创新药物学-中药与天然药物的研究与评价课件

第一节中药与天然药物特殊性及评价原则第二节药学研究第三节临床前药理研究第四节药动学研究第五节临床前毒理评价第六节临床研究主要内容第一节中药与天然药物特殊性及评价原则主要内容第一节中药与天然药物的特殊性及评价原则第一节中药与天然药物的特殊性中药材是天然药物的重要资源之一，中医药具有自身的理论体系，依据其理论设计和使用中药是继承和发展中医药的重要组成部分。中国药典（一部）规定中药材的质量要求包括：基源、性状、鉴别、检查、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治等是中药材与饮片特有的检查与说明项。

中药材是天然药物的重要资源之一，中医药具有自身的理论体系，依就制剂而言，除处方外，药典引入了中药和天然药物的制法。与化学药物原料与制剂分段生产、分段控制不同，中药和天然药物制剂涵盖了从原料加工到制剂成型的全过程，同时中药和天然药物制剂大多数以原药材或粗提物为原料制备而成。因此，中药和天然药物与化学药物在质量控制理念上有着明显的不同，化学药物更加注重终端产品控制（如纯度、结构），而中药和天然药物则注重过程控制（制法）。

就制剂而言，除处方外，药典引入了中药和天然药物的制法。与化学中药研发实例：经典复方生脉散的研究与开发

通过文献分析发现生脉散有以下特点：1.该方是治疗气阴两虚型心血管疾病的重要方剂；2.该方在历代书籍记载中各个组成药物的剂量及比例各不相同；3.该方各组成药材存在多来源、多炮制品现象。因此对该方的评价与开发应重点关注以上问题。

中药研发实例：经典复方生脉散的研究与开发

通过文献分析发现生1.药效学研究

鉴于生脉散及相关制剂临床上广泛用于防治心血管疾病，同时该方的方证是气阴两虚证，治则为益气养阴。

2.药学研究

用什么药材组方、按什么比例组方是传统方剂获得知识产权保护的关键。1.药效学研究

鉴于生脉散及相关制剂临床上广泛用于防治心血管天然药物研发实例：麦冬的研究与开发

前期研究证明麦冬皂苷抗心血管疾病的作用特点有别于化学药物的钙通道、B受体、血管紧张素受体等，进一步的研究证明麦冬皂苷的抗炎、抗心脑血管活性与抑制NMMHC2A相关。麦冬皂苷源于中药麦冬，但对麦冬皂苷的研究思路和临床治疗主要是以现在疾病为对象，体现了天然药物研究的特点。天然药物研发实例：麦冬的研究与开发

前期研究证明麦冬皂苷抗心第二节

药学研究第二节

药学研究《药品注册管理办法》附则中规定，中药与天然药物新药申报材料的药学研究部分较化学药品多出以下相关要求：1.药材来源及鉴定依据，2.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等，3.药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料，4.提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。《药品注册管理办法》附则中规定，中药与天然药物新药申报材料的

中药与天然药物相关资源研究的前期工作应包括药材种类、产量、商品流通以及资源更新能力等方面的调研。中药材资料与中药产业化发展相互制约影响，不当的开发利用很可能导致资源匮乏和环境破坏。这也是在中药开发研究中所需要关注的问题。因此，中药新药的研制要保障中药材来源的稳定和资源的可持续利用，并关注对环境等因素的影响。1.中药与天然药物的来源研究

中药与天然药物相关资源研究的前期工作应包括药材种类、产量、

中药与天然药物剂型选择、提取路线设计、技术条件优选等均需满足临床的需要，其中中药需在中医药理论的指导下进行，要适合于工业化生产，并尽可能提高质量标准，使所研制的新药安全、有效、可控、稳定。

工艺研究首先要明确研究对象及研究目的。2.中药与天然药物制备工艺研究

中药与天然药物剂型选择、提取路线设计、技术条件优选等均需满Ⅰ类新药由于成分明确，只需对该有效成分针对性地设计相关提取分离工艺和制剂工艺，并结合相关质控方法予以评价。ⅡⅢⅣ类新药一般更侧重于相关制剂工艺。Ⅴ类新药主要涉及的是有效部位及其制剂。ⅥⅦ类新药为剂型改制类药物，其工艺研究主要也是制剂工艺研究。Ⅷ类新药涉及对处方的分析。2.中药与天然药物制备工艺研究Ⅰ类新药由于成分明确，只需对该有效成分针对性地设计相关提取分

