结节性硬化症的诊断和治疗进展

结节性硬化症的诊断和治疗进展

——2013版TSC诊疗共识解读

西京医院神经内科

（一）结节性硬化症的发展与概况

（二）2013TSC诊疗指南2013版TSC诊断标准2013版TSC治疗TSC随访的随访与管理

结节性硬化症(TSC)揭开结节性硬化症的谜纱结节性硬化症面部血管纤维瘤图片首次出现在皮肤病图谱中Recklinghausen首次描述TSC临床症状Vogt提出第一个TSC诊断标准Berg报道TSC为遗传性疾病明确TSC为常染色体显性遗传性疾病Bournevile首次提出“结节性硬化”概念确立新的诊断标准确定TSC2基因位点确定TSC1基因位点确立改良Gomez诊断标准（TSC大会）WhittemoreVH.TheHistoryofTuberousSclerosisComplex.In:KwiatkowskiDJ,WhittemoreVH,ThieleEA,eds.TuberousSclerosisComplex:Genes,ClinicalFeatures,andTherapeutics.Weinheim,Germany:Wiley-VCH;2010:3-9.RoachES,SparaganaSP.DiagnosticCriteriaforTuberousSclerosisComplex.In:KwiatkowskiDJ,WhittemoreVH,ThieleEA,eds.TuberousSclerosisComplex:Genes,ClinicalFeatures,andTherapeutics.Weinheim,Germany:Wiley-VCH;2010:21-25.KwiatkowskiDJ.Geneticsoftuberoussclerosiscomplex.In:KwiatkowskiDJ,WhittemoreVH,ThieleEA,eds.TuberousSclerosisComplex:Genes,ClinicalFeatures,andTherapeutics.Weinheim,Germany:Wiley-VCH;2010:29-60.4神经内科TSC流行病学TSC是一种罕见病:美国：约25,000到40,000病例

全球：约100–200万病例中国：十几万？（无确切统计）发病率约1/6000~1/10000不同种族和性别均可发病，无显著差异男女比：2-3:1FranzDNetal.Neuropediatrics.2010;41:199-208.DixonBPetal.NephronExpNephrol.2011;118:e15-e20.DaboraSLetal.AmJHumGenet.2001;68:64-80.发病机制病理学临床及影像诊断治疗随访

结节性硬化症(TSC)6TSC发病机制神经内科为常染色体显性遗传病，约1/3有家族史，2/3为自然突变。TSC发病机制神经内科916TSC1(15%-20%)TSC2(60%-70%)PKD1NoMutationIdentified(10%-15%)这部分患者症状通常较轻TSC1基因突变在家族遗传中占15％～30％，而在散发病例中的发生率为10％一20％。TSC2突变在散发病例中的优势更显著，占60%。总体突变检出率约为85％～90％。TSC发病机制神经内科TSC1基因编码hamartin（错构瘤蛋白）；TSC2基因编码tuberin（马铃薯球蛋白）；Hamartin和tuberin能形成复合体，参与多条细胞信号转导通路，其中就有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路。mTOR蛋白是一种丝-苏氨酸激酶，最初是在人们筛检免疫抑制剂雷帕霉素的靶标时发现的。mTOR过度活化会导致细胞生长增殖失控，引起TSC发病。mTOR活化可加速新陈代谢生长因子和营养因子刺激细胞信号转导TSC1-TSC2复合物被抑制mTOR通路活性增加mTOR激活下游进程，如血管新生，蛋白质合成，细胞生长KwiatkowskiDJ.Tuberoussclerosis:aGAPatthecrossroadsofmultiplesignalingpathways.HumMolGenet.2005;14SpecNo.2:R251-R258较差的生长条件影响细胞信号转导TSC1和TSC2形成活性复合物TSC1-TSC2复合物对mTOR通路产生抑制作用mTOR下游信号不被激活mTOR不能引起细胞生长，血管新生和蛋白合成TSC复合体可抑制mTOR的活性KwiatkowskiDJ.Tuberoussclerosis:aGAPatthecrossroadsofmultiplesignalingpathways.HumMolGenet.2005;14SpecNo.2:R251-R258TSC1和TSC2基因突变

