再生障碍性贫血的治疗进展课件

再生障碍性贫血的治疗进展

山东省立医院血液科闵捷再生障碍性贫血的治疗进展山东省立医院血液科1再生障碍型贫血是一组造血组织功能衰竭综合征，平均发病率为0.74/10万，南北方无差异，青壮年多见（4-47岁）。骨髓中无恶性细胞，无网状纤维增生。再生障碍型贫血是一组造血组织功能衰竭综合征，平均发病率为0.2一.病因原发性：病因不明。继发性：药物、化学物质、放射线、病毒感染（如EB、巨细胞、登革热病毒）、免疫因素、遗传因素（如Fanconi综合征）等。一.病因原发性：病因不明。3二.机理1.造血干细胞缺乏或缺陷：干细胞质或量的异常，不能分化、增殖，TC亚群，

NRC质或量异常，单核-巨噬细胞分泌功能失调，使TNF和前列腺素E2增加，造血干细胞移植可有效。2.造血微环境缺陷，毛细血管减少。3.免疫异常：T8（抑制T细胞）活性增高，T4/T8比例倒置，造血免疫调节因子增加。二.机理1.造血干细胞缺乏或缺陷：干细胞质或量4三.诊断1.症状、体征：贫血、出血、发热等。2.实验室检查：血象、骨髓象、骨髓活检、NAP等。3.诊断标准：1）全血细胞减少，RC绝对值减少；2）一般无脾肿大；3）骨髓至少一个部位增生低下（如增生活跃，则巨核细胞减少）；4）能除外引起全血减少的其他疾病；5）一般的抗贫血治疗无效。三.诊断1.症状、体征：贫血、出血、发热等。5急性再障（重型再障Ⅰ型）的诊断标准1.临床表现：发病急，贫血呈进行性加重，常伴严重感染和/或内脏出血。2.血象：除Hb下降较快外，需具备以下之中2项（1）RC<1%，绝对值<15×109/L；（2）WBC明显减少，中性粒细胞绝对值<0.5×109/L；（3）PLT<20×109/L。3.骨髓象（1）多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞团增多，如增生活跃则有淋巴细胞增多；（2）骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。急性再障（重型再障Ⅰ型）的诊断标准1.临床表现：发病急，贫血6慢性再障的诊断标准1.临床表现：发病缓慢，贫血、感染、出血均较轻。2.血象：Hb下降较慢，RC、WBC、中性粒细胞及PLT均较急性再障为高。3.骨髓象（1）三系或两系减少，至少1个部位增生不良，如增生良好，红系中常有晚幼红比例升高，巨核细胞明显减少；（2）骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。4.病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓象与急性再障相似，则称重型再障II型。慢性再障的诊断标准1.临床表现：发病缓慢，贫血、感染、出血均7国外诊断标准1.重型再障：1）骨髓细胞增生程度<正常的25%；如<正常的50%，则造血细胞应<30%；2）血象：应具备下列中2项（1）粒细胞<0.5×109/L，RC<1%或绝对值<4×109/L；（2）PLT<20×109/L。如中性粒细胞<0.2×109/L则为极重型。2.轻型再障：（1）骨髓增生减低；（2）全血细胞减少。国外诊断标准1.重型再障：8四.特殊类型的再障1.先天性再障（Fanconi综合征）：是常染色体隐性遗传的疾病，表现为家族性骨髓增生低下，多于10岁内发病，男>女，可合并多种畸形，如皮肤色素沉着、肾、脾萎缩、拇指或桡骨缺如、小头颅等，仅少数可存活至成年。四.特殊类型的再障1.先天性再障（Fanconi综合征）：92.肝炎后再障

多见于丙型肝炎病毒，可直接抑制或损伤造血微环境，青少年多见，常在肝炎后6个月内发病，病情凶险，90%以上在平均10周内死亡，应及早行BMT。2.肝炎后再障多见于丙型肝炎病毒，可直接103.妊娠性再障再障于妊娠时发生，产后或中止妊娠后好转，再次妊娠时可复发。3.妊娠性再障再障于妊娠时发生，产后或中止妊114.纯红再障

本病仅累及红细胞，约占再障的3%。（1）先天性：于婴幼儿发病，大剂量激素治疗1月以上无效，可合并发育障碍、心衰、感染等而死亡。（2）获得性：见于青壮年女性，病因未明，半数可有胸腺瘤或其他免疫性疾病如SLE等。切除胸腺瘤、雄激素或免疫抑制剂治疗有效。4.纯红再障本病仅累及红细胞，约占再障的3%。125.纯白再障

