疾病的多基因遗传课件

疾病的多基因遗传

PolygenicInheritance

本章节重点、难点质量性状和数量性状多基因遗传的特征阈值学说遗传率多基因病的特点多基因病发病风险的估计一些概念微效基因(minorgene)累加效应(additiveeffect)多基因遗传(polygenicinheritance)多因子遗传(multifactorialinheritance)累加效应（additiveeffect）

若干对基因作用积累之后，可以形成一个明显的表型效应，称为累加效应。这些基因称为累加基因（additivegene）。多基因遗传（polygenicinheritance）

性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，因此这类性状或疾病的遗传方式称为多基因遗传（polygenicinheritance），这类性状或疾病称为复杂性状或复杂疾病（complexdisease）。多基因遗传受环境因子的影响常见的多基因疾病近视高血压糖尿病精神分裂症哮喘质量性状（qualitativecharacter）

单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2～3群，2～3群个体间差异显著。PKU患者、携带者和正常人PAH的活性

质量性状数量性状（quantitativecharacter）

多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。数量性状（quantitativecharacter）

8070605040302010130140150160170180190200Height(cm)Variability数量性状亲代

极高个体极矮个体

AABB

A’A’B’B’子1代

中等身高

AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’传遗因基多的状性量数AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’数量性状

多基因遗传的特点1.两个极端变异(纯种)的个体杂交子代为中间类型2.两个中间类型的子1代个体之间杂交子代大部分中间类型3.子1代随机杂交的群体子2

代大部分中间类型20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮有家族聚集倾向，但系谱分析不符合孟德尔遗传规律同胞发病率1%~10%包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1000第二节疾病的多基因遗传

易患性（liability）

在多基因遗传病发生中，遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性称为易患性。一、易患性与发病阈值发病阈值（threshold）

当一个个体易患性高到一定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阈值,在一定环境条件下，阈值代表患病所需的致病基因的最低数值。群体易患性变异分布图

平均值

利用正态分布平均值与标准差之间的已知关系，可由患病率估计群体的发病阈值与易患性平均值之间的距离，这距离是以正态分布的标准差作为衡量单位。多基因遗传病易患性正态分布曲线下的面积代表总人群，其易患性超过阈值那部分的面积为患者所占的百分数，即患病率。正态分布曲线中与关系

二、遗传度及其估算

遗传度（heritability）

多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大。一般用百分率(%)来表示。

遗传度高：表明遗传基础在决定易患性变异和发病上起重要作用，环境因素的作用较小遗传度低：表明在决定易患性变异和发病上，环境因素起重要作用，遗传基础的作用较小

疾病遗传度精神分裂症80%

哮喘80%唇裂±腭裂76%唇裂遗传度76%精神分裂症遗传度80%Falconer公式

遗传率（H，h2）ｂ：患者亲属对患者的回归系数ｒ：亲缘系数从一般群体和患者亲属易患性的对比计算h2=b/r

群体发病率为0.001一级亲属总数发病人数先证者父母2007先证者同胞27910先证者子女1905总计66922100个房间膈缺陷先证者的家系调查情况Falconer公式一般群体和房间膈缺损患者的Ｘ值和ａ值全部患者发病率Ｘ值ａ值一般群体－－0.0013.0903.367患者亲属669220.0331.838100个房间膈缺陷先证者的家系调查情况从患者和对照组的一级亲属易患性的对比计算Falconer公式ｂ：患者亲属对患者的回归系数ｒ：亲缘系数肾结石患者和对照组的一级亲属发病资料全部患者发病率ＰＸ值ａ值对照组一级亲属147360.0040.9962.6522.962患者一级亲属1437360.0251.960Holzniger公式根据遗传率越高的疾病，MZ的发病一致率与DZ的发病一致率相差越大。发病一致率(concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。根据遗传率越高的疾病，MZ的发病一致率与DZ的发病一致率相差越大。MZ：单卵双生DZ：二卵双生遗传度是特定的估计值遗传度是群体统计量，用到个体毫无意义遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性，且没有主基因效应的疾病遗传度概念及计算注意事项：多基因病的遗传特点1.包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1,000。2.发病有家族倾向。4.近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著。3.发病率有种族(或民族)差异。5.患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。6.随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。疾病发病率日本美国脊柱裂0.0030.002无脑儿0.0060.005唇裂＋腭裂0.00170.001先天性畸形足0.0140.055先天性髋关节脱位0.010.007亲属级别发病风险唇裂先天性髋关节脱位先天性幽门狭窄一般群体0.0010.0020.005一卵双生0.40(×400)0.40(×200)0.15(×30)一级亲属0.04(×40)0.05(×25)0.05(×10)二级亲属0.007(×7)0.006(×3)0.025(×5)三级亲属0.003(×3)0.004(×2)0.0075(×1.5)三、多基因遗传病发病风险的估计一、发病风险与遗传度和群体发病率的关系相当多的多基因病的群体发病率为0.1%～1%，遗传率为70％～80％。这时可用Edward公式估计发病风险，即qr＝qg

，qr

为患者一级亲属发病率，qg为群体发病率。0.10.20.40.60.81246810一般群体发病率(%)402010864210.80.60.40.2患者一级亲属发病率(%)1009080706050403020100若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。斜线为遗传度。原发性高血压的群体发病率约为6％，遗传率为62％，从图中可查出一级亲属的再发风险率为16％。如按Edward公式计算则为24.5％。二、发病风险与患病人数的关系双亲患病数012群体遗传度患病同胞数患病同胞数患病同胞数发病率(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115多基因遗传的加性效应病情严重程度与发病风险单侧唇裂：2.46%单侧唇裂+腭裂：4.21%双侧唇裂+腭裂：5.74%多个微效基因的累加效应

男女发病比例先天性幽门狭窄5:1畸形足2:1唇裂腭裂1.6:1单纯腭裂1:1.4先天性髋关节脱位1:5

男性女性发病率的性别差异：Carter效应Carter效应阈值♀♂先天性幽门狭窄

群体中患病率较低但阈值较高性别的先证者，其亲属再发风险相对增高；相反，群体中发病率相对较高但阈值较低的先证者，其亲属再发风险相对较低。SonsDaughtersNephewNieceMalecousinFemalecousinMalen=28119/2967/2745/2311/2136/10613/10436.42%2.55%2.16%0.47%0.57%0.29%Femalen=14914/617/624/601/786/7452/69422.95%