中药与天然药物中所含有的化学成分是其发挥功效的物质基础，中药新药的质量控制也以物质基础研究为前提。物质基础研究即明确药品中的有效成分，为质量控制和工艺研究确定评价的依据，常见的方法主要是通过经典的植物化学分离纯化的技术获得化学成分，鉴定其结构并检测其活性，以确定合理的质控指标。近年来又逐步发展出生物活性导向分离、中药血清药物化学和生物色谱法等新的方法和技术。3.中药与天然药物物质基础与质量控制研究中药与天然药物中所含有的化学成分是其发挥功效的物质基础，第三节临床药理研究第三节临床药理研究1、中药、天然药物的非临床药效学试验研究余姚根据其立体依据、功能主治、适应症等，原则合适的试验方法进行主要药效学及次要药效学研究。2、一般主要药效学研究需要提供两种动物模型的试验。概述1、中药、天然药物的非临床药效学试验研究余姚根据其立体依据、3、有效成分制剂需要对其药理机制进行初步研究。新的天然药物复方制剂，应进行处方的有效性方面筛选，提供各种组分药效、毒理的互相影响试验资料及文献资料。概述3、有效成分制剂需要对其药理机制进行初步研究。新的天然药物复中药、天然药物和化学药品组成d复方制剂需要提供重要、天然药物和化学药品间药效、毒理互相影响的比较性研究试验资料及文献资料，以及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响的试验资料。对于有效成分制剂，如有同类成分组成的、已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则应当进行药效学及其他方面的比较，以证明新制剂的优势和特点。概述中药、天然药物和化学药品组成d复方制剂需要提供重要、天然药物1.沿用西药“病”的动物模型随着医学实验科学的不断发展，已建立了较多的、相对成熟的、可用于评价药物有效性的实验动物模型，并且无论在评价化学药物，还是中药、天然药物的有效性方面已发挥了相当的积极作用。目前中药天然药物的有效评价多数仍沿用西医“病”的动物模型。一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点1.沿用西药“病”的动物模型一、中药、天然药物临床前药效学评一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点2.尽量体现中医“证”的特色中医药的特色与优势在于“整体观念”与“辩证论治”，因此中医证候动物模型的建立和规范化是中药药理实验系统的基础和前提。但由于中医各种“证”的本质尚不明了以及建立中医“证”的动物模型难度较大，中药药理研究中动物模型的规范化一直处于不成熟阶段，对中药多种功能主治以及复方药效特点的评价还存在相当的难度。药证结合是目前中医临床的重要诊断模式，是一种在临床诊疗中既重视对西医疾病的诊断，又注重对中医证候认识的诊疗模式。为适应中医临床病辨证相结合的实际，以相关的病症结合动物模型进行中药的药效学评价，也日益受到关注。一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点2.尽量体现中医“证一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点3.注重综合整体评价由于中药新药特别是复方新药是含有多种活性成分的复杂体系，其药效往往通过多成分、多途径、多环节和多靶而发挥。因此，在评价中药要消失应立足于整体，精密结合已取得的研究进展，积极探索建立病证结合模型和评价系统，从多个角度设计多种药效学评价方法或指标进行综合评价，获得更多的药效学信息。一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点3.注重综合整体评价一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点4.病症结合动物模型的构建思路复制能充分体现中医证候特性的动物模型是准确反映中药药效的前提。目前存在的证候动物模型研制思路主要有五种：病因造模、药物造模、病理造模、病因病理结合模型、病症结合模型。其中，病症结合动物模型既有西医疾病的病理特点，又有中医证候的特征，是宏观和微观的结合，在证候生物学基础未阐明的情况下是较为合适的研究模式，最具实用价值。目前，常见的病症结合动物模型大致可以分为以下几类。一类是根据现在医学理论复制疾病模型，在疾病模型的基础上再根据中医理论复制证候模型。一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点4.病症结合动物模型一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点如采用高脂饲料喂养后进行空腹尾静脉注射链脲佐菌素造成2型糖尿病大鼠模型，同时运用中药四气五味的药性理论，根据辛苦、大苦大寒、温热药物损伤机体阳气、津液的原理，通过灌服大鼠不同味性的中药分别研制阴阳两虚型、阴虚热盛型、气阴两虚型、血瘀气滞型4种临床常见的2型糖尿病动物模型。