甲基丙酸血症诊治进展-课件

甲基丙二酸血症诊治进展《儿科临床杂志》2019年2009-12-27甲基丙二酸血症诊治进展《儿科临床杂志》2019年2009-11概述甲基丙二酸血症是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传，临床表现无特异性，以呕吐、嗜睡等神经系统症状为主。诊断依靠串联质谱检测血中的酰基肉碱和气相质谱检测尿甲基丙二酸。对伴有同型半胱氨酸血症患儿，治疗以维生素B12、甜菜碱和左旋肉碱为主；对不伴有同型半胱氨酸血症患儿以限制天然蛋白质摄入，给予去除异亮氨酸、缬氨酸、概述甲基丙二酸血症是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗2甲硫氨酸和苏氨酸的特殊奶粉及左旋肉碱治疗为主。维生素B12治疗有效型预后较好，维生素B12治疗无效型预后较差。甲硫氨酸和苏氨酸的特殊奶粉及左旋肉碱治疗为主。维生素B12治3甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia,MMA）是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病。主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl-CoAmutase,MCM）或其辅酶钴胺素代谢缺陷所致。1967年，Oberholzer和Stokke分别报道了首例MMA患者。其患病率美国为1：48,000；意大利患病率为1：115,000；德国为1：169,000[1]；日本为1：50,000。甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia4国内患病率尚不清楚，但对临床疑似患儿进行串联质谱检测发现，甲基丙二酸血症患儿并不少见[2,3]，为此对MMA近几年诊治研究进展进行探讨，以助于提高儿科医生对本病的认识，使更多的患儿得到及时诊断和治疗。国内患病率尚不清楚，但对临床疑似患儿进行串联质谱检测发现，甲5甲基丙二酸血症病因及分型甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在MCM及AdoCbl的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。MCM缺陷或AdoCbl代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤[4]。甲基丙二酸血症病因及分型甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨6甲基丙酸血症诊治进展-课件7根据酶缺陷的类型分为MCM缺陷及其辅酶钴胺素（VitB12）代谢障碍两大类。MCM又分为无活性者为mut0型，有残余活性者为mut-型。辅酶钴胺素代谢障碍包括：腺苷钴胺素合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏（cblA）和钴胺素腺苷转移酶缺乏（cblB）；以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素（adenosylcobalamin,AdoCbl）和甲基钴胺素（methylcobalamine,MeCbl）合成缺陷（cblC、cblD和cblF），根据酶缺陷的类型分为MCM缺陷及其辅酶钴胺素（VitB12）8这3种类型患者除有甲基丙二酸血症外，还伴有同型半胱氨酸血症，是中国甲基丙二酸血症常见类型[5]这3种类型患者除有甲基丙二酸血症外，还伴有同型半胱氨酸血症，9甲基丙二酸血症的诊断临床诊断

甲基丙二酸血症患儿临床表现各异，往往易于误诊，最常见的症状和体征是嗜睡、生长障碍、反复呕吐、脱水、呼吸困难及肌张力低下。根据维生素B12负荷试验结果，分为VitB12有效型和无效型。即连续三天肌内注射VitB121mg/d，若症状好转，生化异常改善，则为VitB12有效型。VitB12有效型：多为cblC、cblD、cblF型，cb1A、cb1B型部分有效。其中cblC型患儿最常见，甲基丙二酸血症的诊断临床诊断

