部门的名称确定实施自检的时间表预先通知要自检的部门实施自检分析／报告自检结果纠正措施的执行制定自检检查清单自检频率自检检查要点168自检检查要点2制定自检检查清单收集有关的法规、GMP指南、公司的SOPs。起草、确定自检检查清单文件组织与人员设施程序设备确认自检检查要点269自检检查要点3审计报告及改进措施--与部门经理核对自检结果--自检报告--改进行动计划(有必要的话)--按照SOP的要求将报告及行动计划交有关人员--跟进并确保改进行动的实施

自检检查要点370自检检查要点4自检报告题目介绍原因目标和范围自检的部门和日期自检人员姓名和职责自检结果结论改进行动计划(有必要的话)针对自检发现的问题提出的改进措施．包括改进后的目标，实施部门，完成日期等．按照SOP的要求将报告及行动计划交有关人员跟进并确保改进行动的实施

改进行动是否按期完成如果没有，确认是否确定了新的完成日期向管理层提供进度报告自检检查要点471自检检查要点5提前计划；足够的时间实施自检；目的明确；按照有关规定进行自检；事先准备检查清单；向管理层提供明确的可量化的结果；提供GMP符合性程度；及时通报管理层；对不满意的结果进行改进；参与者积累了经验．什么是成功的自检?

自检检查要点5725、QA系统检查要点1．S0PS2．人员3．BPR审核BPR审核要点.doc4．偏差报告5．变更控制记录6．年度审核一一APR报告7．自查记录8．投诉9．产品销毁记录l0．特别签发批l1．拒绝批l2．退回产品l3．收回产品5、QA系统检查要点1．S0PS73QA部门检查要点11.SOPS是否有部门SOP索引和全套SOPS?索引和SOPs是否是最新版本?SOPs是否按照索引进行组织?QA部门检查要点11.SOPS74QA部门检查要点22.人员检查QA部门培训记录及更新情况；是否经过下列培训：GMPsSOPSQA技术提问QA人员，了解其岗位操作知识；--人员是否能熟练地按照有关的SOP进行操作；--岗位职责是否都有详细的工作描述?是否有QA部门最新的组织机构图?QA部门检查要点22.人员75QA部门检查要点33.批记录的审核是否有签发前批记录审核SOP?是否有签发前批记录审核详细清单是否有对附有偏差报告的批记录在进行调查完成之前不得签发的程序?QA部门检查要点33.批记录的审核76QA部门检查要点43.批记录的审核批记录是否包括：处方是否有负责人签名?处方如有改变，生产前是否经QA认可?有关签名是否完全?有关数据是否完全?数据是否正确?物料衡算是否与SOP相符?所有计算是否经他人核实?所有的偏差是否经证实、详细说明并经认可?QA部门检查要点43.批记录的审核77QA部门检查要点5是否有如何处理投诉的SOP?检查投诉文件：产品：

批号：

文件包括所有相关的数据吗?文件是否经有关人员签名?投诉可能影响到其它产品批吗?如果是，是否开始进行调查并采取适当的措施?检查前一年的投诉清单，是否有多次投诉的产品，如果有，是否采取了适当的正措施?4.投诉QA部门检查要点54.投诉78QA部门检查要点65.产品销毁记录是否有产品销毁SOP，包括：产品起始物料和包装材料?原材料?中间产品?成品?检查产品销毁记录：记录是否与仓库的记录一致?所有销毁是否经QA认可?是否有文件证明实施了销毁指令?QA部门检查要点65.产品销毁记录79QA部门检查要点7是否有关于退回产品的存放、测试和再加工的SOP?检查退回产品的清单：产品：

批号：

是否有每批的记录，包括：用户名称产品名称和剂型批号退回的原因退回数量处理日期最终处理是否有每批的记录并经QA认可?处理是否根据调查的结果作出，退回的原因是否涉及到其它批产品，如果是，是否进行调查并采取适当的措施?6.退回产品QA部门检查要点76.退回产品80第四部分质控系统--实验室取样管理留样管理试剂管理仪器校验案例QC检查要点