通过考察不同的行为体征变化和相应的客观指标并进行药物干预验证模型的合理性。一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点如采用高脂饲料喂养后一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点一类是根据现代医学李露露你建立疾病模型，在不采取任何人为手段的情况下观察疾病本身发展过程中的证候类型变化。如通过观察自发性高血压模型大鼠（SHR）的一般行为，易激惹程度、旋转耐受时间、痛阈、大小便状况、毛发色泽、毛发生长速度、体重、舌象、眼球突出度、眼结膜色度、血压、心率等指标，并与正常大鼠作对照，对早期SHR的中医证候属性进行了宏观表征及行为学的研究，认为SHR早期阶段的中医证候类似人类高血压肝火上炎症。一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点一类是根据现代医学李一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点还有一类是根据中医理论建立证候模型，再根据现代医学理论造成疾病的病理改变，从而建立病症结合动物模型。如用高脂饲料喂养、每日冰柜冷藏配合皮下注射脑垂体后叶素，建立冠心病（心）阳虚血瘀证大鼠模型，通过考察动物的整个表现、体温、心电图、血脂、心肌酶、心脏彩超检查以及温阳活血药干预反证等多个环节论证模型与临床冠心病（心）阳虚血瘀证表现的一致性。一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点还有一类是根据中医理一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点5.组分配伍的研究方法方剂是中医临床用药的主要形式，通过药物配伍可提高临床疗效。中药有效组分配是以中医学理论为基础，以现代科学思想为指导，以临床有效的名优中药二次开发为切入点，遵守传统方剂的配伍理论与原则，在基本搞清方剂药效物质和作用机制的基础上，以组效关系为基础，采用现代药理学方法进行有效成分剂量的最佳配伍研究，最后确定组成和剂量，成为组分清楚的现代复方。组分配伍的提出，是对方剂、中药复方配伍组方的重大创新，与中药现代化研究的立足点、出发点、关键点、突破点相一致，实现了方剂整体效果的一致，实现了方剂整体效果的优势，对研究开发现代化中药新药有深远的意义，是中国现代化研究的重要途径。一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点5.组分配伍的研究方二、中药临床前药理评价体外实验方法1、中药血清药理学：是指将中药或中药复方经口给动物灌服一定时间后采集动物血液、分离血清，以含药血清代替中药粗提取物作为药物源，加入离体反应系统中从而研究其药理作用的一种半体内实验方法。（1）实验动物的选择（2）剂量的选择（3）采血时间的确定（4）血清灭活与保存（5）血清添加量和对照组的设立二、中药临床前药理评价体外实验方法1、中药血清药理学：是指将二、中药临床前药理评价体外实验方法2、中药脑脊液药理实验方法（1）动物的选择（2）给药次数以及给药剂量（3）脑脊液d采集方法以及制备技术3、中药临床前药理作用机制的研究4、基于转化医学理念的创新中药研究与评价5、基于整合化学物质组学、整体系统生物学的中药复方配伍和作用机制研究6、基于各类组学技术的中药作用机制研究7、基于网络生物学方法的中药药理学作用机制研究二、中药临床前药理评价体外实验方法2、中药脑脊液药理实验方法第四节药动学研究第四节药动学研究中药药动学的特点与难点中药药动学研究的关键内容中药药动学在中药新药研究中的作用中药药动学的研究实例中药药动学评价与展望第四节药动学研究中药药动学的特点与难点第四节药动学研究一、中药药动学的特点与难点1.中药的化学成分中药成分较多，体内吸收成分复杂，许多中药活性成分极性过大，难以透过肠壁细胞膜，或者极性过小虽易被肠黏膜细胞摄取，但很难扩散到血液循环中，给体内需要浓度检测带来很大不便。一、中药药动学的特点与难点1.中药的化学成分一、中药药动学的特点与难点2.中药的药效物质基础中药有效成分不明确，含量高的成分不一定是真正的起效物质或不是其主要作用的物质。有些中药成分在体外有效而在体内因快速被代谢而失活，另一些成分是体外无效，用药后体内转化为活性代谢物而发挥作用，并且许多药效通常是多组分共同作用的结果，因此，药物代谢与药效阐释之间存在较大的研究难度。一、中药药动学的特点与难点2.中药的药效物质基础一、中药药动学的特点与难点3.中药的代谢模型：多组分化合物的药动学-药效学结合模型难以构建和拟合，各类化合物的代谢速度不同，药效也不同，如何使药动学的血药峰浓度（Cmax）、浓度达峰时间（tmax）、和消除半衰期（t1/2）与药效学的最大效应和效应持续时间等关联起来，目前仍是该领域待解决的问题之一。4.中药化学成分代谢中的互相作用：