与自身免疫有关，70%患者同时患有胸腺瘤，血清中可分离出一种IgG，破坏粒、单前期细胞，使骨髓中粒细胞减少，而红细胞和巨核细胞正常。应用免疫抑制剂及切除胸腺瘤可能有效。5.纯白再障与自身免疫有关，70%患者同时患136.AA-PNH综合征AA患者有约10%可合并PNH（AA-PNH，AA伴PNH）；PNH患者有25%可合并AA（PNH-AA，PNH伴AA）。AA、PNH之间可相互转化。6.AA-PNH综合征AA患者有约10%可合并PNH（AA14五.治疗治疗原则：1.支持治疗2.分型治疗3.早期治疗4.坚持治疗5.维持治疗6.联合治疗

五.治疗治疗原则：15（一）支持治疗

1.贫血：Hb<60g/l，可给予RBC输注，1-2次/周，使Hb升至70g/l以上。2.出血：PLT<20x109/L时患者可有自发性出血，此时可给予PLT输注；女性患者可于月经来潮前7-10天肌注丙酸睾丸酮10mg/d,直至月经期结束。3.抗感染治疗：合理应用抗生素。（一）支持治疗1.贫血：Hb<60g/l，可给予RBC16（二）慢性再障的治疗1.雄激素（Adr）：是治疗急慢性再障的首选药物，可使G0期CFU-S进入增殖周期，并促进肾脏分泌EPO。Adr在体内还原成5α及5β双氢睾酮（DHT）后发挥作用。常用药物为康力龙6-12mg/d或达那唑600-800mg/d，单用有效率在慢性再障可达50-60%，急性再障<20%；与ATG/ALG、CsA、甲强龙有协同作用。疗程一般应>半年，在Hb正常后继续用药2年，并逐渐减量。（二）慢性再障的治疗1.雄激素（Adr）：172.神经兴奋药

如一叶秋碱，可兴奋植物神经及脊神经，改善造血微环境。用量为16mg/d,肌肉注射。副作用为肌肉震颤、手足麻木、转氨酶升高等。此外，还有莨菪类及士的宁等。2.神经兴奋药如一叶秋碱，可兴奋植物神经183.左旋咪唑

可调节细胞免疫，增强辅助性T细胞（TH细胞）的功能。用量为50mgtid,服用3天停药4天，再重复应用。一般在2月左右显效。3.左旋咪唑可调节细胞免疫，增强辅助性194.强的松

可促进Hb增长，控制溶血，但目前机理不清。用量为15-40mg/d，效果不肯定。常与以上方法联合应用。4.强的松可促进Hb增长，控制溶血，但205.切脾（1）目的：可去除RBC、WBC、PLT破坏的场所，清除产生的抗体。（2）有效率：国外报道为60%，国内报道22-39%。（3）指征：骨髓增生活跃，RC>2%，出血较重，内科治疗无效且危及生命者。5.切脾（1）目的：可去除RBC、WBC、PLT破21三重型再障的治疗1.抗淋巴/胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG）是重型再障的一线用药，ALG5-10mg/kg•d,ALG15-20mg/kg•d,连用5天为一疗程。间隔2-3月后可应用第2疗程。三重型再障的治疗1.抗淋巴/胸腺细胞球蛋白（ALG/A22ATG/ALG的副反应：（1）类过敏反应：于输注过程中出现发热、皮疹、肌肉关节酸痛等，故用前应做过敏试验。（2）血清病反应：ATG/ALG治疗后7-14天，患者出现高热、皮疹、关节痛、蛋白尿。（3）感染和出血加重。（4）继发其他克隆性疾病如AML、MDS、PNH等。（5）少数患者可有肝肾功能损害。ATG/ALG的副反应：（1）类过敏反应：于输注过程中出现发232.环孢菌素A（CsA）是一种特异性较强的免疫抑制剂，也是重型再障的一线用药。常用剂量为3-6mg/kg·d,一般不超过8mg/kg·d，疗程不少于半年，多数需1-2年，待血象正常后才考虑减量或停药；用药期间需定期检查肝、肾功能；复发者仍按初始剂量给药。不良反应有牙龈及毛发增生、皮肤色素沉着、肝功能损害等。2.环孢菌素A（CsA）是一种特异性较24患者如有下列指标之一，提示对CsA有较好反应：（1）骨髓G/E＞0．6；（2）CsA能促进体外CFU-GM生长；（3）白细胞抗原DR2位点阳性；（4）血清HL-2增高；（5）BMMNCINF-γmRNA阳性；（6）具有HLAⅡ类基因单倍型。患者如有下列指标之一，提示对CsA有较好反应：253.甲强龙（MP）无条件应用ATG/ALG及CsA的患者，可选用MP。单用效果差，多与雄激素、ATG/ALG、CsA联用。常规剂量为2mg/kg·d,疗程4-8周；大剂量应用，MP初始剂量为20-30mg/kg·d,3天后减量，疗程1月。3.甲强龙（MP）无条件应用ATG/A26副作用：感染、高血压、高血糖、消化道出血、骨关节缺血性坏死、精神异常等。优点：半衰期短，副作用轻，对肾上腺皮质的抑制作用较弱。副作用：感染、高血压、高血糖、消化274.大剂量免疫球蛋白（HDIG）