第四部分质控系统--实验室81药品质量控制实验室的基本流程取样样品制备试剂准备仪器准备样品测试结果计算报告基于结果判定药品质量控制实验室的基本流程取样样品制备试剂准备仪器准备样品821、取样管理取样管理原则取样管理术语取样书面规程取样设施与工具1、取样管理取样管理原则83取样管理原则（1）取样是指为一特定目的，自某一物料中挑取一部分的操作。取样操作应与取样的目的、取样控制的类型和待取样的物料相适应。取样操作应有书面的取样规程。取样应使用适当的设备与工具，仔细地操作。样品被灰尘或其它外来物质污染可能会影响分析的可靠性。取样管理原则（1）取样是指为一特定目的，自某一物料中挑取一部84取样管理术语（2）样品按既定取样规程取得的一部分物料。样品量应足够满足所有要进行的全部检验，包括复试和留样。若样品量不够检验与留样，则检查员必须记录所取样品为现有可用样品，结果的评价必须考虑由于样品量不够所带来的局限性。留样来自原始样品，保留用于将来的检验。留样的数量应至少足够两次全检的量。有些情况下，法规会要求一份或多份留样，每份均应分别标识、包装、密封。最终样品用于检验的样品。原始样品直接取自物料的样品。取样管理术语（2）样品85取样管理术语（3）随机样品能够保证物料中不同部分被抽取的机率是相同的取样方式而获得的样品。代表性样品根据既定取样规程所取样品，可确保能同比代表一批的不同部分或非均匀物料的性质。选定样品指根据取样规程，自物料中挑选性质特殊的一部分。包含变质、污染、搀假或其它方面不合格的物料的选定样品也称之为极端样品。混合样品将两份或多份样品部分或全部合并所得的样品。取样管理术语（3）随机样品86取样书面规程（4）应详细阐述:取样方法(应能代表被取样产品或物料的批次、基于质量风险管理并符合统计学的原理);所用器具;样品量;分样的方法;所用样品容器的类型和状态;样品容器的标识(注明样品名称、批号、取样日期、被取样包装容器的编号等);取样注意事项，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项;贮存条件;取样器具的清洁方法和贮存要求。取样书面规程（4）应详细阐述:87取样计划---起始物料（5）

n-计划使用“n-计划”必须非常谨慎，只有认为物料是均匀的且来源确定的条件下才可使用。样品可从容器的任一部分取得（经常是从上层取样）。n-计划基于公式n=1+√N，其中N指某货单的取样单位数。n取整数，小数均进位。规定有最少的取样量如当N小于等于4时，每各包装容器必须取样。根据此计划，原始样品应从n个取样单位随机取得，并分别放置于单独的取样容器中。质量控制实验室根据相关质量标准检查每份原始样品的外观并鉴别。若结果一致，则将原始样品混合。混合样用于其它检验分析，剩余部分可作为留样。注意：若生产商质量控制实验室被要求对收到的用于制剂生产的每个运单的起始物料进行检验，以决定放行与否，则不建议其使用n-计划。取样计划---起始物料（5）n-计划88取样计划---起始物料（6）p-计划若物料均匀、来源确定，且主要目的是鉴别时，可使用“p-计划”。p-计划基于公式p=0.4√N，其中N指某货单的取样单位数。P取整数，小数均进位。根据此计划，样品应从N个取样单位取得，并分别放置于单独的取样容器中。原始样品送到质量控制实验室，进行外观检查和鉴别(可使用简单的方法)。若结果一致，则将原始样品通过适宜的方式混合形成p个最终样品。取样计划---起始物料（6）p-计划89取样计划---起始物料（7）r-计划当怀疑物料是非均匀的，或来源不确定时，可使用“r-计划”。草药作为起始物料时，可使用r-计划。r-计划基于公式r=1.5√N，其中N指取样单位数。r取整数，小数均进位。样品应从N个取样单位取得，并分别放置于单独的取样容器中。原始样品送到质量控制实验室，进行鉴别。若结果一致，则随机取r个样品分别进行检验。若结果一致，则将r个样品合并，作为留样。取样计划---起始物料（7）r-计划90取样计划---n、p、r取样计划的使用实例（8）假设，一个运单的起始物料有40个容器。n计划假定其为同质物料，且来源非常确定，质量认同度较高使用n计划，样品应随机自7个容器中抽取。对其中所取7个样品分别进行外观检查和鉴别。若7个样品的结果一致，则将其合并为一份样品，作为实验室全检样品。p计划假定其为同质物料，且来源确定，取样目的是为了鉴别使用p计划，样品应自每个容器中抽取。各样品应分别进行外观检查和鉴别。若结果一致，则将其以合适的方式合并为三份最终混合样，作为留样（或全检样品，若要求的话）。r计划假定其为非同质物料，和/或对其来源了解较少使用r计划，样品应自每个容器中抽取。各样品应分别进行外观检查和鉴别。若结果一致，则随机选取10个样品分别进行全检。取样计划---n、p、r取样计划的使用实例（8）假设，一个运91取样设施与工具（9）取样设施：－预防敞口容器、物料与人员的污染；－预防其它物料、产品和环境的交叉污染；－在取样过程中，应能保护取样员。取样工具：取样勺--固体物料；浸入试管—液体和局部用药产品；加重式容器—大体积储罐；节点取样器—储存于深容器中的固体；简易包装用取样棒—部分中药材。取样设施与工具（9）取样设施：92