对于单味中药，其活性成分有可能是同一母核的化合物，这就有可能导致药物代谢或转运体方面的相互作用。一、中药药动学的特点与难点3.中药的代谢模型：二、中药药动学研究的关键内容1.中药整体药动学表征

中药含有多种结构类型化学成分，而不同结构类型的化学成分的药动学特征大相径庭，当前通过多组分药动学研究所获得的各成分孤立药动学参数，对于中药临床给药方案的设计缺乏实质性的指导意义。2.中药有效组分体内外ADME特征与机制

阐明中药所含主要有效组分在生物体内外的ADME特性与机制，是中药药动学面临的关键科学问题之一。二、中药药动学研究的关键内容1.中药整体药动学表征二、中药药动学研究的关键内容3.中药体内药效物质基础

中药成分可能在生物体内通过广泛代谢转化生成活性代谢产物而发挥药效作用，中药发挥药效作用的物质基础应是在生物体内具有适宜动力学特征的原形成分组及活性代谢物组，因而中药药动学研究对于揭示重要体内复杂药效物质基础具有重要作用。4.中药方剂组分药代配伍机制

理论上，方剂组分配伍作用可发生在化学、药代、药效等各个层次，但方剂组分配伍作用模式大致可分为两类，一是影响生物体内有效组分的质和量的构成，一是在药代/药效环节产生协同、拮抗等相互作用。二、中药药动学研究的关键内容3.中药体内药效物质基础三、中药药动学在中药新药研究中的作用有助于阐明中药药效物质基础及作用机制，为建立中药质量评价方法、克服剂型改革的盲目性提供依据，从而指导中药制剂处方与工艺筛选及剂型改革；有助于发现新的药效成分，为发现新的先导化合物提供依据，从而促进新药的研制；有助于阐明复方配伍原理，为筛选中药新组方及租房优化提供依据，促进中药复方新药的研制；阐明药动学规律及药物相互作用规律，有助于确定给药方式、给药剂量、给药间隔及疗程，从而有助于提高临床整体治疗水平。