10主要表现为巨幼红细胞贫血、生长障碍及神经系统症状。其中早发型多于1岁内起病，迟发型多在4岁以后出现症状，可合并多系统损害[6]。cblD型患儿发病较晚，无血液系统异常表现。cblF型患儿新生儿期出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血细胞形态异常。主要表现为巨幼红细胞贫血、生长障碍及神经系统症状。其中早发型11VitB12无效型：是MMA新生儿期发病最常见的类型，多由于变位酶缺陷引起。出生时可正常，可迅速进展为嗜睡、呕吐并有脱水，继而出现代谢性酸中毒、呼吸困难、肌张力低下并发脑病。mut0型患儿比其他类型更早出现症状，80%出生第一周发病。此外，也有报道一些无症状的“良性”甲基丙二酸血症患者，尿中甲基丙二酸排泄量轻度增加，其长期预后以及临床表现型还有待进一步研究[7]。VitB12无效型：是MMA新生儿期发病最常见的类型，多由于12MMA并发症与患病类型、发病年龄以及对维生素B12的反应性有关。mut0与cb1B型较mut-与cb1A并发症更为常见[8]。主要表现为：①神经损伤：尤其是脑损伤，大多位于双侧苍白球，可表现为惊厥，运动功能障碍，以及舞蹈手足徐动症等[9]。②智力障碍：有报道约50%mut0型、25%cb1A及cb1B型患儿的IQ<80。大于4岁的患者中约59%IQ>75，41%IQ>90[8]。③生长发育障碍：大多患儿体格发育落后，尤其是新生儿期发病的患儿和mut-患儿，可见小头畸形。MMA并发症与患病类型、发病年龄以及对维生素B12的反应性有13④肝肾损伤：部分患儿出现肝脏肿大及肾小管酸中毒、间质性肾炎、慢性肾衰等[9]。mut0和cb1B型多见慢性肾衰，其次是cb1A，mut-较少见[10]。⑤血液系统异常：多见巨幼细胞性贫血、粒细胞及血小板减少，严重时出现骨髓抑制。⑥免疫功能低下：少数患儿易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑，少数合并口炎、舌炎、肠病性肢皮炎等。⑦其他：患儿可并发肥厚性心肌病或血管损害（尤其合并同型半胱氨酸血症患儿），急慢性胰腺炎以及骨质疏松。④肝肾损伤：部分患儿出现肝脏肿大及肾小管酸中毒、间质性肾炎、14实验室诊断2.2.1

一般检查

可见代谢性酸中毒、乳酸增加、电解质紊乱，白细胞、血红蛋白及血小板减少，血糖降低、血氨升高、尿酮体及尿酸升高，肝肾功能异常等。2.2.2

特殊检测

通过气相-色谱质谱（gas-chromatographymassspectrometry,GC-MS）检测尿、血、脑脊液中有机酸和串联质谱（tandemmassspectrometry,MS/MS）检测血丙酰肉碱（propinoylcarnitine,C3）是确诊本症的首选方法。MMA患者尿液中甲基实验室诊断15丙二酸、甲基枸橼酸和3-羟基丙酸显著增加。血液中C3、C3/C0（游离肉碱）和C3/C2（乙酰肉碱）升高[2,3]。在单纯甲基丙二酸血症患儿中，尿甲基丙二酸浓度为270~13000mmol/mol·肌酐（正常儿童<2mmol/mol·肌酐）；血中甲基丙二酸浓度约为220～2900mmol/L（正常范围<0.2mmol/l）。部分患儿的脑脊液中检测到与血浆等量的甲基丙二酸[7]。血、尿同型半胱氨酸测定，甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症患儿血清和尿液同型半胱氨酸浓度增高，单纯甲基丙二酸血症患儿正常，可进行鉴别[5]。丙二酸、甲基枸橼酸和3-羟基丙酸显著增加。血液中C3、C3/162.2.3

酶学分析

可通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞或肝组织纤维母细胞，酶活性检测、互补实验等分析确定MMA酶缺陷类型。①MCM活性检测：在加入OH-Cb1（1μg/ml）以及AdoCb1（50~100μM）的条件下，通过[14C]甲基丙二酰-CoA到[14C]琥珀酰-CoA的转化，检测MCM活性[8,11]。②钴胺素缺陷定位：通过成纤维细胞摄取[57Co]-氰基钴胺素的研究，以及互补实验来确定特殊的Cbl互补类型[12]。2.2.3

酶学分析

可通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细172.2.4

基因检测

基因突变分析是MMA分型最可靠依据。其中MCM编码基因为MUT，定位于6p21.1；cb1A基因被定义为MMAA，位于4q31.1-q31.2；cblB基因定义为MMAB定位于12q24；cblC编码基因命名为MMACHC，位于1p34.1。通过对以上几种类型基因突变的检测，可明确分型。2.2.4

基因检测

基因突变分析是MMA分型最可靠依据182.3

其他辅助诊断方法2.3.1

影像学检查

甲基丙二酸血症患儿脑CT、MRI扫描常见对称性基底节损害。MRI显示双侧苍白球信号异常，可表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩、脑积水等。2.3.2

病理活检

甲基丙二酸血症患者脑组织病理分析可见脑萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、星形细胞变性、脑出血、苍白球坏死、髓鞘化延迟、丘脑及内囊细胞水肿、空泡形成等。2.3

