肺结核病诊断和治疗

肺结核病（PulmonaryTuberculosis)南京军区南京总医院呼吸内科

3月24日是什么日子？德国医生科赫发热、咳嗽、痰中带血异烟肼、利福平、乙胺丁醇治疗有效结核病概述结核病是结核分枝杆菌引起的传染病，现仍威胁人类可侵及许多脏器，以肺结核最常见临床见低热、消瘦、乏力、盗汗、咳嗽、咯血等症状及时诊断、合理治疗，可获临床痊愈结核病可预防，排菌病人是主要传染源杀灭耐药结核菌是控制结核病的关键全球结核病流行概况二十世纪40年代后，结核病已成为可治之症HIV的流行以及耐药性菌株的产生，使结核病的流行成为严重的公共卫生问题1993年４月WHO提出“全球结核病紧急状态宣言”

世界卫生组织（WHO）估算全球有20亿人已受结核杆菌感染每年有约6500万人受到结核病感染全球结核病发病率每年平均增加0.4%2001年新病例846万人,涂阳病人374万人全球结核病流行概况结核病的预防和治疗1921年卡介苗的发现1946年链霉素的发现1951年异烟肼利福平…………全球结核病人数增多原因政府的忽视移民和难民增加（大量的人口流动）HIV感染和爱滋病的流行和感染率急剧上升多药耐药病例增加

2011年我国结核病疫情与2000年相比15岁及以上人群肺结核的患病率由2000年的466/10万降至2010年的459/10万传染性肺结核患病率下由2000年的169/10万下降到66/10万，年递降率约为9%。分枝杆菌需氧菌；抗酸染色阳性菌，生长缓慢，生长繁殖周期为14~24h，一个结核杆菌一周后可达128个，2周后16384个，6周才能繁殖成明显菌落结核菌分四型人型、牛型、非洲型、鼠型人型为人类结核病的主要病原菌结核杆菌潮湿环境生存力强（5月以上）日曝晒2h、5%～12%甲酚皂2～12h、70%酒精2min或煮沸1min即可杀死简单灭菌法：焚毁带病菌的痰纸菌壁含脂质、蛋白质和多糖，与致病能力和免疫能力有关脂质引起单核、上皮样及淋巴细胞浸润-结核结节蛋白质致过敏反应，中性粒和单核细胞浸润多糖类参与某些免疫反应如凝集反应病灶中菌群分类A类代谢旺盛，持续生长，数量最多，是病变的主要菌群，易被INH、RFP、SM杀死B类处于酸性环境内，如巨噬细胞内或急性发炎部位的代谢缓慢的菌群，这类菌数量很少，可被吡嗪酰胺杀死C类接近休眠不繁殖状态，但有时短时间内突然代谢生长的菌群，数量少，易被RFP杀死D类完全休眠状态，不繁殖，逐渐被吞噬细胞所消灭传染源尤其是肺结核患者排菌的患者涂阳、培阳——为主要传染源涂阴、培阳——传染性小涂阴、培阴——一般不具有传染性肺结核感染途径呼吸道感染

