尤瑞克林 药理药效

尤瑞克林-药品信息通用名：注射用尤瑞克林商品名：凯力康汉语拼音：ZhusheyongYouruikelin英文名：UrinaryKallidinogenaseforInjection本品主要成份及其化学名称为人尿激肽原酶，系从新鲜人尿中提取精制的一种由238个氨基酸组成的糖蛋白。其结构式为：分子量：43000±4000道尔顿药理毒理药理作用尤瑞克林是自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，能将激肽原转化为激肽（kinin）和血管舒张素（kallidin）。体外研究显示，尤瑞克林对离体动脉具有舒张作用，并可抑制血小板聚集、增强红细胞变形能力和氧解离能力。动物试验显示，尤瑞克林静脉注射可增加麻醉犬椎间、颈总和股动脉血流量，增加麻醉全后肢、家兔肌肉血流量。家兔颈内动脉注入玻璃珠导致脑微血管损伤，静脉注射给予尤瑞克林可舒张脑血管、增加脑血液中血红蛋白含量，降低脑梗塞面积的扩展，改善梗塞引起的脑组织葡萄糖和氧摄取降低，改善葡萄糖代谢，并可改善自发性皮层脑电图异常。毒理研究单次给药毒性：小鼠、大鼠静脉注射尤瑞克林100PNA单位/kg，在2周的观察期间未见动物死亡和药物引起的异常。犬快速静脉注射尤瑞克林62.5PNA单位/kg，可见动物眼球结膜及口腔粘膜充血、皮肤潮红、眼睑下垂、虚脱、昏睡，呼吸频率、心率降低，呼吸停顿，紫绀，流涎及尿便失禁，上述症状在给药后迅速出现，并迅速恢复，14天后剖检未见药物相关病理改变。推断与激肽过度释放引起血压和血流量显著降低有关。重复给药毒性：大鼠静脉注射给予尤瑞克林0.2、1.0、5.0PNA单位/kg，连续12个月，可见中、高剂量组肾脏硬化并伴贫血、肝脏肥大，认为是长期注射异种蛋白所致。Beagle犬快速静脉注射给予尤瑞克林0.025、0.25、2.5PNA单位/kg，连续12个月，给药后可见眼球结膜及口腔粘膜充血、皮肤潮红、眼睑下垂、翻正反射消失、紫绀，流涎及尿便失禁，具有剂量依赖性，未见动物死亡。病理学检查发现尿道壁肥厚，尿道上皮增生，粘膜下组织水肿性硬化，胆管增生。上述症状停药后可恢复。生殖毒性：小鼠静脉注射给药的一般生殖毒性试验、致畸敏感期试验和围产期试验以及家兔静脉注射给药的致畸敏感期试验，仅见母体动物一般临床观察异常，包括镇静、俯卧、呼吸急促、缩瞳等，未见对生殖及子代发育等的影响。浙江大学第二附属医院、复旦大学华山医院等15家医院神经内科作为临床研究单位，采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照试验设计方法，以起病48小时之内的轻一中度颈动脉系统首发血栓性脑梗死患者为研究对象，观察注射用尤瑞克林的临床疗效和安全性。受试者随机分为二组，在基础治疗（羟乙基芦丁注射液200mg加入5%葡萄糖液500ml中静脉滴注，每日一次）的基础上分别给予注射用尤瑞克林、安慰剂。主要疗效指标为神经功能缺损评分（ESS）。结果：注射用尤瑞克林组330例，每天静脉滴注本品0.15PNA单位，连续21天，有效率为70.36%；安慰剂对照组116例，有效率为52.59%。统计分析表明，注射用尤瑞克林的临床疗效明显优于对照组。注：在37°CpH8.0的条件下，1分钟水解IkimolVal-Leu-Arg-PNA的尤瑞克林量为1PNA单位。