肝细胞癌的诊断和治疗进展

肝细胞癌的诊断和治疗进展中国医科大学附属第一医院肝胆外科

原发性肝癌目录肝细胞肝癌的流行病学特点肝细胞肝癌诊断进展肝细胞肝癌分期和治疗策略肝细胞肝癌治疗现状和进展肝癌：全球第六位常见肿瘤HCC是最常见的原发肝脏恶性肿瘤2常见肿瘤11.ParkinDM,etal.CACancerJClin2005;55:74–108

2.Pons-RenedoF,LlovetJM.MedGenMed2003;5:11肝癌合并门静脉高压症发病率居全球第5位，占所有癌症的5.6%每年新发病例50-100万人，我国占50%以上，是我国癌症中的第2号杀手80%-90%肝癌同时伴有肝硬化10%-30%病人能接受根治性切除手术，术后5年复发率60-70%5年总存活率<5%，一般平均存活时间从诊断到死亡只有3个月肝癌的流行病学全球每年新诊断的HCC超过600,000例1，其中中国占55%肝癌是第三位常见的肿瘤相关死亡原因，每年死亡500,000例中国肝癌死亡人数占全球肝癌死亡总人数的44％全球HCC的发病率正在逐步上升

21.InternationalAgencyforCancerResearch.GLOBCAN2002.Availableathttp://www-dep.jarc.fr.AccessedApril23,2007;2.BoschXFetal.ClinLiverDis.2005;9:191-211.肝硬化HCC黄曲霉毒素血色素沉着症α1-抗胰蛋白酶缺乏吸烟，饮酒，糖尿病口腔感染，口服避孕药天然或合成的化学物质HBVHCV

HCC发病的危险因素——多危险因素80%以上的HCC在肝硬化基础上发生年发病率为1-6%HCC的危险因素20%

50-70%70%70%10-20%10-20%10-20%≤10%丙肝亚洲/非洲**日本除外

LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17酒精其他乙肝日本欧洲/北美所有地区HCC发生的分子机制RAF/MEK/ERK等信号通路过度活化促进细胞增殖存活，形成肿瘤多种促血管生长因子促进了HCC的发生发展血管内皮生长因子（VEGF）血小板衍生生长因子（PDGF)等细胞过度增生与血管生成共同促进了肝癌的发生发展目录肝细胞肝癌的流行病学特点肝细胞肝癌诊断进展肝细胞肝癌分期和治疗策略肝细胞肝癌治疗现状和进展诊断筛查方法血清学方法：AFP界定值20ng/Ml灵敏度60%超声检查：肝硬化患者发现直径超过1cm团块灵敏度65%-80%特异度90%筛查的最佳间隔时间6个月

诊断标准要求在同时满足以下条件中的（1）+（2）a两项或者（1）+（2）b+（3）三项：（1）具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染（HBV和/或HCV抗原阳性）的证据；（2）典型的HCC影像学特征:同期多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化（Arterialhypervascularity），而静脉期或延迟期快速洗脱(Venousordelayedphasewashout)。a如果肝脏占位直径≥2cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC；b如果肝脏占位直径为1-2cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC，以加强诊断的特异性。（3）血清AFP≥400μg/L持续1个月或≥200μg/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。HCC的诊断标准细胞-组织学诊断标准：活检达不到100%的灵敏度假阴性非损伤性诊断标准（肝硬化患者）1.局灶性病变≤2cm，两项动态影像学检查均表现动脉期高血供和静脉期清除2.局灶性病变＞2cm，一项动态影像学检查表现为动脉期高血供和静脉期清除动态影像学检查：超声造影，增强CT和MRI目录肝细胞肝癌的流行病学特点肝细胞肝癌诊断进展肝细胞肝癌分期和治疗策略肝细胞肝癌治疗现状和进展LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17中期(B