飞沫感染：健康人吸入小于10µm的带菌痰滴，进入肺泡腔消化道感染

需大量、毒力强的菌在人体免疫力低下时乘虚而入其他感染途径

经皮肤、泌尿生殖系统、眼结膜等途径感染未经治疗的开放性肺结核病人每年平均传染10～15人人体的反应性机体的皮肤、粘膜作为屏障保护机体机体的免疫力先天获得性免疫力（非特异）后天获得性免疫（特异性）结核病免疫—主要是细胞免疫变态反应人体对结核菌及其代谢物的细胞免疫反应属四型（迟发型）变态发应。结核菌进入人体后4-8周后发生Koch现象机体对结核菌初感染与再感染发生不同反应现象初感染者对结核菌无免疫力。初次感染后10-14日，局部形成溃疡，结核菌大量繁殖，沿淋巴管及血液循环，全身播散，易于死亡再感染者对结核菌有一定的免疫力。再次感染2-3天局部反应剧烈，易结痂、愈合，不发生全身结核播散，亦不致死亡此为接种卡介苗的理论基础（3~6周后）再次2至3天后局部红肿,溃烂，播至全身、死亡初次++10至14天后局部红肿，表浅溃烂，然后愈合结痂Koch现象：机体对结核菌初感染与再感染不同反应的现象结核病的基本病理变化渗出为主的病变表现为充血、水肿与白细胞侵润。大单核细胞内有结核菌。亦可见浆膜结核。可完全消散、吸收增生为主的病变形成典型的结核结节。为结核病的特征性病变干酪样坏死病变恶化的表现，形成凝固性坏死，干酪样坏死组织发生液化，经支气管排出，形成空洞三种病理改变同时存在，常以某一型为主肺结核的发生、发展原发性肺结核指结核菌初次感染而在肺内发生的病变。常见于小儿。人体反应性较低，病灶局部反应轻微，结核菌可沿淋巴管抵达淋巴结继发性肺结核多发生在曾受过结核菌感染的成年人。此时人体对结核菌具有一定的免疫力及变态反应。多发生在肺尖部，一般不抵达淋巴结，很少血行播散，肺内反应剧烈时，易发生干酪坏死及形成空洞中国结核病分类法（2001年）结核病分类原发型肺结核（代号：Ⅰ型）血行播散型肺结核（代号：Ⅱ型）继发型肺结核（代号：Ⅲ型）结核性胸膜炎（代号：Ⅳ型）其它肺外结核（代号：Ⅴ型）Ⅰ型原发型肺结核多发生于儿童，可见于成年人抵抗力低下时，吸入结核菌在肺内形成渗出性病灶，肺门淋巴结可发生干酪样坏死部位肺上叶底部，中叶或下叶上部。淋巴管炎，肺门淋巴结临床症状轻微、低热、咳嗽、食欲↓、体重↓，数周好转X线原发渗出灶→淋巴管炎→肺门淋巴结肿大似哑铃型转归原发灶吸收，不留或留细小钙点；肺门淋巴结结核不愈→血行播散原发综合症治疗前后肺门淋巴结结核Ⅱ型血行播散型肺结核急性血行播散型肺结核大量结核菌、短期内→血→起病急、中毒症状重，伴全肺粟粒结核及结核性脑膜炎病理典型增殖性改变（结核结节）X线三均匀大小均匀细小粟粒分布密度均匀致密度均匀粟粒型肺结核Ⅱ型血行播散型肺结核亚急性血行播散型肺结核当人体抵抗力强，结核菌少量、分批→血→临床中度中毒症状X线大小不等、新旧不等（软、硬），多在两肺上、中部，点状、小片状阴影转归小的增殖病变可纤维化、钙化Ⅲ型继发型肺结核浸润型肺结核——最常见的继发型肺结核病理：以渗出病变为主，少量增殖、干酪病变临床机体过敏占优势，抵抗力↓→低热、盗汗、消瘦、干咳（因病灶大小、范围、人体反应不同而异）X线锁骨上下，片状、絮状阴影呈小叶或大叶分布，边缘模糊Ⅲ型继发型肺结核转归因人及病变范围性质而异，可逆性高经治疗可完全吸收，或留少许纤维病灶人体过敏性↑，大量结核菌入肺→病灶干酪坏死、液化→形成空洞或支气管播散浸润型肺结核伴大片干酪坏死→干酪肺炎。干酪灶大部消散，外围纤维包裹→空洞引流受阻，干酪物不能排出→结核球继发型肺结核

慢性纤维空洞型肺结核慢性纤维空洞型肺结核—结核病的主要传染源空洞型肺结核治疗不当→空洞长期不愈，→随人体免疫力起伏，病灶吸收、修补、恶化进展交替发生，→慢性纤维空洞型肺结核。（常有反复支气管播散，痰菌阳性）X线一侧或两侧、单个或多个厚壁空洞，多伴支气管播散，胸膜增厚，肺纹呈垂柳状，纵膈拉向病侧肺外结核好发部位皮肤结核肺结核的临床表现肺结核起病缓慢，病程较长，临床表现常呈多样化，不典型者甚多肺结核的症状全身症状低热、乏力、盗汗、消瘦、食欲↓、月经失调等。呼吸系统症状干咳、咯血、胸痛、呼吸功能障碍（肺组织受损严重时）肺结核的体征早期病灶小、位置深—可无异常体征病变范围广—患侧呼吸运动减弱；叩诊浊音；听诊—呼吸音↓，偶闻湿罗音（肩胛间区）肺部广泛纤维化、胸膜粘连增厚—患侧胸廓下陷、肋间隙→窄、气管→移位；对侧代偿性肺气肿实验室检查痰结核菌检查痰中找到结核菌是诊断肺结核最可靠依据直接涂片（抗酸染色）方法简便但阳性率低（10万以上∕ml）集菌法阳性率高（≦1万∕ml）培养法较精确可靠，需4~6周快速培养法将培养时间缩短到3～14天，具有操作简单，自动化强，灵敏度高痰菌检查结果表示