其他辅助诊断方法192.3.3

脑电图

近来发现MMA伴惊厥患儿脑电图主要呈高峰节律紊乱、慢波背景伴痫样放电，而无惊厥患儿脑电图为局灶性样放电和慢波背景。动态脑电图监测对评估MMA患儿脑功能、维生素B12疗效，及抗癫痫药物治疗都是有意义的[13]。甲基丙酸血症诊治进展-课件202.3.4

产前诊断

妊娠12～16周时可测定培养羊水细胞或绒毛膜细胞中MCM活性以及钴胺素代谢物，通过GC-MS或MS/MS对羊水或母尿中可定量分析甲基丙二酸和酰基肉碱，15~18孕周经羊水穿刺或10~12孕周经绒毛膜绒毛取样提取胎儿细胞的DNA，可对突变已知家系进行基因产前诊断[14,15]。2.3.4

产前诊断

妊娠12～16周时可测定培养羊水细21治疗原则为减少代谢毒物的生成和/或加速其清除，主要方法包括限制某些饮食摄入以及通过药物、器官移植等方法进行治疗。甲基丙二酸血症的治疗及预后治疗原则为减少代谢毒物的生成和/或加速其清除，主要方法包括限223.1

MMA急性期治疗

甲基丙二酸血症急性期治疗应以补液、纠酸为主，同时应限制蛋白质摄入，供给适当的热量。如果出现低血糖，可先行静脉注射葡萄糖1~2g/kg，随后补充10%的葡萄糖溶液[1]。若持续高氨血症（血氨>600μmol/L），则需要通过腹透或血液透析去除毒性代谢物。为稳定病情可用左旋肉碱，100～300mg/kg/d，静滴或口服；VitB12，1mg/d，肌注，连续3～6天。3.1

MMA急性期治疗233.2

MMA长期治疗3.2.1

饮食治疗

原则是低蛋白、高能饮食，减少毒性代谢产物蓄积。使用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉[16]。由于这些氨基酸为必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作为蛋白质的唯一来源，应进食少量天然蛋白质。3.2

MMA长期治疗24维生素B12无效型患儿以饮食治疗为主，天然蛋白质摄入量控制在0.8~1.2g/kg/d，蛋白质总摄入量婴幼儿期应保证在2.5～3.0g/kg/d，儿童每天30～40g，成人每天50～65g，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉补充。维生素B12有效型患儿蛋白饮食限制不需过于严格，尤其对于合并同型半胱氨酸血症患儿，维生素B12治疗效果显著，大部分患儿不需要特殊奶粉治疗，对于确实需要者，由于自身蛋氨酸合成障碍，在使用过程中需要监测血液中蛋氨酸浓度，以防蛋氨酸缺乏[5]。维生素B12无效型患儿以饮食治疗为主，天然蛋白质摄入量控制在25药物治疗

①维生素B12：用于维生素B12有效型的长期维持治疗，每周肌内注射1mg，1~2次，部分患儿可口服甲基钴胺素500～1000μg/d。也有研究提出肌注钴胺素较口服更能有效地降低同型半胱氨酸以及甲基丙二酸的水平[17]。羟钴胺治疗后，约90%的cb1A患儿症状好转，40%的cb1B患儿体内甲基丙二酸水平降低。②左旋肉碱：促进甲基丙二酸和酯酰肉碱排泄，增加机体对自然蛋白的耐受性，常用剂量为50~100mg/kg/d，药物治疗

①维生素B12：用于维生素B12有效型的长期维持26急性期可增至300mg/kg/d，口服或静脉滴注。③甜菜碱：用于合并同型半胱氨酸血症患儿，500～1000mg/d，口服。④叶酸：用于合并贫血或同型半胱氨酸血症患儿，10～30mg/d，口服。⑤维生素B6：12～30mg/d，口服。⑥甲硝唑（10~20mg/kg,tid）或新霉素（50mg/kg,tid），可减少肠道细菌产生的丙酸，但长期应用可引起肠道菌群紊乱，应慎用。急性期可增至300mg/kg/d，口服或静脉滴注。③甜菜碱：27⑦氨基甲酰谷氨酸（50~100mg/kg/d）以及苯甲酸钠（150~250mg/d）治疗，可改善高氨血症以及高甘氨酸血症。⑧应急时使用胰岛素或生长激素，可增加蛋白及脂质合成并改善体内代谢。⑦氨基甲酰谷氨酸（50~100mg/kg/d）以及苯甲酸钠（28肝、肾移植治疗