2、留样管理

管理原则

企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。应按照经批准的书面规程对留样进行管理。留样应能代表被取样批次的物料或产品。

2、留样管理

932、留样管理

成品的留样（一）

1．成品的留样应存放在产品放行责任人进行放行审核的企业内。2．每批药品均应有留样：如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少抽取一件最小市售包装的成品作为留样。3．留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包装。4．每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检(无菌检查和热原检查除外)。2、留样管理

成品的留样（一）942、留样管理

成品的留样（二）5．如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察，以发现药品变质的迹象。如发现留样变质，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。留样观察应有记录，并与药品稳定性考察的数据共同保存。6．留样应按标示的条件至少保存至药品有效期后一年。7．如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样进行检验。2、留样管理

成品的留样（二）952、留样管理物料的留样

1．制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样，体积较大的与药品直接接触的包装材料(如输液瓶)，如成品已有留样，可不必单独留样。2．除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料(不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水)和包装材料的留样应至少保存至药品放行后两年。3．物料的留样应按规定的条件贮存，必要时还应适当包装密封。中间产品的留样

必要时，中间产品也应按相关规定留样。2、留样管理物料的留样96

试剂管理(1)

试剂、试液、培养基和检定菌

(一)试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，并对其供应商进行评估。(二)应有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期。(三)应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应对试剂进行鉴别或其它检验。(四)试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制(包括灭菌)记录。不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应标注最后一次标化的日期和标化因子，并有标化记录。(五)每次配制的培养基使用时均应进行无菌性和灵敏度检查，并有相关记录。应有培养基使用的记录。(六)应有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的书面规程和相应记录。(七)检定菌应有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人;检定菌应按规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。

试剂数据库的管理试剂管理(1)

