第3章-治疗药物监测与合理用药课件

第3章治疗药物监测与合理用药第3章治疗药物监测与合理用药第3章治疗药物监测与合理用药第3章

治疗药物监测与给药方案TherapeuticDrugMornitoring2第3章治疗药物监测与合理用药第3章治疗药物监测与合理用药第3章

治疗药物监测与给药方案

TherapeuticDrugMornitoring2第3章

治疗药物监测与给药方案Therapeutic主要内容一、治疗药物监测概念、意义二、TDM的药理学基础三、影响血药浓度的因素四、TDM的临床指征五、TDM的实施方法六、给药方案设计与调整3主要内容一、治疗药物监测概念、意义3TDM又称“临床药代动力学监测”Clinicalpharmacokineticmornitoring，简称CPM什么是治疗药物监测？(therapeuticdrugmornitoring，TDM)4TDM又称“临床药代动力学监测”什么是治疗药物监测？4TDM的定义采用灵敏的分析测定手段，测定血液和其他生物体液中药物或其代谢物浓度，并运用药物动力学参数，从而制定最佳用药方案，实现个体化用药，做到合理用药。

5TDM的定义采用灵敏的分析测定手段，测定血液和其他生物体液中TDM的意义临床合理用药控制药品质量新药研制，老药改进提供法律依据6TDM的意义临床合理用药6TDM的临床价值使给药方案个体化

诊断和处理药物过量中毒进行临床药代动力学和药效学的研究,探讨新药的给药方案降低治疗费用

避免法律纠纷7TDM的临床价值使给药方案个体化7药物治疗中的常见问题认为药物剂量与血药浓度之间成线性相关如果药物剂量增加，其血药浓度也会成线性比例的上升如果临床观察结果显示病人未出现相应的药物反应，则应增加药物用量

8药物治疗中的常见问题认为药物剂量与血药浓度之间成线性相关8药物治疗中的常见问题

传统的治疗方法是平均剂量给药

一些患者得到有效治疗另一些则未能达到预期的疗效还有一些则出现毒性反应9药物治疗中的常见问题传统的治疗方法是平均剂量给药9药物治疗中的常见问题

剂量不足引起的无效被误认为药物无效或选药不当—放弃使用剂量过大引起的中毒被误认为病人对药物耐受性太差—放弃使用★最终有可能认为该例难以治疗10药物治疗中的常见问题剂量不足引起的无效10血药浓度00时间最高安全浓度最小有效浓度∞11血药浓度00时间最高安全浓度最小有效浓度∞11不同患者对剂量的需求不同

剂量吸收的完全程度表观分布容积身材与体质药物在体内的分布与无活性部位结合清除速率（代谢、排泄）

血药浓度

作用部位药物浓度

功能状态

扩主病理干扰散动产生耐受性转合并用药运

药物效应浓度12不同患者对剂量的需求不同剂量1313举例：苯妥英钠的个体差异42例癫痫病人，每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度11例(26.2％)在有效范围内(10-20μg／m1)23例(54.8％)，低于10μg／m1的，8例(19％)高于20μg／ml的其中有3例超过30μg／ml

14举例：苯妥英钠的个体差异42例癫痫病人，每日剂量均为300m抗高血压的剂量范围药物每日剂量（mg）相差倍数被调查人数氢氯噻嗪50-2004400利血平0.125-1.08100肼屈嗪50-50010200普萘洛尔40-50015200胍乙啶10-5005020015抗高血压的剂量范围药物每日剂量（mg）相差倍数被调查人数氢氯如何合理用药

个体化给药只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案，才可能使药物治疗安全有效客观评价指标在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标16如何合理用药个体化给药16通过TDM和个体给药方案使癫痫发作的控制率从47％，提高到74％

老年心衰患者地高辛中毒率从44％下降至5％以下

TDM对药物治疗的指导与评价作用17通过TDM和个体给药方案TDM对药物治疗的指导与评价作用17二、TDM的药理学基础

浓度与效应的关系大多数药物药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度呈正比★直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到18二、TDM的药理学基础浓度与效应的关系18