药代动力学家兔、犬快速静脉注射后血浆药物浓度迅速降低，消除曲线呈二相性，家兔T1/2a约为5分钟、T1/2P约为120分钟，犬T1/2a约为3分钟、T1/2&约为40分钟；30分钟内持续静脉注射血药浓度迅速上升，29分钟达峰值，随后消除与快速静脉注射相同。大鼠快速静脉注射后药物主要分布在肝、肾上腺、脾、肾、血液等组织，主要由肝脏代谢，注射5min后肝分布达86%，随后被代谢成低分子产物释放到血中，主要以低分子代谢物由尿液中排出；24小时重复注射药代动力学无差异，药物在体内无积蓄；大鼠试验证实药物几乎不能透过胎盘屏障，也不能进入乳汁；药物在血浆中与抑制剂形成复合物，人体主要是a1抗胰蛋白酶，犬和大鼠为a1抗胰蛋白酶和a2巨球蛋白。健康成人30min静脉滴注后血药浓度迅速下降，C30min、AUC0~180min与给药剂量呈正相关性，T1/2P在156〜197min；24小时间隔多次给药，体内药动学参数无变化。轻-中度急性血栓性脑梗死。用法用量应在起病48小时内开始用药。每次0.15PNA单位，溶于50ml或100ml氯化钠注射液中，静脉滴注30分钟，每日1次，3周为一疗程。不良反应共有645例患者进入尤瑞克林治疗急性脑梗死的II、III期临床试验，其中试验组（尤瑞克林组）462例。试验组出现4例严重不良事件，其中2例死亡（1例为75岁右侧小脑半球梗死伴基底节部腔隙兴梗死，判定死亡原因为小脑梗死并发脑疝；1例为70岁右侧额顶颞部梗死，判定死亡原因为心源性猝死）。判断与研究药物无关。另2例在第一次注射试验药时（均是用药开始10分钟内），引起血压突然下降伴意识障碍，立即停药并给予升压药后，血压很快恢复，无不良后果，判定与用药有关。III期临床试验中共发生重要不良事件9例，其中4例出现梗死灶内发生出血，难以确定是否与药物有关；2例并发心绞痛，1例并发上消化道出血；2例出现症状较重的不良反应：恶心、呕吐、胸闷、心慌等。对照组：在IIa期临床试验中死亡1例，在I期临床试验中未发生严重不良事件。经过资料进行分析，试验中与药物有关或可能有关的不良反应主要为呕吐、颜面潮红和脸部发热感、头疼、腹泻、结膜充血、心慌胸闷、注射部位红痒等症状（见表1），一般都较轻，不需要特殊处理。有个别病例可能对尤瑞克林反应特别敏感，发生血压急剧下降（参见注意事项）。表1：治疗急性脑梗死安慰剂对照临床研究期间发生的不良反应不良反应尤瑞克林（N=462）对照组（N=183）心血管系统.皮肤潮红1.52%0.55%血压下降1.08%结膜充血0.87%胸闷0.65%0.55%伴发心绞痛0.22%心悸（包括心慌）0.22%0.55%神经系统头痛1.08%2.19%出汗0.65%0.55%头晕0.22%乏力0.22%消化道恶心、呕吐1.30%腹泻0.87%消化道出血0.22%全身发热0.22%0.55%注射局部注射部位红、痒、痛0.65%其他剧烈咳嗽0.22%皮疹0.22%其中，伴发心绞痛、心悸、头晕、乏力、发热、剧烈咳嗽属个别情况，是否与本品有关尚待进一步研究。禁忌脑出血及其他出血性疾病的急性期。注意事项有药物过敏史或者过敏体质者慎用。有个别病例可能对尤瑞克林反应特别敏感，发生血压急剧下降。故在应用本品时需密切观察血压，药物滴注速度不能过快，特别在开始注射的15分钟内应缓慢，整个滴注应控制在30分钟左右滴完。如果病人在用药过程中出现血压明显下降，应立即停止给予本品，进行升压处理。本品与血管紧张素转化酶抑制剂类（如卡托普利、赖诺普利等）药物存在协同降压作用，应禁