TSC1-TSC2复合物解离和失活TSC1-TSC2复合物失活负调节功能缺失，mTOR活性失去控制，mTOR活性失去控制异常的细胞生长增殖，蛋白合成和血管新生TSC基因突变导致mTOR过度活化KwiatkowskiDJ.Tuberoussclerosis:aGAPatthecrossroadsofmultiplesignalingpathways.HumMolGenet.2005;14SpecNo.2:R251-R258发病机制病理学临床影像诊断治疗随访

结节性硬化症(TSC)13TSC病理改变---脑神经内科神经胶质增生性硬化结节广泛发生于大脑皮质、白质、基底节和室管膜下,常伴钙质沉积,可出现异位症及血管增生等。皮质结节数1～40个不等,以额叶居多脑部病损一般无恶性变14TSC病理改变---脑神经内科室管膜壁附着大量异常的神经胶质结节,呈闪亮白色,质地坚硬,形成所谓的“烛泪”征,有时可阻塞脑脊液循环通路而引起脑积水15TSC病理改变---脑神经内科表现为巨脑回畸形的异常神经胶质结节结节大小不一,有的直径可>3cm16TSC病理改变---其他神经内科眼底：视网膜晶状体瘤为未分化的成胶质细胞过度增生。骨骼：骨质硬化和囊性变全身骨骼均可受累。此外还有脊柱裂、多指（趾）畸形和髋关节先天性脱臼等。内脏肿瘤：心、肺、肾、甲状腺、胃肠道、肝等器官发生错构瘤。心脏横纹肌瘤肺淋巴管肌瘤病发病机制病理学临床及影像诊断治疗随访

结节性硬化症(TSC)18TSC临床表现---概述神经内科常侵犯多脏器及组织、且任何器官或组织几乎均可受累,故临床表现复杂多样。以癫痫发作、面部皮脂腺瘤和智力障碍最常见。部分患者可完全无症状，仅在影像学或病理检查发现。19TSC临床表现---神经系统神经内科90%的患者有癫痫发作60%—70%的患者有智力发育障碍和学习困难60%的患者有睡眠障碍30%—50%的患者有自闭症或表达困难15%--20%的患者有室管膜下巨细胞星形细胞瘤TSC临床表现---皮肤表现神经内科皮脂腺瘤：发生率90%最常见,常为主要诊断依据：21TSC临床表现---皮肤表现神经内科色素脱失斑：发生率85%可见牛奶咖啡色素斑,皮肤纤维瘤等头部纤维斑块22TSC临床表现---皮肤神经内科鲨鱼皮样斑:10岁以内患者发生率40%。好发于躯干,尤其是腰骶部为微隆起的柔软表面凹凸不平的淡黄色斑块,如鲨鱼皮样直径1～8cm。本质是结缔组织痣。23TSC临床表现---皮肤神经内科甲(趾)下纤维瘤一般在15～29岁发生，女性发生率大于男性通常较多发生在足趾自甲沟长出有时为本病唯一的皮肤损害TSC临床表现---眼神经内科视网膜晶体瘤:

特征性表现之一,发生率约为40％～50％，常位于眼后极呈黄白或灰黄色,圆形或椭圆形,表面稍隆起而不规则,边缘呈齿轮状,大小为视盘的一半至两倍随年龄增大而增多趋势25神经内科TSC临床表现---心脏96％的心脏横纹肌瘤患儿将最终被诊断为结节性硬化症。尽管横纹肌瘤通常为多发，但此种肿瘤很少有临床症状，患儿出生前可表现为心律失常、非免疫性水肿甚至死亡。心脏横纹肌瘤会随时间推移而逐渐消退，在儿童期可以完全恢复正常。26神经内科TSC临床表现---肾脏多发性双肾血管平滑肌脂肪瘤见于约70％--90％的成人患者，通常女性患者症状较显著。肾脏并发症是TSC相关死亡的最常见原因，当肿瘤直径>4cm时，患者最常见的并发症是自发性出血。TSC患者可能发生较大且多发的肾囊肿，因而导致在成年早期即出现终末期肾衰竭。肾细胞癌见于2％～3％的TSC患者：此种癌症通常在儿童期即诊断，而临床症状在数年后才出现。27神经内科TSC临床表现---肺TSC患者中约罹患肺淋巴管肌瘤病，它是一种以肺泡平滑肌细胞增殖和肺实质囊腔破坏为特征的疾病（1％一3％）大多数TSC相关肺淋巴管肌瘤病病例是由于存在TSC2突变而引起的，几乎均发生于绝经前女性，而在男性患者中罕见，可能与雌激素调控TSC患者的细胞信号通路及TSC2基因缺失细胞的迁移有关。双肺网格状28神经内科TSC临床表现---其他在结节性硬化症患者中90％会发生牙齿异常(齿斑)及齿龈纤维瘤。TSC的临床表现和年龄相关婴幼儿（<24个月）幼儿（<5岁）青少年（5-18岁）成人（≥18岁）成人（>40岁）1.RichardsonEPJr.AnnNYAcadSci.1991；615:128-1392.ParkSHetal.ActaNeuropathol.1997;94:180-1863.WiestlerODetal.BrainPathol.1996;6:376-3774.JozwiakSetal.JVhildNeurol.2000;15:652-6595.SweeneySM.Adv.Dermatol.2004;20:117-1356.FranzDN.JChildNeurol.2004;19:690-6987.RoachESetal.JChildNeurol.2004;19:643-6498.SparaganaSPetal.CurrOpinNeurol.2000;13:115-11930TSC影像学表现---脑神经内科31TSC影像学表现---脑神经内科室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGAS）32TSC影像学表现---脑神经内科白质损害：33TSC影响学表现---心神经内科心脏横纹肌瘤（随着年龄增长可自行退化）34TSC影响学表现---肺神经内科肺淋巴管肌瘤病（LAM）肺部囊性变为主要特征35TSC影响学表现---肾神经内科肾血管肌脂肪瘤（AML）和肾囊肿36TSC影响学表现---血管神经内科血管肌脂瘤