三、中药药动学在中药新药研究中的作用有助于阐明中药药效物质基四、中药药动学的研究实例中药单体成分的药动学研究：雷公藤甲素是中药雷公藤的活性成分，是潜在的抗免疫制剂，具有多组织毒性，但其毒性机制仍不清楚。Shao等进行雷公藤甲素的药动学性质研究发现，大鼠灌胃给予雷公藤甲素0.6mg/kg、1.2mg/kg、和2.4mg/kg时，其血药浓度在15min内能达到峰值，在血液中快速消除，其消除半衰期为20min左右。在灌胃给药0.6mg/kg时，其口服生物利用度为72.08%，但在给药4小时后，在血液和组织就检测不到药物了，在口服1.2mg/kg组和2.4mg/kg组，给药后，有些大鼠因为雷公藤甲素的毒性而死亡。以上结果显示：雷公藤甲素在体内快速吸收、分布和代谢，在暴露浓度时，有潜在的毒性。四、中药药动学的研究实例中药单体成分的药动学研究：雷公藤甲素四、中药药动学的研究实例中药多组分的药动学研究：人参的主要成分人参皂苷是包含苷元以原人参二醇或原人参三醇为母核的糖苷类化合物。人参皂苷很难被胃液及肝脏中的酶分解，口服后，肠道的吸收率很低，血清中只能检测到其肠道细菌的代谢产物，他们均能抗苯并芘引起的诱变，且具有剂量依赖性。一类化合物是原人参二醇类皂苷的最终代谢产物，体内和体外均表现出较强地抑制肿瘤入侵、生长和转移的药理活性。采用对同源小鼠皮下注射Lewis肺癌（LLC）的自发转移模型，发现代谢产物的抗转移活性要好于Rb1，说明：实际起作用的是Rb1肠道细菌的代谢产物，人参皂苷Rg3口服生物利用率极低，主要通过在肠道菌群作用下生成人参皂苷Rh2和原人参二醇，后两者的体外抗肿瘤活性强于人参皂苷Rg3，可以推测人参皂苷是一种天然的前药。四、中药药动学的研究实例中药多组分的药动学研究：人参的主要成五、中药药动学评价与展望进步主要体现在：单体成分药物的药动学研究逐渐完善；药材或复方制剂的药动学研究逐渐开展；努力探索实践各种方法说明中药在体内的过程，除了传统的血药浓度法外，生物效应法是较为广泛的一种方法。虽然重要的药动学研究已取得了明显进展，但是扔存在明显不足之处，如分析方法学确证不完善等。目前，中药的药动学研究绝大多数停留于非临床药动学阶段，人体药动学较少开展。研究者在做完药动学试验后，常常对其结果缺少综合分析评价，未能结合药物开发进程及临床应用之间进行全面分析。五、中药药动学评价与展望进步主要体现在：单体成分药物的药动学第五节临床前毒理评价第五节临床前毒理评价一、中药与天然药物临床前的毒理评价1.中药与天然药物临床前毒理评价中药和天然药物临床前毒理包括急性毒性、长期毒性、制剂安全性和依赖性等主要与局部或物全身给药相关的特殊安全性、遗传病毒性、生殖性和致癌性等6个方面。对于不同注册分类的中药和天然药物，要进行不同的临床前毒理评价。有些药物剂型的改变也要进行相关的毒理试验。例：“注册分类1-2，4-7”的中药和天然药物，必须进行急性毒性和长期毒性研究。一、中药与天然药物临床前的毒理评价1.中药与天然药物临床前毒一、中药与天然药物临床前的毒理评价2.含毒性药材的中药临床前毒理研究对于处方中含毒性药材的中药，且剂型为口服制剂时，申请改剂型或仿制，针对用药对象不同，应做相关的安全性研究。对于处方中含有罂粟壳的中药制剂，未提供研制立项批复文件，不批准已有国家标准中药的改剂型及仿制。处方中含有化学药物或单一中药有效成分的口服制剂，申请已有国家标准药品的仿制，应提供安全性研究资料。《药品不良反应信息通报》中报道有明显不良反应的口服制剂，申请减免临床试验的改剂型和仿制难以保证用药的安全性，需要提供冲过分的安全性资料研究资料说明改剂型和仿制品种的安全性。一、中药与天然药物临床前的毒理评价2.含毒性药材的中药临床前一、中药与天然药物临床前的毒理评价3.中药注射剂临床前毒理评价新的重要、天然药物注射剂的注册申请应进行急性毒理、长期毒性、制剂安全性试验；首次应用于注射剂应提供遗传毒性、生殖毒性试验资料，必要时需提供致癌性试验资料。注射剂急性毒性试验和长期毒性试验：采用啮齿类和非啮齿类两种动物主要包括：刺激性、过敏性、溶血性试验对改变给药途径的中药、天然药物注射剂，其临床前毒理研究要求与新的中药、天然药物注射剂相同。