浓度测定通常只能测定血液中的药物浓度★血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度★药理作用与血药浓度相关性强于与每日总剂量的相关性19浓度测定通常只能测定血液中的药物浓度19药物效应与血药浓度关系保泰松兔：300mg/kg；人：5-10mg/kg抗炎作用的有效血药浓度均为100-150ug/ml环己巴比妥小鼠、大鼠、家兔100mg/kg代谢速度不同，维持时间相差4-7倍苏醒时，血药浓度均为60ug/ml20药物效应与血药浓度关系保泰松20药物效应与血药浓度关系

血药浓度（mg/L）50-100>250350-400550-850800-11001250-14001600-1800疗效或中毒镇痛抗风湿抗炎轻度中毒中度中毒重症中毒致死药物的效应不是由剂量而是由血药浓度决定的例1：血水杨酸盐血药浓度与疗效和毒性的关系21药物效应与血药浓度关系血药浓度（mg/L）50->2503药物效应与血药浓度关系

药物的效应不是由剂量而是由血药浓度决定的

血药浓度（mg/L）10-2020-3030-40>40疗效或中毒抗癫痫眼球震颤运动失调精神失常例2：苯妥英钠血药浓度与疗效和毒性的关系22药物效应与血药浓度关系药物的效应不是由剂量而是由血药浓度决名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙14～30μg/L普鲁卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛尔20～50μg/L苯妥英钠10～20mg/L安

定0.5～2.5μg/L扑

米

酮10～20mg/L格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺异噁唑90～100mg/L茶

碱10～20mg/L水杨酸盐150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些药物的安全有效血清药物浓度范围23名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙14～30μg/L普鲁卡因三、影响血药浓度的因素药物因素制剂因素药物的相互作用生理因素：年龄、性别病理因素：肝、肾功能等遗传因素：环境因素：机体因素24三、影响血药浓度的因素药物因素制剂因素生理因素：年龄、性别机例：影响因素（年龄）

小儿与成人药物半衰期（h）的比较药物婴儿儿童成人庆大霉素3-61-31-2.5地高辛35-88/30-60茶碱23-362.3-4.54.1-7.0扑热息痛494.53.6苯妥英25-10010-2012-1825例：影响因素（年龄）小儿与成人药物半衰期（h）的比例：影响因素（年龄）药物成年人老年人T1/2比值年龄T1/2（h）年龄T1/2（h）（老年人/成年人）卡那霉素20-501.7870-904.72.64奈替米星542.3745.02.17地西泮303265702.19奥沙西泮255.1535.61.1地高辛275172731.43奎尼丁23-347.2560-699.71.34苯巴比妥20-4071>701071.51阿司匹林212.38773.711.5626例：影响因素（年龄）药物成年人老年人T1/2比值年龄T1/22727四、TDM的临床指征并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。★一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测28四、TDM的临床指征并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进哪些药物无需进行TDM的药物？29哪些药物无需进行TDM的药物？29无需进行TDM的药物药物安全范围大，不必剂量个体化如青霉素类抗生素药物效应强度在临床上能定量者，可以药效作为剂量个体化标准如降压药、降血糖药血药浓度与药理效应无相关性如细胞毒类抗生素30无需进行TDM的药物药物安全范围大，不必剂量个体化30需进行TDM药物的基本条件是

什么？31需进行TDM药物的基本条件是

什么？31需TDM药物的基本条件药效和毒性反应与血药浓度呈一定相关性需长时间用药判断药物疗效指标不明显已知有效浓度范围和药代动力学的参数具有快速、灵敏、准确和特异性测定方法32需TDM药物的基本条件药效和毒性反应与血药浓度呈一定相关性3TDM适应症毒：安全范围窄且个体差异大的药物饱：在治疗剂量下，具非线性动力学特征的药物难：药物中毒反应与所治疗疾病症状相似久：长期服药又发生毒性反应的药物联：联合用药时发生相互作用变：药动学参数改变肾、肝、心和胃肠道等脏器疾患生物利用度差异大，同剂量时血浓差异大找：常用剂量下无效需查找原因时个别情况下确定病人是否按医嘱服药提供医学法律依据33TDM适应症毒：安全范围窄且个体差异大的药物33需进行TDM的药物