2012新版TSC诊疗共识解读

38背景神经内科

2012年国际TSC共识大会，组织了全球14个国家的79位TSC医学专家，分为12个委员小组，对TSC疾病的诊断和治疗做出了建议和修订。2013年3月TSC联盟再次召开研讨会，讨论和完善新版诊疗指南的内容。新版的TSC诊断和治疗指南，发表于2013年9月的《小儿神经学》杂志（PediatricNeurology）NorthrupH,etal.PediatrNeurol2013;49:243-254.（一）2013TSC诊断标准神经内科

基因诊断标准：新诊断标准最大的更新在于，基因诊断可作为独立的诊断标准，确诊TSC疾病

TSC1或TSC2的致病性突变可作为充分条件明确诊断TSC疾病致病性突变是指：可导致TSC1或TSC2基因失活的突变：一些无义突变或插入/缺失突变可阻止蛋白质合成的突变：大片段基因缺失已确定可影响蛋白功能的错义突变其它类型的突变，不确定是否会影响TSC1/2复合体的功能，无法满足致病性突变，不能作为明确诊断TSC的标准因为有10-25%的TSC患者并无TSC1或TSC2突变，所以基因突变检测阴性不能用以排除TSC诊断，这些患者仍可能通过临床症状诊断TSCNorthrupH,etal.PediatrNeurol2013;49:243-254.40TSC诊断标准神经内科主要指标1.面部血管纤维瘤2.多发性指(趾)甲纤维瘤3.脑皮层结节(组织学证实)4.室管膜下结节或巨细胞星形细胞瘤(组织学证实)5.多发性室管膜下钙化结节伸向脑室(放射学证实)6.多发的视网膜星形细胞瘤1998年Roach诊断标准41TSC诊断标准神经内科1.心脏横纹肌瘤(组织学或放射学证实)2.其他视网膜错构瘤或无色性斑块3.脑部结节(放射学证实)4.非钙化性室管膜下结节(放射学证实)5.鲨鱼皮样斑6.前额斑块病灶7.肺淋巴血管肌瘤病(组织学证实)8.肾血管肌脂瘤(组织学或放射学证实)9.结节性硬化症多囊肾(组织学证实）二级指标42TSC诊断标准神经内科三级指标1.色素脱失斑2.皮肤"纸屑样"色素脱失斑3.肾囊样变(放射学证实)4.乳牙或恒牙不规则的牙釉质破坏凹陷5.直肠息肉错构瘤(组织学证实)6.骨囊性变(放射学证实)7.肺淋巴血管肌瘤(放射学证实)8.脑白质"移行痕迹"或灰质异位(放射学证实)9.牙龈纤维瘤10.肾以外器官血管肌脂瘤(组织学证实)11.婴儿痉挛43TSC诊断标准神经内科