一、中药与天然药物临床前的毒理评价3.中药注射剂临床前毒理评二、中药、天然药物临床前毒理评价的特点1.医学理论背景的差异中药是在中医理论指导下哦呜不同之处使用的，导致中药在临床前安全评价方面具有与化学药物不同之处。中药在应用过程中讲究药材和饮片的炮制加工，以达到减毒增效、质量均一的目的。中药在临床使用中讲究辨证使用，应用于不同的病症、不同的患者时，用药方法和用药剂量都吹在差异。因此，在进行中药的临床前安全性评价时，应充分考虑中药理论基础，以达到减毒增效，合理用药的目的。二、中药、天然药物临床前毒理评价的特点1.医学理论背景的差异二、中药、天然药物临床前毒理评价的特点3.药物质量控制方面的差异中药源于自然界的动植物或矿物，虽然进行了一定程度的提纯，但成分复杂、纯度不高。在极性、溶解性和其他物化特性方面都极为复杂。因此在中药非临床安全性评价时，其受试物在配制方式、载药量、给药方法、给药剂量等方面达不到化学药的要求。例如，传统制备工艺的重要复方制剂在长期毒性试验中可能就面临给药剂量无法提高，灌胃给药过程中容易对动物造成伤害等问题。二、中药、天然药物临床前毒理评价的特点3.药物质量控制方面的三、中药在现代使用中的毒性传统的中药使用方法主要是水煎提取法，主要的给药途径是口服给药和外用药。随着现代科学技术的方法，中药吸取了化学药物的制剂方法，如采用有机溶剂提取；在给药途径方面，也增加了注射剂等新的给药方法。例如：中药黄独，将75%的黄独乙醇提取物依次用氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取。氯仿层萃取物引起大叔肝脏损伤最明显，主要表现为肝细胞破坏、炎细胞浸润。三、中药在现代使用中的毒性传统的中药使用方法主要是水煎提取法三、中药在现代使用中的毒性中药注射剂系指在中医药传统理论的指导下，中药材经提取纯化后制成的供注入人体的溶液、乳状液及供临用前配置溶液的粉末或浓溶液无菌制剂，为我国独创。过敏机制：中药注射剂改变给药途径，导致药物在体内的代谢过程改变。肌肉注射或静脉注射的给药方式没有经过消化道代谢和筛选而直接进入血液循环，中药中的半抗原类物质有可能和血液中的蛋白质结合，从而导致过敏反应。过敏级别：中药注射剂引起的过敏反应多种多样，可发生于任何系统和器官。轻者为荨麻疹及药疹，中度反应表现为呼吸困难，重者表现为过敏性休克，甚至生命危险。三、中药在现代使用中的毒性中药注射剂系指在中医药传统理论的指三、中药在现代使用中的毒性对策：明确中药注射剂中的有效成分，并应用新技术对有效成分进行提取、精制、分离，减少无效成分和杂质。如微孔滤膜技术、超滤等现代先进的技术能解决注射剂中的杂质残留、颗粒过大的问题，提高中药注射剂的质量。随着现代科学技术的发展，许多被认为无毒无副作用的传统中药，也发现其可能的毒性。例如：银杏叶具有敛肺止喘、活血止痛的功效，但现代科学研究表明银杏叶具有神经毒性作用。三、中药在现代使用中的毒性对策：明确中药注射剂中的有效成分，第六节临床研究第六节临床研究一、Ⅰ期临床试验二、Ⅱ期临床试验三、Ⅲ期临床试验四、Ⅳ期临床试验一、Ⅰ期临床试验一、Ⅰ期临床试1、目的检验试验用药对人体的安全性。也可以研究最佳剂量和给药方法。通常一期临床试验只在小部分病人中进行。2、试验设计（1）剂量设计通常包括单剂量和多剂量两种给药方式，首先进行单剂量试验再进行多剂量试验，主要是为了评估药物的初始安全性和耐受性。中药的Ⅰ期临床试验主要明确初始剂量和最大剂量。一、Ⅰ期临床试1、目的一、Ⅰ期临床试根据动物试验剂量，制定预测剂量，用其1/5量作为初始剂量，对于动物有毒性反应或注射剂的剂量，可取预测剂量的1/10~1/15量作为初始剂量。在剂量递增的过程中出现某些不良反应，虽未达到最大剂量，也应终止试验。在达到最大剂量时，虽未出现不良反应也应终止试验。一个受试者只能接受一个剂量的试验，不得对同一个受试者进行剂量递增与累积耐受试验，确保受试者的安全。一、Ⅰ期临床试根据动物试验剂量，制定预测剂量，用其1/5量作一、Ⅰ期临床试（2）疗程单次给药组为给药物一次试验即结束，而多次给药组的疗程则需要具体问题具体分析。