(-)油镜下300视野未发现抗酸杆菌

(+)每100个视野找到3~9条抗酸菌

(++)每10个视野找到3~9条抗酸菌

(+++)每个视野找到3~9条抗酸菌

(++++)每个视野找到>9条抗酸菌结核菌素试验结核菌素试验—诊断结核病的参考指标旧结素（oldtuberculin,OT）方法1﹕2000的OT稀释液0.1ml(5IU),前臂曲侧中下1/3皮内注射结果（48-72小时测注射部位皮肤硬结直径）﹤5mm阴性

5~9mm

弱阳性

10~19mm

阳性﹥20mm或局部水泡与坏死为强阳性PPD试验48-72h观察结果触摸结节判断结果PPD试验结素的纯蛋白衍生物（PPD）方法PPD–RT230.1ml(5IU)皮内注射结果48–72小时，硬结直径≧5mm阳性结素试验偶可引起全身反应第一次用5IU,如无反应，一周后再用5IU,仍为阴性–大致可除外结核感染阳性成人并不表示一定患病3岁以下强阳性反应者，视为有新近感染的活动性结核病2年内结素反应增加6mm以上，可认为有新感染

PPD试验阴性没有结核菌感染结核菌感染4–8周之内免疫抑制剂使用中；严重结核病；老年体弱者；免疫缺陷者不能单以结素试验阴或阳性，确诊有或无结核感染，必须结合临床确诊血常规HB↓(见于严重病例)、WBC↓(见于急性粟粒型肺结核）血沉正常不能排除结核病(无特异性)血清特异性抗体检测–可能对肺外结核的诊断提供参考结核菌DNA常用PCR对结核菌核酸中特定序列片段在体外进行扩增特异性强纤支镜检查有助于支气管内膜结核的诊断可做分泌物、病原菌、脱落细胞检查活组织病理检查有重要诊断价值淋巴结活检有助于明确诊断及鉴别诊断肺结核胸部Ｘ线表现特点多发生在肺上叶尖后段、肺下叶背段、后基底段病变可局限也可多肺段侵犯Ｘ线影像可呈多形态表现(即同时呈现渗出、增殖、纤维和干酪性病变),也可伴有钙化

易合并空洞可伴有支气管播散灶可伴胸腔积液、胸膜增厚与粘连呈球形病灶时(结核球)直径多在3ｃｍ以内,周围可有卫星病灶,内侧端可有引流支气管征病变吸收慢(一个月以内变化较小)肺结核的影像诊断发现胸内隐匿部位病变,包括气管、支气管内的病变早期发现肺内粟粒阴影诊断有困难的肿块阴影、空洞、孤立结节和浸润阴影的鉴别诊断了解肺门、纵隔淋巴结肿大情况,鉴别纵隔淋巴结结核与肿瘤少量胸腔积液、包裹积液、叶间积液和其它胸膜病变的检出囊肿与实体肿块的鉴别胸部ＣＴ诊断价值肺结核的诊断肺结核的诊断主要根据临床病史、结核中毒症状、体征X线胸片及胸部CT检查痰结核菌的检查–主要依据PPD试验、血常规、血沉、血清学检查等作为参考指标纤支镜检或活组织检查直接痰涂片镜检抗酸杆菌阳性2次直接痰涂片抗酸杆菌1次阳性，且胸片显示有活动性肺结核病变直接痰涂片抗酸杆菌阳性1次加结核分枝杆菌培养阳性1次符合上述任一条,即可诊断痰涂阳性肺结核肺部有结核病变直接痰涂片抗酸杆菌阴性痰培养结核杆菌阳性痰培养阳性肺结核肺部有结核病变，直接痰涂片/或结核分枝杆菌培养阴性的肺结核