分类药品强心甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等β受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药氨茶碱抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A、FK506抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等34需进行TDM的药物分类药品强心甙地高辛、洋地黄毒甙某些药物的治疗浓度范围和中毒范围（ug/ml）药物治疗浓度范围可能中毒范围峰浓度谷浓度峰浓度谷浓度茶碱10-2020-355-10（新生儿）苯巴比妥15-30>40扑米酮5-15>15卡马西平8-12（单用）>124-8(联合用药)苯妥英钠10-20>206-14（新生儿，<3月婴儿）丙戊酸50-100>100乙琥胺40-100>10035某些药物的治疗浓度范围和中毒范围（ug/ml）药物治疗浓度范五、TDM的实施方法

明确诊断选择药物及给药途径确定给药方案给药观察临床疗效不好测定血药浓度维持原方案治疗处理数据，求出药动学参数，重新好36五、TDM的实施方法明确诊断选择药物及给药途径确定给药方案四、TDM的实施方法（一）TDM流程申请取样数据处理测定结果的解释37四、TDM的实施方法（一）TDM流程申请取样数据测定结果的3TDM申请必须填写的信息首先应当重视病人资料的收集

1.年龄2.体重、身高3.合并用药4.剂量、服药时间、5.采血时间

5.病史、用药史、诊断、肝肾功能、血浆蛋白含量等6.病人的依从性7.其他疾病的影响38TDM申请必须填写的信息首先应当重视病人资料的收集38

样本及其优缺点检测样品优点缺点地位血浆血清与作用部位浓度相关可定时采样；准确病人不易接受最常用唾液唾液药浓与游离血药浓度相关；无创采样，不受时间，地点的限制，易接受浓度较低，有干扰因素有前景尿液尿浓高，受试者易于配合尿浓与血浓相关性不理想，受肾功能影响；不准确，易污染常用39样本及其优缺点检测样品优点缺点地位血浆与作用部位浓度相关采样时间单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。怀疑中毒或急救时，随时采血。40采样时间单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状

明确测定物质1.原形药物浓度2.游离药物浓度3.活性代谢物4.对映体的监测41明确测定物质1.原形药物浓度41（二）TDM的分析方法简介光谱法色谱法免疫法42（二）TDM的分析方法简介光谱法421.光谱法紫外分光光度法荧光分光光度法优点：a：设备简单b：费用低廉缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差431.光谱法紫外分光光度法优点：缺点：432.色谱法薄层层析气相色谱高效液相色谱法（HPLC）液质联用（LC-MS）——确定分子结构高效毛细管电泳法(HPCE)——手性药物优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳b：可对多种药物同时检测缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：通量不够442.色谱法薄层层析优点：缺点：443.免疫法放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA)受体结合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）453.免疫法放射免疫法(RIA)45荧光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）优点：1.无环境污染和辐射伤害2.自动化程度高，样品需求量少3.重现性好，检测速度快缺点：1.试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。2.不能同时对多种药物检测46荧光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）优点血药浓度测定仪器仪器：美国雅培公司IMX全自动快速免疫分析系统和TDX分析仪。47血药浓度测定仪器仪器：美国雅培公司IMX全自动快速免疫分析系（三）结果解释1.明确测定目的，掌握患者资料2.将实测值与预测作比较3.求算病人药动学参数，并与群体比较4.综合判断，是否修改原给药方案48（三）结果解释1.明确测定目的，掌握患者资料48实测值与预测值不符合时应考虑的因素比较结果应考虑的因素实测值>或<预测值病人是否按医嘱用药药物制剂的生物利用度偏高或偏低，ka比预想的慢或快，与采样时间也有关，蛋白结合率增加或下降消除比预想的快或慢Vd比预想的小或大49实测值与预测值不符合时应考虑的因素比较结果应综合判断和处理意见比较结果应考虑的因素结果在有效范围内，临床有效，参数与已知的一致给药方案合适，不需修改结果<有效范围，临床有效，参数与已知不一致给药方案合适，待病情有变再测结果<有效范围，临床无效，参数与已知不一致根据新参数修改给药方案后再测结果在有效范围内，临床无效，参数与已知的不一致根据新参数修改给药方案，慎重的提高血浓，密切观察临床情况。50综合判断和处理意见比较结果应考虑的因素结果在有效范围内，临床峰-谷浓度法调整给药方案测定血药浓度结果与期望血药浓度比较建议调整方案峰浓度谷浓度剂量间期预期预期不变不变高高减少或不变增加低高增加增加低低增加或不变减少高低减少减少高预期减少不变低预期增加不变预期高不变增加预期低不变减少51峰-谷浓度法调整给药方案测定血药浓度结果与期望血药浓度比较建目标浓度的概念目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。★为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误，近年来有人提出目标浓度的概念。52目标浓度的概念目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果一般人的茶碱有效浓度范围10-20μg／ml有的老年患者的有效浓度4μg／ml当其血浓度达到10.7μg／ml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。举例：茶碱53一般人的茶碱有效浓度范围举例：茶碱53六、给药方案