试剂、试液、培养基和检定菌(一)试剂97试剂管理（2）

标准品或对照品管理基本要求1、制定标准品或对照品使用和管理SOP：制定建立标样的程序,对CP（可含USP、EP、BP、JP）标样的管理清单及序列号,标签的要求,标样的批准及使用,存放条件和标样的档案。2、应优先使用法定标准品或对照品，法定标准品或对照品使用前无需检验；3、可以自制工作标准品或对照品，应建立工作标准品或对照品的质量标准，以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的书面规程；*每批工作标准品或对照品使用前应用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。*标化应有相应的记录。4、标准品或对照品应有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期、有效期、首次开启日期、开启有效期、含量或效价、贮存条件（标签贮存条件、实际贮存条件）；5、标准品或对照品应按规定的条件和方式贮存和使用。试剂管理（2）98QC部门检查要点1分析实验室微生物学实验室QC部门检查要点1分析实验室99QC部门检查要点2分析实验室检查要点A.检查文件1．S0Ps2．人员B.检查数据3．设施4．仪器和校准5．样品的接收、存放和文件化6．测试程序7．记录结果8．标准溶液9．重测10．结果的评估／监督11．方法验证QC部门检查要点2100QC部门检查要点3设施实验室维护是否良好?实验室布置是否整洁有序，并有足够的空间供摆放设备和操作?所有试剂和溶液是否有明确的标签，合适的名称?是否有接收日期和／或有效期?所有配制的溶液是否标明：配制者姓名?配制日期?有效期?浓度1.分析实验室检查要点QC部门检查要点31.分析实验室检查要点101QC部门检查要点4仪器及其校验是否有批准的所有实验室设备的预防性维修保养计划：是否有证据证实对设备实施了预防性维修保养?计划是否是根据仪器生产商的建议制定的?如果不是，是否有书面说明变更的原因?是否有文件证实实施维修保养的人员的资格?实验室的主要设备：是否有书面操作程序?是否有书面的校准程序?每台设备是否有有效的校准标志?检查仪器的校准记录：是否是最新的?结果是否在限度之内?是否有在发现仪器超过校准期后采取纠正措施的S0P?校准仪器需用校准时，是否有准备校准的书面程序?1.分析实验室检查要点QC部门检查要点4仪器及其校验1.分析实验室检102QC部门检查要点5记录结果检查分析人员的记录本：页数是否齐全?填写是否整洁并可读?所有修改是否签名和日期?是否有记录本维护SOP？是否有测试仪器的记录及原始数据?是否有所有计算的记录?检查分析人员的记录本：所有图、表和打印结果是否标明：产品名称和批号?测试日期?如何把原始数据从记录本转到最终报告中?数字修约是否符合批准的SOP?图／表上的日期是否与分析日期相符?记录本上是否标明样品通过或未通过测试?记录本上是否有分析人员的签名?1.分析实验室检查要点QC部门检查要点5记录结果1.分析实验室检查要103QC部门检查要点7微生物实验室检查要点A.检查文件1．SOPS2．人员B.检查数据3．设施4．设备及仪器5．样品的接收、存放和文件化6．测试程序7．记录结果8．菌种的保存9．复测10．结果的评估／监督11．环境监测12．方法验证QC部门检查要点7104QC部门检查要点81．SOPS是否有部门SOP索引和全套SOPs?索引和SOPs是否是最新版本?SOPs是否按照索引进行组织?2.微生物实验室QC部门检查要点82.微生物实验室105QC部门检查要点92．人员选3名该部门的工作人员，检查其培训记录；在上一年是否经过下列培训：GMPS0P微生物学技术提问几位人员，了解其岗位操作知识；人员是否能熟练地按照有关的SOP进行操作；所有人员是否都有详细的工作描述?2、微生物实验室QC部门检查要点92、微生物实验室106QC部门检查要点103.设施实验室维护是否良好?实验室布置是否整洁有序，并有足够的空间供摆放设备和操作?所有试剂和溶液是否有明确的标签，并有合适的名称?是否有接收日期和／或有效期?所有配制的溶液是否标明：配制者姓名?配制日期?有效期?浓度?2.微生物实验室QC部门检查要点102.微生物实验室107QC部门检查要点113.设施洁净室的维护是否良好?是否有洁净室清洁及消毒SOP?S0P是否与生产用洁净室的相同?是否有消毒剂配制记录：消毒剂是否标明有效期?是否有清洁记录并填写准确?2.微生物实验室的审计QC部门检查要点113.设施2.微生物实108QC部门检查要点124.设备及仪器是否有经批准的实验室所有设备的预防性维修保养程序?是否有证据证明其执行情况?是否有经批准的所有实验室仪器的校准时间表?是否有证据证明其执行情况?实验室用的设备：是否有设备操作S0P?每台仪器是否有有效的校准标志?2.微生物实验室QC部门检查要点124.设备及仪器2.微生物实验109QC部门检查要点134.设备及仪器所有培养箱和冰箱是否与温度记录仪连接：是否有要求对温度记录图进行常规核对和签名的SOP?是否有对培养箱和冰箱进行清洁和消毒的SOP?是否有文件证据证实按SOP执行?是否有经认可的实验室设备的年度确认计划?检查最新的蒸汽灭菌柜验证文件：验证是否按时进行?结果是否符合可接受的标准?2.微生物实验室QC部门检查要点134.设备及仪器2.微生物实验室110QC部门检查要点145.样品的接收、存放和记录是否有专人负责接收测试样品?是否有样品接收和记录SOP？测试完成后样品是否保留?测试和报告完成后如何处置样品?样品在测试前在实验室保存时间是否有限制?检查培养箱和冰箱内部：设备是否清洁?是否所有样品都记录在实验室日志上?所有物品是否有明确的标签?2.微生物实验室QC部门检查要点145.样品的接收、存放和记录2.111QC部门检查要点156.测试程序是否有经批准的所有实验室操作测试程序?当颁布补充专论时，是否有程序确保文件及时更新?检查正在进行的测试操作：产品名称、批号、测试程序2.微生物实验室QC部门检查要点156.测试程序2.微生物实验室112QC部门检查要点166.测试程序检查正在进行的测试操作：产品名称、批号、测试程序测试程序是否在现场?是最新版本吗?是否准确按照程序操作?测试方法是否经过验证?是否有培养基制备记录?培养基是否标明有效期?标签是否符合SOP要求?工作开始前，分析人员是否对测试作记录?分析人员是否对所有测试细节作记录，包括附贴打印结果和称量记录?2.微生物实验室QC部门检查要点166.测试程序2.微生物实验室113QC部门检查要点177.记录结果检查分析人员的记录本：页数是否齐全?填写是否清楚并可读?所有修改是否签名和日期?是否有记录本维护S0P?是否有所有计算的记录?如何将原始数据从记录本转到最终报告中?数据修约是否与SOP相符?记录本上是否有测试人员签名?2.微生物实验室QC部门检查要点177.记录结果2.微生物实验室114QC部门检查要点188.菌种保存是否接收和处理菌种的SOP?接收菌种时是否有测试报告?多长时间转种一次：是否有最多转种代数的规定?是否遵照执行?菌种的保存条件?2.微生物实验室QC部门检查要点188.菌种保存2.微生物实115QC部门检查要点199.复测是否有复测SOP：同一样品?新的样品?S0P要求在复测前需经主管人员同意吗?S0P描述了使结果无效的程序吗?是否定期对复测进行评估?'程序要求对复测的原因进行书面解释吗?检查过去6个月LAL内毒素测试结果：是否进行过复测?如果是，是否有对第一次测试结果无效的调查报告?检查过去一年中任何无菌试验复测的调查报告。2.微生物实验室QC部门检查要点199.复测2.微生物实验室116QC部门检查要点2010.结果的评估／管理是否有审核测试数据和计算的SOP？实验室签发(非测试人员)前是否对原始数据进行核对：记录本是否经主管人员核对?核对人员核对后是否在记录本上签名?2.微生物实验室QC部门检查要点2010.结果的评估／管理117QC部门检查要点2111.环境监测是否有监测压差的SOP?是否有核对压力并签名的记录?是否有洁净室环境监测SOP：结果是否位于限度之内?当结果超出限度时，是否按SOP采取纠正措施?检查过去3个月的监测记录：粒子计数?流速?流型?沉降菌?浮游菌?2.微生物实验室QC部门检查要点2111.环境监测2.微118QC部门检查要点2212.方法验证所有内部方法是否经过验证?是否有关于微生物学方法验证的SOP?2.微生物实验室QC部门检查要点2212.方法验证2.微生物实验119