1．具有典型肺结核临床症状和胸部X线表现

2．抗结核治疗有效

3．临床可排除其它非结核性肺部疾患

4．BALF（支气管肺泡灌洗液）检出抗酸杆菌

5．支气管或肺部组织病理检查证实结核性改变

6．结核菌素（PPD）皮肤试验强阳性；血清抗结核抗体阳性

7．痰结核分枝杆菌PCR加探针检测阳性

8．肺外组织病理检查证实结核病变

存在肺部病变，诊断菌阴肺结核以1～5项为主要指标，6～8项为参考指标痰菌阴性肺结核没有进行痰抗酸杆菌涂片没有痰结核分枝杆菌培养检查临床诊断肺结核未痰检肺结核肺结核分五型病变范围及部位肺结核病变部位按左、右侧、双侧，范围按上、中、下记录痰菌检查结果痰菌检查阳性以(+)表示，阴性以(一)表示需注明痰检方法如涂片(涂)、培养(培)等，以涂(+)，涂(一)，培(十)，培(一)当病人无痰或未查痰时，则注明(无痰)或(未查)化疗史初治与复治肺结核临床诊断表示法原发性肺结核右中涂(一),初治

继发性肺结核(浸润性)双上涂(+)，复治

原发性肺结核左中(无痰)，初治

继发性肺结核(纤维空洞)右上(未查)，初治

结核性胸膜炎左侧涂(一)，培(一)，初治继发性肺结核(干酪性肺炎)右上(未查)，初治血行播散性肺结核(急性)或(慢性)未查)，初治肺结核的鉴别诊断需与肺结核鉴别的疾病肺癌肺炎肺脓肿支气管扩张慢性支气管炎其他疾病结核杆菌被发现以前1882年发现结核杆菌二十世纪二十年代采用卡介苗接种1944年链霉素用于抗结核治疗，随后多种抗结核药问世，开始了结核病的化疗时代世界卫生组织（WHO）倡导结核病的短程督导化疗（DOTS），开创了控制结核病的新历程人类与结核病的斗争史肺结核的预防切断传染途径建立结核病防治网，开展卫生宣教消灭控制感染源管理好肺结核患者卡介苗的接种新生儿接种，其保护力维持5-10年。卡介苗的免疫效果肯定（相对而言），可使儿童急性粟粒型结核及结核性脑膜炎的发病率与死亡率均大幅度下降接种方法液体疫苗的有效期4～6周，冻干疫苗有效期1年。疫苗接种在左上臂三角肌外缘下端。接种卡介苗后2～3周，局部红肿、破溃，数周内自行结痂痊愈肺结核的治疗治疗史①疗养院疗法②萎缩疗法（人工气胸、气腹；肺叶切除、选择性胸改术）③化学疗法化学疗法目的促使病灶愈合，消除症状，防止复发原则早期、联合、适量、规律、全程药物全杀菌剂（H.INHR.RFP）半杀菌剂(S.SMZ.PZA)

抑菌剂(E.EMBP.PAS)化疗方法“标准”化疗与短程疗法联合应用高效抗结核药，可缩短化疗时间（6-9月）。短程化疗方案中必须包括两种杀菌药物INH和RFP，不但能杀死正在生长繁殖的TB菌（A类）,对于代谢趋于静止或细胞内的TB菌（B类）也有强大影响两阶段疗法在开始化疗1-3个月内，每天用药(称强化阶段)，其后每周用药3次(巩固阶段)，与每日用药疗效相同，副作用小，费用少常用抗结核药物药名代号成人每日剂量g制菌作用机制主要不良反应异烟肼H.INH0.3DNA合成周围神经炎、肝功能损害利福平R.RFP0.45mRNA合成肝功能损害、过敏、紫瘢、肾毒性链霉素S.SM0.75蛋白合成听神经损害、眩晕、肾功能损害吡嗪酰胺Z.PZA1.5~2.0吡嗪酸抑菌肝功能损害、高尿酸血症、关节痛乙胺丁醇E.EMB0.75~1.0RNA合成球后神经炎、皮疹对氨基水扬酸钠P.PAS8~12中间代谢胃肠道不适、肝功能损害、过敏反应卡那霉素K.KM0.75蛋白合成听力障碍、眩晕、肾功能损害尚未开始抗结核治疗正进行标准化疗方案用药而未满疗程不规则化疗未满1个月肺结核的初始治疗肺结核的治疗化疗方案初治方案痰菌阳性