在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。

54六、给药方案在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定设计或调整给药方案，必须明确的要点：

(1)目标血药浓度范围(2)药代动力学参数的确定55设计或调整给药方案，必须明确的要点：(1)目标血药浓度范围利用血药浓度调整给药方案稳态一点法当血药浓度达到稳态时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。

D’=D×(C’/C)

D：原剂量；C’：目标浓度；D’校正剂量C：测得浓度56利用血药浓度调整给药方案稳态一点法56使用稳态一点法公式的前提(1)使用该公式的条件是，血药浓度与剂量成线性关系。

(2)采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测即为偏谷浓度57使用稳态一点法公式的前提57某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度4.0g/ml，求该病人的调整剂量？举例：58某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后在服解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设C’=8g/ml，原剂量D＝100×3，测得血药浓度C＝4.0g/ml。代入：D’=D×(C’/C)

举例：

8D’=100×3×——=600mg4.0若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由原100mg，调整为每次剂量200mg。59解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓(二)重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正常值或偏离群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。

60(二)重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正常值或偏离群体参(二)重复一点法Ritschel在70年代末提出了简便的方法，重复一点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数(K)和表观分布容积(V)。61(二)重复一点法Ritschel在70年代末提出了简便的方法(二)重复一点法具体方法：给病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。测定两次血样的浓度，按下述公式求算K和V。K=[ln(C1/(C2-C1))]/TV=De-KT/C1其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，T为给药间隔时间。

62(二)重复一点法具体方法：给病人两次试验剂量，每次给药后采血（三）肾衰时的用药方案对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数K及消除半衰期t1/2显著变化，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。63（三）肾衰时的用药方案对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，（三）肾衰时的用药方案肾衰时的消除速率常数可按下式修正：K’=K[(Cl’Cr/ClCr-1)×Fu]其中，K’和K分别为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数，Cl’Cr和ClCr分别为肾衰和正常情况下的肌酐清除率，Fu为药物由尿中排泄的分数。64（三）肾衰时的用药方案肾衰时的消除速率常数可按下式修正：64（三）肾衰时的用药方案肌酐清除率可由血清肌酐值求得：ClCr,m=[(140-A)×BW(kg)]/72×CrsClCr,f=ClCr,m×0.9其中，ClCr,m和ClCr,f分别为男性和女性的肌酐清除率A为年龄，BW为体重(kg)，Crs为血清肌酐值65（三）肾衰时的用药方案肌酐清除率可由血清肌酐值求得：65结束66结束66微粒子酶免分析法（MEIA）原理：

抗体标本中的抗原荧光标记抗体MUP荧光测定MU发出荧光MU（4-Methylumbelliferyl）4甲基-7-羟基重豆素P：Phosphate磷酸盐67微粒子酶免分析法（MEIA）原理：抗体标本中的抗原荧光标记抗（一）给药方案的设计负荷剂量（DL）和维持剂量（DM）给药方案1）半衰期短的药物2）半衰期中等的药物3）半衰期长的药物68（一）给药方案的设计负荷剂量（DL）和维持剂量（DM）6谢谢！谢谢！第3章治疗药物监测与合理用药第3章治疗药物监测与合理用药第3章治疗药物监测与合理用药第3章