单用HDIG治疗SAA鲜见报道，有人观察与Adr连用治疗SAA的有效率为45%，CAA的有效率为70%。适用于以下情况：（1）肝炎相关性再障伴肝肾功能有损害者（2）SAA合并感染者；（3）SAA伴血小板严重减少，出血重，输血小板无效者。4.大剂量免疫球蛋白（HDIG）单用HDIG治疗28治疗方案1）0.4g/(kg·d)×5d2）1.0g/(kg·d)×2d均为静脉输注，间隔1个月后可重复给药。其作用可能是暂时性封闭单核-巨噬细胞系统，封闭淋巴细胞上IgGFc受体的抗体，并作用于带有抑制性T细胞功能的Fc受体而发挥疗效。HDIG的副作用少而轻微，但对其临床适应症应严加控制。治疗方案1）0.4g/(kg·d)×5d295.造血细胞生长因子（HGFs)国内常用的有G-CSF、GM-CSF、IL-3、EPO等。常与Adr、ALG/ATG,、CsA等合用。常用剂量为：GM-CSF或G-CSF300ug/次，Epo4000-6000U/次，每日或隔日用药，疗程>3月。常见的副作用有发热、头痛、肌肉痛、关节痛等，一般多能耐受。目前尚未见与HGFs相关的晚期克隆性疾病发生。5.造血细胞生长因子（HGFs)国内常用的有G-CSF306.Allo-BMT（1）适用于<40岁的患者及重型再障患者。（2）但据美国报道，近期有效率与长期生存率与免疫抑制剂组无明显差异。（3）移植前应减少输血，输血<20次者效果好。（4）女性供者妊娠前、未输血者效好。（5）同性间移植或男性供者效好。6.Allo-BMT（1）适用于<40岁的患者及重型再障患317.脐血（1）每份80-100ml，轻者1次/周，重者2-3次/周。（2）每例最少输5份，血交叉相合即可。（3）1份即可满足成人所需，可与Adr合用。（4）优点：来源丰富，富含造血干细胞，抗原抗体反应弱，收集方法简单，易长期保存。7.脐血（1）每份80-100ml，轻者1次/周，重者2-3328.单克隆抗TC抗体（1）能特异性地与T细胞起反应，而对造血干细胞无毒性作用。（2）适用于急性再障。（3）国外应用T-101、OKT-3、OKT-10等。（4）国内应用W-338（OKT-3）或W488（OKT-8）。8.单克隆抗TC抗体（1）能特异性地与T细胞起反应，而对造33谢谢谢谢34再生障碍性贫血的治疗进展

山东省立医院血液科闵捷再生障碍性贫血的治疗进展山东省立医院血液科35再生障碍型贫血是一组造血组织功能衰竭综合征，平均发病率为0.74/10万，南北方无差异，青壮年多见（4-47岁）。骨髓中无恶性细胞，无网状纤维增生。再生障碍型贫血是一组造血组织功能衰竭综合征，平均发病率为0.36一.病因原发性：病因不明。继发性：药物、化学物质、放射线、病毒感染（如EB、巨细胞、登革热病毒）、免疫因素、遗传因素（如Fanconi综合征）等。一.病因原发性：病因不明。37二.机理1.造血干细胞缺乏或缺陷：干细胞质或量的异常，不能分化、增殖，TC亚群，