)肝移植化疗栓塞新药PEI/RFA对症治疗可治愈的治疗方案血管浸润肝外转移出现相关症状无有单发＜5cm

升高正常单个HCC≤2cm门脉压力/

胆红素水平HCCHCC的BCLC

分期及治疗策略PEI/RFA=经皮无水酒精注射

/

射频消融；BCLC=巴塞罗那临床肝癌标准极早期(0

)早期(A

)晚期(C

)终末期(D

)外科手术切除随机对照实验肿瘤大多发无症状单发＜5cm

3结节≤3cmHCC的治疗现状治愈性治疗方案为早期HCC患者的治疗首选手术切除、肝移植、局部消融覆盖约30－40％的HCC早期患者5年生存率50-70%中晚期HCC患者：30%无法接受治愈性治疗肝动脉化疗栓塞（TACE）提高生存的唯一方法放化疗均不敏感3年生存率20-40%终末期HCC患者：30%对症支持治疗1年生存率10%LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17外科手术开启肝癌局部治疗的先河1888年，Langenbuch成功施行了第一例肝切除术1911年，Wendel报告切除肝右叶肿瘤CarlLangenbuch(1846-1901)HuangZQ.DigestiveSurgery,2002,1(1):1-6.YMJiang.JShandongMedUniv2000;3:20-3.由于肝脏结构复杂、血运丰富、组织厚而脆，手术时极易出血而难以控制，故在很长一段时间内肝脏外科发展缓慢。解剖学推动肝癌外科发展Couinaud分段法示意图

20世纪中叶，肝脏解剖研究初步解决了肝切除平面等问题，使肝癌治疗第一次获得实质性进展，由此确立了外科手术在肝癌治疗中的主导地位。1951年，瑞士Hjortsjo提出肝动脉和肝胆管呈节段性分布1954年，Couinaud提出肝脏八段法功能解剖，在当今临床实践中得到广泛应用HuangZQ.DigestiveSurgery,2002,1(1):1-6.YMJiang.JShandongMedUniv2000;3:20-3.小肝癌切除术时代20世纪70年代，甲胎蛋白（AFP）应用于肝癌高危人群的普查，开辟了小肝癌或亚临床肝癌的研究新领域1975年，我国学者在全世界首次报道了小肝癌（<5cm）的手术切除资料。（目前标准﹤3cm）小肝癌切除使肝癌切除后生存率成倍提高，成为肝癌治疗史上的第二次飞跃。汤钊猷,余业勤.原发性肝癌.上海科学技术出版社1999:272.

作者,年份

n1年生存率(%)5年生存率(%)Fongetal,1999

100

8342Llovetetal,1999

77

8551Takayamaetal,2000*

74

10062Wayneetal,2002

249

8341LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35PoonRT,etal.AnnSurg2000;232:10–24手术切除:回顾性研究中患者的生存率分析*手术切除后的随机试验±辅助疗法早期HCC的外科治疗：手术切除肝癌根治性切除①彻底性：完整切除肿瘤、切缘无残留肿瘤②安全性：最大限度保留正常肝组织，降低手术死亡率及手术并发症术前准确评估

术中精细手术基本原则控制入肝血流—减少术中出血：间歇肝门阻断（每次不超过15分，间隔5分），半肝血流阻断、段或叶血流阻断保护残肝：保证安全切缘条件下的不规则切除，尽可能多地保存肝组织采用新技术：CUSA、螺旋水刀(解剖学方法肝切除）

精细术中操作超声刀(ultrasonicdisector)无血肝切除外科手术治疗现状(续)HCC术后5年复发率60-70%HCC术后复发的原因减少术后复发才能真正延长生存期手术切除不彻底导致癌细胞在体内残留术前、术中癌细胞经门静脉途径播散肝硬化持续存在，HBV、HCV持续感染和其他促癌因素促使肿瘤再发肝移植丰富肝癌外科治疗内容20世纪60年代，Starzl和Calne即开始肝移植治疗肝癌的尝试1996年Mazzaferro研究伴有肝硬化的HCC肝移植后提出米兰标准汤钊猷,余业勤.原发性肝癌.上海科学技术出版社1999:321.原发性肝癌肝移植治疗适应证：米兰标准单发结节不大于5cm多发结节3个以内，每个结节不大于3cm无肝外转移和血管浸润UCSF标准单发肿瘤，直径6.5cm以下3个以内结节，最大者直径4.5cm以下总直径8cm以下无肝外转移和血管浸润存在问题：脑死亡供体，费用，疗效并发症：胆道，复发，感染早期HCC的外科治疗：肝移植肝移植的局限性肝源不足适于年轻且无其他重大疾病的患者适用于不能接受外科手术切除的患者（如肝硬化）移植后排斥反应、移植后复发、病毒再感染是潜在问题LlovetJM.JGastroenterol2005;40:225–35