治疗药物监测与给药方案TherapeuticDrugMornitoring2第3章治疗药物监测与合理用药第3章治疗药物监测与合理用药第3章

治疗药物监测与给药方案

TherapeuticDrugMornitoring71第3章

治疗药物监测与给药方案Therapeutic主要内容一、治疗药物监测概念、意义二、TDM的药理学基础三、影响血药浓度的因素四、TDM的临床指征五、TDM的实施方法六、给药方案设计与调整72主要内容一、治疗药物监测概念、意义3TDM又称“临床药代动力学监测”Clinicalpharmacokineticmornitoring，简称CPM什么是治疗药物监测？(therapeuticdrugmornitoring，TDM)73TDM又称“临床药代动力学监测”什么是治疗药物监测？4TDM的定义采用灵敏的分析测定手段，测定血液和其他生物体液中药物或其代谢物浓度，并运用药物动力学参数，从而制定最佳用药方案，实现个体化用药，做到合理用药。

74TDM的定义采用灵敏的分析测定手段，测定血液和其他生物体液中TDM的意义临床合理用药控制药品质量新药研制，老药改进提供法律依据75TDM的意义临床合理用药6TDM的临床价值使给药方案个体化

诊断和处理药物过量中毒进行临床药代动力学和药效学的研究,探讨新药的给药方案降低治疗费用

避免法律纠纷76TDM的临床价值使给药方案个体化7药物治疗中的常见问题认为药物剂量与血药浓度之间成线性相关如果药物剂量增加，其血药浓度也会成线性比例的上升如果临床观察结果显示病人未出现相应的药物反应，则应增加药物用量

77药物治疗中的常见问题认为药物剂量与血药浓度之间成线性相关8药物治疗中的常见问题

传统的治疗方法是平均剂量给药

一些患者得到有效治疗另一些则未能达到预期的疗效还有一些则出现毒性反应78药物治疗中的常见问题传统的治疗方法是平均剂量给药9药物治疗中的常见问题

剂量不足引起的无效被误认为药物无效或选药不当—放弃使用剂量过大引起的中毒被误认为病人对药物耐受性太差—放弃使用★最终有可能认为该例难以治疗79药物治疗中的常见问题剂量不足引起的无效10血药浓度00时间最高安全浓度最小有效浓度∞80血药浓度00时间最高安全浓度最小有效浓度∞11不同患者对剂量的需求不同

剂量吸收的完全程度表观分布容积身材与体质药物在体内的分布与无活性部位结合清除速率（代谢、排泄）

血药浓度

作用部位药物浓度

功能状态

扩主病理干扰散动产生耐受性转合并用药运

药物效应浓度81不同患者对剂量的需求不同剂量8213举例：苯妥英钠的个体差异42例癫痫病人，每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度11例(26.2％)在有效范围内(10-20μg／m1)23例(54.8％)，低于10μg／m1的，8例(19％)高于20μg／ml的其中有3例超过30μg／ml

83举例：苯妥英钠的个体差异42例癫痫病人，每日剂量均为300m抗高血压的剂量范围药物每日剂量（mg）相差倍数被调查人数氢氯噻嗪50-2004400利血平0.125-1.08100肼屈嗪50-50010200普萘洛尔40-50015200胍乙啶10-5005020084抗高血压的剂量范围药物每日剂量（mg）相差倍数被调查人数氢氯如何合理用药

个体化给药只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案，才可能使药物治疗安全有效客观评价指标在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标85如何合理用药个体化给药16通过TDM和个体给药方案使癫痫发作的控制率从47％，提高到74％

老年心衰患者地高辛中毒率从44％下降至5％以下

TDM对药物治疗的指导与评价作用86通过TDM和个体给药方案TDM对药物治疗的指导与评价作用17二、TDM的药理学基础

浓度与效应的关系大多数药物药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度呈正比★直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到87二、TDM的药理学基础浓度与效应的关系18

浓度测定通常只能测定血液中的药物浓度★血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度★药理作用与血药浓度相关性强于与每日总剂量的相关性88浓度测定通常只能测定血液中的药物浓度19药物效应与血药浓度关系保泰松兔：300mg/kg；人：5-10mg/kg抗炎作用的有效血药浓度均为100-150ug/ml环己巴比妥小鼠、大鼠、家兔100mg/kg代谢速度不同，维持时间相差4-7倍苏醒时，血药浓度均为60ug/ml89药物效应与血药浓度关系保泰松20药物效应与血药浓度关系