确诊本病

：1条主要指标；

或2条二级指标；

或1条二级指加上2条三级指标。可能为本病：1条二级指标加上1条三级指标；

或3条三级指标。

怀疑为本病：

1条二级指标或2条三级指标。主要特征次要特征1色素脱失斑（≥3处，最小直径5mm）1“斑斓”皮损2血管纤维瘤（≥3处）或头部纤维斑块2牙釉质点状凹陷（＞3处）3指（趾）甲纤维瘤（≥2处）3口内纤维瘤（≥2处）4鲨鱼皮斑4视网膜脱色斑5多发视网膜错构瘤5多发性肾囊肿6脑皮质发育不良*6非肾性错构瘤7室管膜下结节确定诊断：2主要特征或1主要特征+≥2次要特征可能诊断：1主要特征或≥2主要特征8室管膜下巨细胞星形细胞瘤9心脏横纹肌瘤10淋巴管肌瘤病**11血管平滑肌脂肪瘤（≥2处）***包括皮质结节和白质放射状移行线**淋巴管肌瘤病和血管平滑肌脂肪瘤同时存在时，还需要其它特征才能确证TSC44（一）2012TSC诊断标准神经内科新的临床诊断标准：NorthrupH,etal.PediatrNeurol2013;49:243-254.45（一）2012TSC诊断标准神经内科临床诊断标准的变化（vs.1998诊断标准）：NorthrupH,etal.PediatrNeurol2013;49:243-254总体改变:

临床特征包括11个主要特征和6个次要特征（旧标准为9个次要特征）

诊断级别只保留了“确诊”和“可能”两种，简化了诊断：确诊TSC：2主要特征或1主要特征+≥2次要特征可能TSC：1主要特征或≥2主要特征基因诊断可作为独立诊断因素，只要满足基因诊断标准，即使无临床表现，也可诊断TSC（一）2012TSC诊断标准神经内科临床诊断标准的变化（vs.1998诊断标准）：NorthrupH,etal.PediatrNeurol2013;49:243-254肾脏系统特征：主要特征“血管平滑肌脂肪瘤”，要求≥2处不建议使用“AML”简写，以免和急性白血病混淆皮肤及软组织特征：色素脱失斑和血管纤维瘤均需≥3处，色素脱失斑直径需大于5mm指（趾）甲纤维瘤需≥2处；牙釉质点状凹陷需≥3处“前额斑块”更为“头部纤维斑块”“齿龈纤维瘤”更为“口内纤维瘤”，需≥2处纤维斑块常见于前额（上图）也常见于头皮部位（下图）（一）2012TSC诊断标准神经内科临床诊断标准的变化（vs.1998诊断标准）：NorthrupH,etal.PediatrNeurol2013;49:243-254中枢神经系统特征：皮质发育不良——包括皮质结节和脑白质放射性移行线两个表现脑白质放射性移行线和皮质结节，被认为有同样的病理变化过程，并且二者常常同时存在。所以这两个特征共同构成一个主要特征。同一病例中可见，白色箭头为皮质结节，黑色箭头为脑白纸放射性移行线（一）2012TSC诊断标准神经内科临床诊断标准的变化（vs.1998诊断标准）：NorthrupH,etal.PediatrNeurol2013;49:243-254骨囊肿与TSC特异性较小，从诊断标准中删除错构瘤性直肠息肉被删除，包括在“非肾性错构瘤”中诊断“斑斓”皮损（纸屑样皮损）时，应考虑年龄因素成人因晒伤也可导致类似的改变，需询问既往是否有同样的皮肤变化，或查看其它部位是否有同样的病变，以排除因晒伤等外部原因导致的类似表现49（二）2012TSC治疗指南神经内科疾病的随访和管理：新版TSC指南中，对疾病的随访和管理，如间隔时间，临床评估等，均做出了推荐一些要点和改变总结如下，详细的内容请见后述推荐氨己烯酸作为TSC患者婴儿痉挛症的一线治疗选择，ACTH（促肾上腺皮质激素）为二线治疗选择一个新的名词TAND（TSC-associatedneuropsychiatricdisorders）被用来统称TSC相关的精神、认知和行为障碍KruegerDA,etal.PediatrNeurol2013;49:255-26550（二）2012TSC治疗指南神经内科疾病的随访和管理（续）：mTOR抑制剂被作为多个TSC症状的治疗选择KruegerDA,etal.PediatrNeurol2013;49:255-265脑：持续生长但无症状的SEGA，可选择外科手术或mTOR抑制剂治疗肾脏：mTOR抑制剂被推荐作为一线选择，用于治疗无症状但逐渐增大的直径