NRC质或量异常，单核-巨噬细胞分泌功能失调，使TNF和前列腺素E2增加，造血干细胞移植可有效。2.造血微环境缺陷，毛细血管减少。3.免疫异常：T8（抑制T细胞）活性增高，T4/T8比例倒置，造血免疫调节因子增加。二.机理1.造血干细胞缺乏或缺陷：干细胞质或量38三.诊断1.症状、体征：贫血、出血、发热等。2.实验室检查：血象、骨髓象、骨髓活检、NAP等。3.诊断标准：1）全血细胞减少，RC绝对值减少；2）一般无脾肿大；3）骨髓至少一个部位增生低下（如增生活跃，则巨核细胞减少）；4）能除外引起全血减少的其他疾病；5）一般的抗贫血治疗无效。三.诊断1.症状、体征：贫血、出血、发热等。39急性再障（重型再障Ⅰ型）的诊断标准1.临床表现：发病急，贫血呈进行性加重，常伴严重感染和/或内脏出血。2.血象：除Hb下降较快外，需具备以下之中2项（1）RC<1%，绝对值<15×109/L；（2）WBC明显减少，中性粒细胞绝对值<0.5×109/L；（3）PLT<20×109/L。3.骨髓象（1）多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞团增多，如增生活跃则有淋巴细胞增多；（2）骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。急性再障（重型再障Ⅰ型）的诊断标准1.临床表现：发病急，贫血40慢性再障的诊断标准1.临床表现：发病缓慢，贫血、感染、出血均较轻。2.血象：Hb下降较慢，RC、WBC、中性粒细胞及PLT均较急性再障为高。3.骨髓象（1）三系或两系减少，至少1个部位增生不良，如增生良好，红系中常有晚幼红比例升高，巨核细胞明显减少；（2）骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。4.病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓象与急性再障相似，则称重型再障II型。慢性再障的诊断标准1.临床表现：发病缓慢，贫血、感染、出血均41国外诊断标准1.重型再障：1）骨髓细胞增生程度<正常的25%；如<正常的50%，则造血细胞应<30%；2）血象：应具备下列中2项（1）粒细胞<0.5×109/L，RC<1%或绝对值<4×109/L；（2）PLT<20×109/L。如中性粒细胞<0.2×109/L则为极重型。2.轻型再障：（1）骨髓增生减低；（2）全血细胞减少。国外诊断标准1.重型再障：42四.特殊类型的再障1.先天性再障（Fanconi综合征）：是常染色体隐性遗传的疾病，表现为家族性骨髓增生低下，多于10岁内发病，男>女，可合并多种畸形，如皮肤色素沉着、肾、脾萎缩、拇指或桡骨缺如、小头颅等，仅少数可存活至成年。四.特殊类型的再障1.先天性再障（Fanconi综合征）：432.肝炎后再障

多见于丙型肝炎病毒，可直接抑制或损伤造血微环境，青少年多见，常在肝炎后6个月内发病，病情凶险，90%以上在平均10周内死亡，应及早行BMT。2.肝炎后再障多见于丙型肝炎病毒，可直接443.妊娠性再障再障于妊娠时发生，产后或中止妊娠后好转，再次妊娠时可复发。3.妊娠性再障再障于妊娠时发生，产后或中止妊454.纯红再障

本病仅累及红细胞，约占再障的3%。（1）先天性：于婴幼儿发病，大剂量激素治疗1月以上无效，可合并发育障碍、心衰、感染等而死亡。（2）获得性：见于青壮年女性，病因未明，半数可有胸腺瘤或其他免疫性疾病如SLE等。切除胸腺瘤、雄激素或免疫抑制剂治疗有效。4.纯红再障本病仅累及红细胞，约占再障的3%。465.纯白再障

与自身免疫有关，70%患者同时患有胸腺瘤，血清中可分离出一种IgG，破坏粒、单前期细胞，使骨髓中粒细胞减少，而红细胞和巨核细胞正常。应用免疫抑制剂及切除胸腺瘤可能有效。5.纯白再障与自身免疫有关，70%患者同时患476.AA-PNH综合征AA患者有约10%可合并PNH（AA-PNH，AA伴PNH）；PNH患者有25%可合并AA（PNH-AA，PNH伴AA）。AA、PNH之间可相互转化。6.AA-PNH综合征AA患者有约10%可合并PNH（AA48五.治疗治疗原则：1.支持治疗2.分型治疗3.早期治疗4.坚持治疗5.维持治疗6.联合治疗