一般而言化学药物多次给药组的药动学试验为连续给药7~10天，将中药多次给药组设计周期与化学药物相同，是否能够达到Ⅰ期临床试验目的，尚有争议。因此，需结合药物特点及临床实际情况，并考虑到伦理学问题，进行合理的制定。一、Ⅰ期临床试（2）疗程一、Ⅰ期临床试3、不良反应在中药Ⅰ期临床试验中，由于药物特点不同，不良反应的表现也有差异。一般观察24小时，个别药物可观察2~5天，应根据药物代谢的规律制定详细的观察时点，出现不良反应者应追踪随访，直至恢复。在单次给药组中，出现不良反应主要以密切观察为主，一般轻度不良反应不需要对症处理，重点观察其何时消失；中、重度不良反应则需对症处理。多次给药组中出现中、重度不良反应，主要是依据方案的设计要求判断是否对症治疗。4、观察、记录和总结一、Ⅰ期临床试3、不良反应二、Ⅱ期临床试验1、实验设计试验设计方案应当包括：病例选择标准、对照组的设计、必要的各项检查指标、药物主剂量、给药途径、疗效标准、疗程和统计学处理方法等。2、病例选择受试病例应选择住院病历为主。（1）病名诊断、证候诊断标准：中药新药的适应病症，既有以中医疾病、证候为主者，也有以西医疾病为主者，均应遵循现行公认标准执行，若无公认标准应当参照国内外文献制定。（2）纳入标准：必须符合病名诊断和证候诊断标准，辨病与辩证相结合。受试者年龄范围：18~65岁，儿童或老年病用药另行规定。二、Ⅱ期临床试验1、实验设计二、Ⅱ期临床试验3、给药方案中药有效成分药的临床剂量一般是根据有效血药浓度确定的，一般可根据Ⅰ期临床实验的结果，结合临床经验以及文献资料，推算出临床用药剂量范围。在有效剂量范围内确定几个剂量组进行临床研究，找出适宜的临床给药剂量。在临床Ⅱ期试验中，一般采用一种固定剂量。4、试验方法在Ⅱ期临床试验中，必须注重对照组的设计。对照组患者在数量以及不能病情轻重程度上应与受试的新药组近似，要科学分组。二、Ⅱ期临床试验3、给药方案二、Ⅱ期临床试验5、疗效判断综合疗效评定一般分为：临床痊愈、显效、进步、无效四级，注重显效以上的统计。特殊病种，可根据不同病种分别制定相应的疗效等级。若无临床痊愈可能，分为临床控制、显效、进步、无效四级。抗肿瘤药，其近期疗效可分为：完全缓解、部分缓解、稳定、进展四级，以完全缓解，部分缓解为有效。6、观察、记录和总结按照《中药、天然药物临床试验总结报告的撰写原则》对药物的安全性、有效性，使用剂量做出初步评价和结论。二、Ⅱ期临床试验5、疗效判断三、Ⅲ期临床试验Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验，是为了进一步评价新药的疗效及安全性进行的验证性试验。Ⅲ期临床试验研究内容可涉及剂量-效应关系，更广泛的人群，疾病的不同阶段，或合并用药，长期用药情况的研究。病历选择上可根据Ⅱ期临床试验设计，根据具体情况扩大受试对象（如年龄、病期、合并症、合并用药）范围。三、Ⅲ期临床试验Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验，是为了进四、Ⅳ期临床试验Ⅳ期临床试验是新药上市后的监测，是在临床广泛使用的条件下考察疗效和不良反应，应特别注意发现罕见的不良反应。对于疗效的观察，应包括考察新药远期疗效。对于不良反应、禁忌、注意等考察，应详细记录不良反应的表现（包括症状、体征、实验室检查等）并统计发生率。四、Ⅳ期临床试验Ⅳ期临床试验是新药上市后的监测，是在临床广泛第一节中药与天然药物特殊性及评价原则第二节药学研究第三节临床前药理研究第四节药动学研究第五节临床前毒理评价第六节临床研究主要内容第一节中药与天然药物特殊性及评价原则主要内容第一节中药与天然药物的特殊性及评价原则第一节中药与天然药物的特殊性中药材是天然药物的重要资源之一，中医药具有自身的理论体系，依据其理论设计和使用中药是继承和发展中医药的重要组成部分。中国药典（一部）规定中药材的质量要求包括：基源、性状、鉴别、检查、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治等是中药材与饮片特有的检查与说明项。