2S(E)HRZ／4HR;2S(E)HRZ／4H3R3;2S3(E3)H3R3Z3／4H3R3;2HSP(E)／10HP(E);1HS／11H2S2.

痰菌阴性：

2SHRZ／4H2R2;3H2R2Z2／3H2R2;1SH／11HP(E)初治失败规则用药满疗程后痰菌又复阳不规律化疗超过1个月慢性排菌肺结核复治的定义复治方案

2S(E)HRZ／4HR;（未转阴，可延长2个月）初治规则治疗失败者2S3H3Z3／6H3R3E3.

慢性排菌者用敏感的一线与二线药联用，疗程6～12个月WHO强调控制结核病的主要措施是发现病人特别是排菌的肺结核病人，采用短程督导化疗治愈病人通过痰涂片显微镜检查发现传染性肺结核患者在直接观察督导下（至少治疗强化期），给予病人免费的标准的短程化疗方案，并保证用药的依从性定期不间断地开发和供应抗结核药物，制定合理的抗结核方案政府对国家控制结核病规划的政治承诺建立和维持一个对结核病控制规划（主要是病人发现、登记报告和治疗结核）的监测系统短程督导化疗策略（directlyobservedtreatment,short-course，DOTS）病人发现率达到70%新发涂阳病人治愈率达到85%2001年全球新登记结核病人数381万，病人发现率为45%，涂阳病人374万，新登记涂阳病人160万人，登记率为43%。目前仍有一半以上的结核病人没有被发现；病人治愈率有了明显提高，1995年新涂阳病人治疗成功率为57%，2000年提高到82%短程督导化疗（DOTS）的目标医生知识不足或重视不够用药不正规或治疗不彻底耐药菌：天然、继发、原始非结核分支杆菌感染治疗失败可能原因耐药结核菌天然耐药菌，染色体基因突变产生，自然变异，药物-敏感菌死亡，耐药菌繁殖-治疗失败继发耐药菌，药物与结核菌接触后产生，诱导耐药，每ml固体培养基含INH1ug、SM10ug、RFP50ug能生长者分别为各药耐药菌原始耐药菌感染，从无用过某药但痰菌对该药耐药目前全球约有5000万人感染了耐药结核菌2000年我国调查结果结核分枝杆菌有72.2%对(H、S、R、E、P和胺硫脲全部敏感)对1种或1种以上药物耐药率为27.8%初始耐药率为18.6%，获得性耐药率为46.5%。RFP的耐药率由13%(1984/85年)增至16.6%(2000年)RFP的获得性耐药率由15.9%(1984/85年)增至29.5%(2000年)耐多药率（MDR-TB)为10.7%，初始MDR为7.6%，获得性MDR为17.1%耐多药性将成为对我国结核病控制起主要限制性作用的因素耐药流行情况

可疑耐药依据不合理治疗史单药或假联合方案，单一加药，随意组方，中断或不规则治疗空洞病例，尤以慢纤洞治疗过程临床症状体征或胸部X线出现恶化，如发热、咳嗽加重，X线病灶扩大，出现空洞、播散痰菌于正规治疗中阴转又复阳或治程第5、6月时仍阳性与慢排病例或明确的MDR-TB密切接触后发病者其他参考依据当地抗结核药管理，耐药监测结果，患者国籍或地区等耐多药结核病的诊断实验室药敏试验报告至少耐H+R已按WHO复治化疗方案治疗并在全程督导下进行而失败，痰菌阴而复阳或疗程5、6月时仍阳性；可伴临床及X线的恶化耐多药结核病确诊标准可供选择的药物第一线药除H(异烟肼INH)、R(利福平RFP)外，尚有S(链霉素S