五.治疗治疗原则：49（一）支持治疗

1.贫血：Hb<60g/l，可给予RBC输注，1-2次/周，使Hb升至70g/l以上。2.出血：PLT<20x109/L时患者可有自发性出血，此时可给予PLT输注；女性患者可于月经来潮前7-10天肌注丙酸睾丸酮10mg/d,直至月经期结束。3.抗感染治疗：合理应用抗生素。（一）支持治疗1.贫血：Hb<60g/l，可给予RBC50（二）慢性再障的治疗1.雄激素（Adr）：是治疗急慢性再障的首选药物，可使G0期CFU-S进入增殖周期，并促进肾脏分泌EPO。Adr在体内还原成5α及5β双氢睾酮（DHT）后发挥作用。常用药物为康力龙6-12mg/d或达那唑600-800mg/d，单用有效率在慢性再障可达50-60%，急性再障<20%；与ATG/ALG、CsA、甲强龙有协同作用。疗程一般应>半年，在Hb正常后继续用药2年，并逐渐减量。（二）慢性再障的治疗1.雄激素（Adr）：512.神经兴奋药

如一叶秋碱，可兴奋植物神经及脊神经，改善造血微环境。用量为16mg/d,肌肉注射。副作用为肌肉震颤、手足麻木、转氨酶升高等。此外，还有莨菪类及士的宁等。2.神经兴奋药如一叶秋碱，可兴奋植物神经523.左旋咪唑

可调节细胞免疫，增强辅助性T细胞（TH细胞）的功能。用量为50mgtid,服用3天停药4天，再重复应用。一般在2月左右显效。3.左旋咪唑可调节细胞免疫，增强辅助性534.强的松

可促进Hb增长，控制溶血，但目前机理不清。用量为15-40mg/d，效果不肯定。常与以上方法联合应用。4.强的松可促进Hb增长，控制溶血，但545.切脾（1）目的：可去除RBC、WBC、PLT破坏的场所，清除产生的抗体。（2）有效率：国外报道为60%，国内报道22-39%。（3）指征：骨髓增生活跃，RC>2%，出血较重，内科治疗无效且危及生命者。5.切脾（1）目的：可去除RBC、WBC、PLT破55三重型再障的治疗1.抗淋巴/胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG）是重型再障的一线用药，ALG5-10mg/kg•d,ALG15-20mg/kg•d,连用5天为一疗程。间隔2-3月后可应用第2疗程。三重型再障的治疗1.抗淋巴/胸腺细胞球蛋白（ALG/A56ATG/ALG的副反应：（1）类过敏反应：于输注过程中出现发热、皮疹、肌肉关节酸痛等，故用前应做过敏试验。（2）血清病反应：ATG/ALG治疗后7-14天，患者出现高热、皮疹、关节痛、蛋白尿。（3）感染和出血加重。（4）继发其他克隆性疾病如AML、MDS、PNH等。（5）少数患者可有肝肾功能损害。ATG/ALG的副反应：（1）类过敏反应：于输注过程中出现发572.环孢菌素A（CsA）是一种特异性较强的免疫抑制剂，也是重型再障的一线用药。常用剂量为3-6mg/kg·d,一般不超过8mg/kg·d，疗程不少于半年，多数需1-2年，待血象正常后才考虑减量或停药；用药期间需定期检查肝、肾功能；复发者仍按初始剂量给药。不良反应有牙龈及毛发增生、皮肤色素沉着、肝功能损害等。2.环孢菌素A（CsA）是一种特异性较58患者如有下列指标之一，提示对CsA有较好反应：（1）骨髓G/E＞0．6；（2）CsA能促进体外CFU-GM生长；（3）白细胞抗原DR2位点阳性；（4）血清HL-2增高；（5）BMMNCINF-γmRNA阳性；（6）具有HLAⅡ类基因单倍型。患者如有下列指标之一，提示对CsA有较好反应：593.甲强龙（MP）无条件应用ATG/ALG及CsA的患者，可选用MP。单用效果差，多与雄激素、ATG/ALG、CsA联用。常规剂量为2mg/kg·d,疗程4-8周；大剂量应用，MP初始剂量为20-30mg/kg·d,3天后减量，疗程1月。3.甲强龙（MP）无条件应用ATG/A60副作用：感染、高血压、高血糖、消化道出血、骨关节缺血性坏死、精神异常等。优点：半衰期短，副作用轻，对肾上腺皮质的抑制作用较弱。副作用：感染、高血压、高血糖、消化614.大剂量免疫球蛋白（HDIG）