对于维生素B12无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试肝脏移植治疗。研究表明肝移植仅能部分纠正MMA代谢缺陷，不能预防肾脏以及神经退行性病变的进展[18]。肾移植可纠正肾衰并在一定程度上减少甲基丙二酸浓度。也有研究认为肝-肾联合移植可能比单独肝移植要好，但其长期预后及移植存活率仍不确定[4]。肝、肾移植治疗

对于维生素B12无效型且饮食控制治疗效果29预后甲基丙二酸血症患儿的预后主要取决于疾病类型、发病早晚以及治疗的依从性。维生素B12有效型预后较好，其中cblA型预后最好，70%健康生存；维生素B12无效型预后不佳，mut0型预后最差，60%死亡，40%发育显著迟缓。新生儿发作型患儿死亡率达80%[10]，迟发型患儿临床进程较稳定且程度较轻。预后甲基丙二酸血症患儿的预后主要取决于疾病类型、发病早晚以及30近年来，甲基丙二酸血症患儿预后明显改善，死亡率有所下降。mut0型患儿一年生存率由70年代的65%上升到90年代的90%，五年生存率也由33%上升到80%。患儿死亡年龄平均为2岁（5天~15岁），总死亡率为36%。近年来，甲基丙二酸血症患儿预后明显改善，死亡率有所下降。mu31近年来随着诊断技术的提高和新生儿疾病筛查的普及，甲基丙二酸血症的诊断越来越早，有利于早期有效的治疗并改善长期预后。鉴于甲基丙二酸血症患儿临床表现各异，且分型诊断较为复杂，故其具体发病机制以及临床诊治方法有待进一步深入研究。近年来随着诊断技术的提高和新生儿疾病筛查的普及，甲基丙二酸血32甲基丙酸血症诊治进展-课件33甲基丙酸血症诊治进展-课件34甲基丙二酸血症诊治进展《儿科临床杂志》2019年2009-12-27甲基丙二酸血症诊治进展《儿科临床杂志》2019年2009-135概述甲基丙二酸血症是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传，临床表现无特异性，以呕吐、嗜睡等神经系统症状为主。诊断依靠串联质谱检测血中的酰基肉碱和气相质谱检测尿甲基丙二酸。对伴有同型半胱氨酸血症患儿，治疗以维生素B12、甜菜碱和左旋肉碱为主；对不伴有同型半胱氨酸血症患儿以限制天然蛋白质摄入，给予去除异亮氨酸、缬氨酸、概述甲基丙二酸血症是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗36甲硫氨酸和苏氨酸的特殊奶粉及左旋肉碱治疗为主。维生素B12治疗有效型预后较好，维生素B12治疗无效型预后较差。甲硫氨酸和苏氨酸的特殊奶粉及左旋肉碱治疗为主。维生素B12治37甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia,MMA）是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病。主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl-CoAmutase,MCM）或其辅酶钴胺素代谢缺陷所致。1967年，Oberholzer和Stokke分别报道了首例MMA患者。其患病率美国为1：48,000；意大利患病率为1：115,000；德国为1：169,000[1]；日本为1：50,000。甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia38国内患病率尚不清楚，但对临床疑似患儿进行串联质谱检测发现，甲基丙二酸血症患儿并不少见[2,3]，为此对MMA近几年诊治研究进展进行探讨，以助于提高儿科医生对本病的认识，使更多的患儿得到及时诊断和治疗。国内患病率尚不清楚，但对临床疑似患儿进行串联质谱检测发现，甲39甲基丙二酸血症病因及分型甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在MCM及AdoCbl的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。MCM缺陷或AdoCbl代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤[4]。甲基丙二酸血症病因及分型甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨40甲基丙酸血症诊治进展-课件41根据酶缺陷的类型分为MCM缺陷及其辅酶钴胺素（VitB12）代谢障碍两大类。MCM又分为无活性者为mut0型，有残余活性者为mut-型。辅酶钴胺素代谢障碍包括：腺苷钴胺素合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏（cblA）和钴胺素腺苷转移酶缺乏（cblB）；以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素（adenosylcobalamin,AdoCbl）和甲基钴胺素（methylcobalamine,MeCbl）合成缺陷（cblC、cblD和cblF），根据酶缺陷的类型分为MCM缺陷及其辅酶钴胺素（VitB12）42这3种类型患者除有甲基丙二酸血症外，还伴有同型半胱氨酸血症，是中国甲基丙二酸血症常见类型[5]这3种类型患者除有甲基丙二酸血症外，还伴有同型半胱氨酸血症，43甲基丙二酸血症的诊断临床诊断