血药浓度（mg/L）50-100>250350-400550-850800-11001250-14001600-1800疗效或中毒镇痛抗风湿抗炎轻度中毒中度中毒重症中毒致死药物的效应不是由剂量而是由血药浓度决定的例1：血水杨酸盐血药浓度与疗效和毒性的关系90药物效应与血药浓度关系血药浓度（mg/L）50->2503药物效应与血药浓度关系

药物的效应不是由剂量而是由血药浓度决定的

血药浓度（mg/L）10-2020-3030-40>40疗效或中毒抗癫痫眼球震颤运动失调精神失常例2：苯妥英钠血药浓度与疗效和毒性的关系91药物效应与血药浓度关系药物的效应不是由剂量而是由血药浓度决名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙14～30μg/L普鲁卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛尔20～50μg/L苯妥英钠10～20mg/L安

定0.5～2.5μg/L扑

米

酮10～20mg/L格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺异噁唑90～100mg/L茶

碱10～20mg/L水杨酸盐150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些药物的安全有效血清药物浓度范围92名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙14～30μg/L普鲁卡因三、影响血药浓度的因素药物因素制剂因素药物的相互作用生理因素：年龄、性别病理因素：肝、肾功能等遗传因素：环境因素：机体因素93三、影响血药浓度的因素药物因素制剂因素生理因素：年龄、性别机例：影响因素（年龄）

小儿与成人药物半衰期（h）的比较药物婴儿儿童成人庆大霉素3-61-31-2.5地高辛35-88/30-60茶碱23-362.3-4.54.1-7.0扑热息痛494.53.6苯妥英25-10010-2012-1894例：影响因素（年龄）小儿与成人药物半衰期（h）的比例：影响因素（年龄）药物成年人老年人T1/2比值年龄T1/2（h）年龄T1/2（h）（老年人/成年人）卡那霉素20-501.7870-904.72.64奈替米星542.3745.02.17地西泮303265702.19奥沙西泮255.1535.61.1地高辛275172731.43奎尼丁23-347.2560-699.71.34苯巴比妥20-4071>701071.51阿司匹林212.38773.711.5695例：影响因素（年龄）药物成年人老年人T1/2比值年龄T1/29627四、TDM的临床指征并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。★一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测97四、TDM的临床指征并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进哪些药物无需进行TDM的药物？98哪些药物无需进行TDM的药物？29无需进行TDM的药物药物安全范围大，不必剂量个体化如青霉素类抗生素药物效应强度在临床上能定量者，可以药效作为剂量个体化标准如降压药、降血糖药血药浓度与药理效应无相关性如细胞毒类抗生素99无需进行TDM的药物药物安全范围大，不必剂量个体化30需进行TDM药物的基本条件是

什么？100需进行TDM药物的基本条件是

什么？31需TDM药物的基本条件药效和毒性反应与血药浓度呈一定相关性需长时间用药判断药物疗效指标不明显已知有效浓度范围和药代动力学的参数具有快速、灵敏、准确和特异性测定方法101需TDM药物的基本条件药效和毒性反应与血药浓度呈一定相关性3TDM适应症毒：安全范围窄且个体差异大的药物饱：在治疗剂量下，具非线性动力学特征的药物难：药物中毒反应与所治疗疾病症状相似久：长期服药又发生毒性反应的药物联：联合用药时发生相互作用变：药动学参数改变肾、肝、心和胃肠道等脏器疾患生物利用度差异大，同剂量时血浓差异大找：常用剂量下无效需查找原因时个别情况下确定病人是否按医嘱服药提供医学法律依据102TDM适应症毒：安全范围窄且个体差异大的药物33需进行TDM的药物

分类药品强心甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等β受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药氨茶碱抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A、FK506抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等103需进行TDM的药物分类药品强心甙地高辛、洋地黄毒甙某些药物的治疗浓度范围和中毒范围（ug/ml）药物治疗浓度范围可能中毒范围峰浓度谷浓度峰浓度谷浓度茶碱10-2020-355-10（新生儿）苯巴比妥15-30>40扑米酮5-15>15卡马西平8-12（单用）>124-8(联合用药)苯妥英钠10-20>206-14（新生儿，<3月婴儿）丙戊酸50-100>100乙琥胺40-100>100104某些药物的治疗浓度范围和中毒范围（ug/ml）药物治疗浓度范五、TDM的实施方法