＞3cm的肾血管平滑肌脂肪瘤肺：mTOR抑制剂可用于治疗伴有中重度肺疾病或进展迅速的LAM51（三）TSC的随访管理神经内科疾病的随访和管理（续）：

指南中分别针对两类患者给出了随诊和管理推荐KruegerDA,etal.PediatrNeurol2013;49:255-265新诊断的或怀疑TSC诊断的患者既往就诊，诊断为明确TSC或可能TSC的患者

52（四）随访和管理推荐神经内科1、新诊断的或怀疑TSC诊断的患者：KruegerDA,etal.PediatrNeurol2013;49:255-265器官或系统推荐遗传学询问3代家族病史如怀疑TSC，但临床症状无法诊断，则行基因检测判断是否TSC脑

行头部MRI以判断有无皮质结节、室管膜下结节、SEGA或放射状移行线评估TAND（TSC相关的精神、行为和认知障碍）对于婴儿患者，应教育家长如何识别婴儿痉挛常规行EEG检查，如有异常，尤其是同时伴有TAND的一些特征表现，则应行24小时电视EEG以评估是否有无明显症状的癫痫活动。肾行腹部MRI检查，评估有无血管平滑肌脂肪瘤或肾囊肿随访时监测血压通过测GFR（肾小球率过滤）评估肾功能53（四）随访和管理推荐神经内科1、新诊断的或怀疑TSC诊断的患者（续）：KruegerDA,etal.PediatrNeurol2013;49:255-265器官或系统推荐肺对于LAM高危的患者（18岁以上的女性患者），即使无相关症状，也应行肺功能检查和高分辨CT检查。而成年男性患者，如果有肺部症状，则同样应进行以上检查对青春期或成年女性患者，应劝告吸烟的危害以及告知雌激素使用的注意事项皮肤行常规的皮肤检查牙齿常规牙齿检查心脏如果产前检查诊断有胎儿的心脏横纹肌瘤，应考虑行新生儿超声心动检查，以识别高危的出生后心衰患者3岁以下的患儿，应常规行超声心动检查所有年龄患者均应行ECG检查眼

行完整的眼科检查，包括眼底镜检查在内，以评估是否有视网膜病变和视野缺损54（四）随访和管理推荐神经内科2、既往诊断明确或可能TSC的患者：KruegerDA,etal.PediatrNeurol2013;49:255-265器官或系统推荐遗传学育龄期或考虑生育的患者，如果既往未行基因检测和询问家系情况，则进行增补脑：有SEGA或结节；精神行为异常:无症状且＜25岁的患者，每1-3年行脑部MRI体积较大逐渐生长的SEGA，或伴有脑室增大但尚无症状，检查频率应更高无症状的儿童SEGA患者，应和成年患者一样，定期复查MRI伴有急性症状的SEGA，外科手术切除同时还应行脑脊液分流术无症状但逐渐生长的SEGA患者，可选择手术或mTOR抑制剂治疗决定治疗方案时应综合考虑：费用、AE、并发症、治疗时长、对其它TSC症状的影响等多方面因素至少每年1次TAND症状的筛查.在以下年龄段应进行TAND的全面评估：婴儿(0-3岁),幼儿(3-6岁),儿童(6-9岁),青春期(12-16岁),成年早期(18-25岁),随后则按需要进行全面评估55（四）随访和管理推荐神经内科2、既往诊断明确或可能TSC的患者（续）：KruegerDA,etal.PediatrNeurol2013;49:255-265器官或系统推荐脑：癫痫根据临床情况，对有癫痫或可疑癫痫活动的患者，常规行EEG检查如果无法确定是否有癫痫发作，或有不明原因的睡眠、行为改变，或有认知和精神异常，则行24小时或更长时间的电视EEG监测推荐氨己烯酸作为TSC患者婴儿痉挛症的一线治疗选择，ACTH为二线治疗选择其它类型的癫痫则参照相应类型的治疗原则

手术治疗用于耐药的难治性TSC癫痫，但对于伴有精神障碍的儿童患者应仔细评估56（三）随访和管理推荐神经内科

2、既往诊断明确或可能TSC的患者（续）：KruegerDA,etal.PediatrNeu