甲基丙二酸血症患儿临床表现各异，往往易于误诊，最常见的症状和体征是嗜睡、生长障碍、反复呕吐、脱水、呼吸困难及肌张力低下。根据维生素B12负荷试验结果，分为VitB12有效型和无效型。即连续三天肌内注射VitB121mg/d，若症状好转，生化异常改善，则为VitB12有效型。VitB12有效型：多为cblC、cblD、cblF型，cb1A、cb1B型部分有效。其中cblC型患儿最常见，甲基丙二酸血症的诊断临床诊断

44主要表现为巨幼红细胞贫血、生长障碍及神经系统症状。其中早发型多于1岁内起病，迟发型多在4岁以后出现症状，可合并多系统损害[6]。cblD型患儿发病较晚，无血液系统异常表现。cblF型患儿新生儿期出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血细胞形态异常。主要表现为巨幼红细胞贫血、生长障碍及神经系统症状。其中早发型45VitB12无效型：是MMA新生儿期发病最常见的类型，多由于变位酶缺陷引起。出生时可正常，可迅速进展为嗜睡、呕吐并有脱水，继而出现代谢性酸中毒、呼吸困难、肌张力低下并发脑病。mut0型患儿比其他类型更早出现症状，80%出生第一周发病。此外，也有报道一些无症状的“良性”甲基丙二酸血症患者，尿中甲基丙二酸排泄量轻度增加，其长期预后以及临床表现型还有待进一步研究[7]。VitB12无效型：是MMA新生儿期发病最常见的类型，多由于46MMA并发症与患病类型、发病年龄以及对维生素B12的反应性有关。mut0与cb1B型较mut-与cb1A并发症更为常见[8]。主要表现为：①神经损伤：尤其是脑损伤，大多位于双侧苍白球，可表现为惊厥，运动功能障碍，以及舞蹈手足徐动症等[9]。②智力障碍：有报道约50%mut0型、25%cb1A及cb1B型患儿的IQ<80。大于4岁的患者中约59%IQ>75，41%IQ>90[8]。③生长发育障碍：大多患儿体格发育落后，尤其是新生儿期发病的患儿和mut-患儿，可见小头畸形。MMA并发症与患病类型、发病年龄以及对维生素B12的反应性有47④肝肾损伤：部分患儿出现肝脏肿大及肾小管酸中毒、间质性肾炎、慢性肾衰等[9]。mut0和cb1B型多见慢性肾衰，其次是cb1A，mut-较少见[10]。⑤血液系统异常：多见巨幼细胞性贫血、粒细胞及血小板减少，严重时出现骨髓抑制。⑥免疫功能低下：少数患儿易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑，少数合并口炎、舌炎、肠病性肢皮炎等。⑦其他：患儿可并发肥厚性心肌病或血管损害（尤其合并同型半胱氨酸血症患儿），急慢性胰腺炎以及骨质疏松。④肝肾损伤：部分患儿出现肝脏肿大及肾小管酸中毒、间质性肾炎、48实验室诊断2.2.1

一般检查

可见代谢性酸中毒、乳酸增加、电解质紊乱，白细胞、血红蛋白及血小板减少，血糖降低、血氨升高、尿酮体及尿酸升高，肝肾功能异常等。2.2.2

特殊检测

通过气相-色谱质谱（gas-chromatographymassspectrometry,GC-MS）检测尿、血、脑脊液中有机酸和串联质谱（tandemmassspectrometry,MS/MS）检测血丙酰肉碱（propinoylcarnitine,C3）是确诊本症的首选方法。MMA患者尿液中甲基实验室诊断49丙二酸、甲基枸橼酸和3-羟基丙酸显著增加。血液中C3、C3/C0（游离肉碱）和C3/C2（乙酰肉碱）升高[2,3]。在单纯甲基丙二酸血症患儿中，尿甲基丙二酸浓度为270~13000mmol/mol·肌酐（正常儿童<2mmol/mol·肌酐）；血中甲基丙二酸浓度约为220～2900mmol/L（正常范围<0.2mmol/l）。部分患儿的脑脊液中检测到与血浆等量的甲基丙二酸[7]。血、尿同型半胱氨酸测定，甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症患儿血清和尿液同型半胱氨酸浓度增高，单纯甲基丙二酸血症患儿正常，可进行鉴别[5]。丙二酸、甲基枸橼酸和3-羟基丙酸显著增加。血液中C3、C3/502.2.3