明确诊断选择药物及给药途径确定给药方案给药观察临床疗效不好测定血药浓度维持原方案治疗处理数据，求出药动学参数，重新好105五、TDM的实施方法明确诊断选择药物及给药途径确定给药方案四、TDM的实施方法（一）TDM流程申请取样数据处理测定结果的解释106四、TDM的实施方法（一）TDM流程申请取样数据测定结果的3TDM申请必须填写的信息首先应当重视病人资料的收集

1.年龄2.体重、身高3.合并用药4.剂量、服药时间、5.采血时间

5.病史、用药史、诊断、肝肾功能、血浆蛋白含量等6.病人的依从性7.其他疾病的影响107TDM申请必须填写的信息首先应当重视病人资料的收集38

样本及其优缺点检测样品优点缺点地位血浆血清与作用部位浓度相关可定时采样；准确病人不易接受最常用唾液唾液药浓与游离血药浓度相关；无创采样，不受时间，地点的限制，易接受浓度较低，有干扰因素有前景尿液尿浓高，受试者易于配合尿浓与血浓相关性不理想，受肾功能影响；不准确，易污染常用108样本及其优缺点检测样品优点缺点地位血浆与作用部位浓度相关采样时间单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。怀疑中毒或急救时，随时采血。109采样时间单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状

明确测定物质1.原形药物浓度2.游离药物浓度3.活性代谢物4.对映体的监测110明确测定物质1.原形药物浓度41（二）TDM的分析方法简介光谱法色谱法免疫法111（二）TDM的分析方法简介光谱法421.光谱法紫外分光光度法荧光分光光度法优点：a：设备简单b：费用低廉缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差1121.光谱法紫外分光光度法优点：缺点：432.色谱法薄层层析气相色谱高效液相色谱法（HPLC）液质联用（LC-MS）——确定分子结构高效毛细管电泳法(HPCE)——手性药物优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳b：可对多种药物同时检测缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：通量不够1132.色谱法薄层层析优点：缺点：443.免疫法放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA)受体结合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）1143.免疫法放射免疫法(RIA)45荧光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）优点：1.无环境污染和辐射伤害2.自动化程度高，样品需求量少3.重现性好，检测速度快缺点：1.试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。2.不能同时对多种药物检测115荧光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）优点血药浓度测定仪器仪器：美国雅培公司IMX全自动快速免疫分析系统和TDX分析仪。116血药浓度测定仪器仪器：美国雅培公司IMX全自动快速免疫分析系（三）结果解释1.明确测定目的，掌握患者资料2.将实测值与预测作比较3.求算病人药动学参数，并与群体比较4.综合判断，是否修改原给药方案117（三）结果解释1.明确测定目的，掌握患者资料48实测值与预测值不符合时应考虑的因素比较结果应考虑的因素实测值>或<预测值病人是否按医嘱用药药物制剂的生物利用度偏高或偏低，ka比预想的慢或快，与采样时间也有关，蛋白结合率增加或下降消除比预想的快或慢Vd比预想的小或大118实测值与预测值不符合时应考虑的因素比较结果应综合判断和处理意见比较结果应考虑的因素结果在有效范围内，临床有效，参数与已知的一致给药方案合适，不需修改结果<有效范围，临床有效，参数与已知不一致给药方案合适，待病情有变再测结果<有效范围，临床无效，参数与已知不一致根据新参数修改给药方案后再测结果在有效范围内，临床无效，参数与已知的不一致根据新参数修改给药方案，慎重的提高血浓，密切观察临床情况。119综合判断和处理意见比较结果应考虑的因素结果在有效范围内，临床峰-谷浓度法调整给药方案测定血药浓度结果与期望血药浓度比较建议调整方案峰浓度谷浓度剂量间期预期预期不变不变高高减少或不变增加低高增加增加低低增加或不变减少高低减少减少高预期减少不变低预期增加不变预期高不变增加预期低不变减少120峰-谷浓度法调整给药方案测定血药浓度结果与期望血药浓度比较建目标浓度的概念目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。★为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误，近年来有人提出目标浓度的概念。121目标浓度的概念目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果一般人的茶碱有效浓度范围10-20μg／ml有的老年患者的有效浓度4μg／ml当其血浓度达到10.7μg／ml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。举例：茶