BruixJ,ShermanM.Hepatology2005;42:1208–36

作者,年份

n1年生存率(%)5年生存率(%)Mazzaferroetal,1996

488474Bismuthetal,1999

458274Llovetetal,1999

878469Jonasetal,2001

1209071肝脏移植:回顾性研究中患者的生存率分析

85例87例34例14例13例2例1例3例1例肝炎后肝硬化其他肝脏恶性肿瘤中国医科大学器官移植研究所资料1995年5月-2013年6月241例

男：181例女：60例年龄：30-71岁（51.1±10.6）

肝细胞癌77例

米兰标准25例（30.4%）

UCSF标准30例（39.1%）

术前TACE9例既往肝切除4例未行特殊处理56例

胆管细胞性肝癌6例肝门部胆管癌2例

肝脏恶性肿瘤85例(33.5%)中国医科大学器官移植研究所资料

1995年5月—2013年6月生存率6个月1年2年5年（%）良性肝病88.488.484.374.2肝癌90.460.445.640.3UCSF92.586.779.569.1单发、肿瘤直径5cm，多发、病灶数<3个、直径3cm，肿瘤位于肝门部大血管附近、无门静脉癌栓或肝外转移的肝癌，全身情况较差或切除术后复发不能耐受手术的患者肿瘤完全坏死率可达90%以上，最佳治疗效果见于直径<2cm的单发肿瘤，其疗效接近手术切除适应症肝癌局部消融治疗1.射频消融(RFA)：

是应用广泛的热消融手段。对3~5cm的肿瘤具有根治率高、治疗次数少和远期生存率高的优势。2.微波消融(MWA)：常用的热消融方法。随机和回顾性研究表明，MWA和RFA在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面都无显著差异。3.无水酒精注射（PEI）：适用于直径在3cm以内的小肝癌及复发小肝癌的治疗。4.高强度聚焦超声消融（HIFU）：非侵入性的体外适形治疗肿瘤的新技术，疗效确切。作为TACE后进行补充治疗，或作为姑息治疗手段。肝癌局部消融治疗手术无法切除的中晚期肝癌由于各种原因（高龄、严重肝硬化、术后复发等）不能或不愿手术多发或大肝癌，无血管浸润或肝外转移，肿瘤不超过全肝70%无门静脉主干完全阻塞无重要脏器功能严重障碍介入治疗肿瘤降期后手术肝癌介入治疗肝癌化学药物治疗常用阿霉素、顺铂、5-Fu衍生物不敏感，有效率10%左右肝癌放射治疗全身情况较好，肝功能基本正常的局限性肿瘤（主要位于右肝）①不能进行手术切除的单个病灶②手术后残留病灶③需局部处理的并发症（梗阻引起的黄疸、腹水）④肝细胞癌伴癌栓、淋巴结转移、肾上腺转移、骨转移

-西奥骨化醇

维生素D样抗增生

-埃罗替尼/吉非替尼 EGFR抑制剂(TKI) -沙利度胺 抗血管生成 -诺拉曲塞

胸苷酸合酶

-T138067 微管素抑制剂

……

………………肝癌分子靶向治疗索拉非尼不可手术切除的晚期进展期肝细胞肝癌的首选治疗手段研究中的药物中位生存时间（OS）12.6月中位至疾病进展时间8.9月靶向治疗药物的出现给外科药物治疗中晚期HCC带来了新的希望外科手术为主的肝癌多学科的综合治疗10.8.7ALT315AST236TB156.7ALB32.6AFP203.9DNA6.3E510.8.30ALT45AST40TB40.7ALB38.810.9.28ALT22AST25TB28.9ALB43AFP11.5DNA5.0E210.10.28ALT20AST23TB20.6AFP7.5ALB4010.11.26ALT12AST21TB18AIB34.310.12.17ALT18TB21.3AIB41.4AFP6.011.4.22ALT18TB22.1AIB43.8AFP3.92010.8.72010.9.282011.4.22术后4个月2013.1.13术后2年05.11.25ALT235TB45.1DNA6.3E705.12.10TACE06.2.6ALT32TB20.3AIB37.1DNA3.7E4

06.4