酶学分析

可通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞或肝组织纤维母细胞，酶活性检测、互补实验等分析确定MMA酶缺陷类型。①MCM活性检测：在加入OH-Cb1（1μg/ml）以及AdoCb1（50~100μM）的条件下，通过[14C]甲基丙二酰-CoA到[14C]琥珀酰-CoA的转化，检测MCM活性[8,11]。②钴胺素缺陷定位：通过成纤维细胞摄取[57Co]-氰基钴胺素的研究，以及互补实验来确定特殊的Cbl互补类型[12]。2.2.3

酶学分析

可通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细512.2.4

基因检测

基因突变分析是MMA分型最可靠依据。其中MCM编码基因为MUT，定位于6p21.1；cb1A基因被定义为MMAA，位于4q31.1-q31.2；cblB基因定义为MMAB定位于12q24；cblC编码基因命名为MMACHC，位于1p34.1。通过对以上几种类型基因突变的检测，可明确分型。2.2.4

基因检测

基因突变分析是MMA分型最可靠依据522.3

其他辅助诊断方法2.3.1

影像学检查

甲基丙二酸血症患儿脑CT、MRI扫描常见对称性基底节损害。MRI显示双侧苍白球信号异常，可表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩、脑积水等。2.3.2

病理活检

甲基丙二酸血症患者脑组织病理分析可见脑萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、星形细胞变性、脑出血、苍白球坏死、髓鞘化延迟、丘脑及内囊细胞水肿、空泡形成等。2.3

其他辅助诊断方法532.3.3

脑电图

近来发现MMA伴惊厥患儿脑电图主要呈高峰节律紊乱、慢波背景伴痫样放电，而无惊厥患儿脑电图为局灶性样放电和慢波背景。动态脑电图监测对评估MMA患儿脑功能、维生素B12疗效，及抗癫痫药物治疗都是有意义的[13]。甲基丙酸血症诊治进展-课件542.3.4

产前诊断

妊娠12～16周时可测定培养羊水细胞或绒毛膜细胞中MCM活性以及钴胺素代谢物，通过GC-MS或MS/MS对羊水或母尿中可定量分析甲基丙二酸和酰基肉碱，15~18孕周经羊水穿刺或10~12孕周经绒毛膜绒毛取样提取胎儿细胞的DNA，可对突变已知家系进行基因产前诊断[14,15]。2.3.4

产前诊断

妊娠12～16周时可测定培养羊水细55治疗原则为减少代谢毒物的生成和/或加速其清除，主要方法包括限制某些饮食摄入以及通过药物、器官移植等方法进行治疗。甲基丙二酸血症的治疗及预后治疗原则为减少代谢毒物的生成和/或加速其清除，主要方法包括限563.1

MMA急性期治疗

甲基丙二酸血症急性期治疗应以补液、纠酸为主，同时应限制蛋白质摄入，供给适当的热量。如果出现低血糖，可先行静脉注射葡萄糖1~2g/kg，随后补充10%的葡萄糖溶液[1]。若持续高氨血症（血氨>600μmol/L），则需要通过腹透或血液透析去除毒性代谢物。为稳定病情可用左旋肉碱，100～300mg/kg/d，静滴或口服；VitB12，1mg/d，肌注，连续3～6天。3.1

MMA急性期治疗573.2

MMA长期治疗3.2.1

饮食治疗

原则是低蛋白、高能饮食，减少毒性代谢产物蓄积。使用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉[16]。由于这些氨基酸为必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作为蛋白质的唯一来源，应进食少量天然蛋白质。3.2

MMA长期治疗58维生素B12无效型患儿以饮食治疗为主，天然蛋白质摄入量控制在0.8~1.2g/kg/d，蛋白质总摄入量婴幼儿期应保证在2.5～3.0g/kg/d，儿童每天30～40g，成人每天50～65g，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉补充。维生素B12有效型患儿蛋白饮食限制不需过于严格，尤其对于合并同型半胱氨酸血症患儿，维生素B12治疗效果显著，大部分患儿不需要特殊奶粉治疗，对于确实需要者，由于自身蛋氨酸合成障碍，在使用过程中需要监测血液中蛋氨酸浓度，以防蛋氨酸缺乏[5]。维生素B12无效型患儿以饮食治疗为主，天然蛋白质摄入量控制在59药物治疗

①维生素B12：用于维生素B12有效型的长期维持治疗，每周肌内注射1mg，1~2次，部分患儿可口服甲基钴胺素500～1000μg/d。也有研究提出肌注钴胺素较口服更能有效地降低同型半胱氨