2010年11月ThankYou!2010年11120药品GMP质量管理系统简介及检查关注点李亚武幻灯片PPT本PPT课件仅供大家学习使用请学习完及时删除处理谢谢！药品GMP质量管理系统简介及检查关注点李亚武幻灯片PPT121第一部分药品GMP概念；药品GMP实施目的；质量管理基本概念、与GMP关系；GMP适用范围。GMP检查关注点第一部分药品GMP概念；122药品GMP概念药品生产质量管理规范GoodManufacturePractice，简称GMP是在药品生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法,是药品生产和质量管理的基本准则。药品GMP概念药品生产质量管理规范123实施GMP的目的124提高药品质量；防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。污染、混淆和人为差错实施GMP的目的4提高药品质量；污染、混淆和人为差错124质量管理几个基本概念质量管理：在质量方面指挥和控制组织的协调活动；

贯穿药品生命周期：药物开发、技术转移、商业生产、终止产品质量保证：质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足的信任。

--纠正措施和预防措施系统（CAPA）

--工艺性能和产品质量的管理回顾质量控制：质量管理的一部分，致力满足质量要求。

--工艺和产品质量监测体系（控制策略、分析检验、投诉、召回等等）质量改进：质量管理的一部分，致力增强满足质量要求的能力。

--变更管理系统

质量体系：建立质量方针和目标并实行这些目标的体系

--ICHQ10制药质量体系ISO9000＆ICHQ10质量管理几个基本概念质量管理：在质量方面指挥和控制组织的协调125质量管理＆GMP发展126质量进步质量控制：质量保证：质量管理：质量体系：GMPICHQ8药物开发ICHQ9质量风险管理ICHQ10制药质量体系质量管理＆GMP发展6质量进步质量控制：质量保证：质量管理：126GMP适用范围中国GMP：适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。与FDAcGMP差异：--人用＋兽用；--美国境内＋境外销售；--批准上市＋试验用药。GMP适用范围中国GMP：适用于药品制剂生产的全过程和原料药127API起始物料初始原料；中间产品；用于生产某一API产品的另一API。商品在合同或者贸易协议下，从一个或更多的供货者手中购买原料自产原料注意：1、产品工艺必须记述其起始物料确定依据（注册工艺）→GMP自此开始。2、ICH指导文件：--下表中的蓝色部分的步骤。然而，其中所有显示的步骤并不需要都完成。--API的GMP生产中的严格要求应该从API的早期步骤一直延续到最后的步骤：纯化和包装。--也包含APIs的物理步骤，如成粒，包衣或者粒径的物理处理（如：制粉，微粉化）。--此指导文件不能用于API开始原料引入之前的步骤。

API起始物料初始原料；128