中药材是天然药物的重要资源之一，中医药具有自身的理论体系，依就制剂而言，除处方外，药典引入了中药和天然药物的制法。与化学药物原料与制剂分段生产、分段控制不同，中药和天然药物制剂涵盖了从原料加工到制剂成型的全过程，同时中药和天然药物制剂大多数以原药材或粗提物为原料制备而成。因此，中药和天然药物与化学药物在质量控制理念上有着明显的不同，化学药物更加注重终端产品控制（如纯度、结构），而中药和天然药物则注重过程控制（制法）。

就制剂而言，除处方外，药典引入了中药和天然药物的制法。与化学中药研发实例：经典复方生脉散的研究与开发

通过文献分析发现生脉散有以下特点：1.该方是治疗气阴两虚型心血管疾病的重要方剂；2.该方在历代书籍记载中各个组成药物的剂量及比例各不相同；3.该方各组成药材存在多来源、多炮制品现象。因此对该方的评价与开发应重点关注以上问题。

中药研发实例：经典复方生脉散的研究与开发

通过文献分析发现生1.药效学研究

鉴于生脉散及相关制剂临床上广泛用于防治心血管疾病，同时该方的方证是气阴两虚证，治则为益气养阴。

2.药学研究

用什么药材组方、按什么比例组方是传统方剂获得知识产权保护的关键。1.药效学研究

鉴于生脉散及相关制剂临床上广泛用于防治心血管天然药物研发实例：麦冬的研究与开发

前期研究证明麦冬皂苷抗心血管疾病的作用特点有别于化学药物的钙通道、B受体、血管紧张素受体等，进一步的研究证明麦冬皂苷的抗炎、抗心脑血管活性与抑制NMMHC2A相关。麦冬皂苷源于中药麦冬，但对麦冬皂苷的研究思路和临床治疗主要是以现在疾病为对象，体现了天然药物研究的特点。天然药物研发实例：麦冬的研究与开发

前期研究证明麦冬皂苷抗心第二节

药学研究第二节

药学研究《药品注册管理办法》附则中规定，中药与天然药物新药申报材料的药学研究部分较化学药品多出以下相关要求：1.药材来源及鉴定依据，2.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等，3.药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料，4.提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。《药品注册管理办法》附则中规定，中药与天然药物新药申报材料的

中药与天然药物相关资源研究的前期工作应包括药材种类、产量、商品流通以及资源更新能力等方面的调研。中药材资料与中药产业化发展相互制约影响，不当的开发利用很可能导致资源匮乏和环境破坏。这也是在中药开发研究中所需要关注的问题。因此，中药新药的研制要保障中药材来源的稳定和资源的可持续利用，并关注对环境等因素的影响。1.中药与天然药物的来源研究

中药与天然药物相关资源研究的前期工作应包括药材种类、产量、

中药与天然药物剂型选择、提取路线设计、技术条件优选等均需满足临床的需要，其中中药需在中医药理论的指导下进行，要适合于工业化生产，并尽可能提高质量标准，使所研制的新药安全、有效、可控、稳定。

工艺研究首先要明确研究对象及研究目的。2.中药与天然药物制备工艺研究

中药与天然药物剂型选择、提取路线设计、技术条件优选等均需满Ⅰ类新药由于成分明确，只需对该有效成分针对性地设计相关提取分离工艺和制剂工艺，并结合相关质控方法予以评价。ⅡⅢⅣ类新药一般更侧重于相关制剂工艺。Ⅴ类新药主要涉及的是有效部位及其制剂。ⅥⅦ类新药为剂型改制类药物，其工艺研究主要也是制剂工艺研究。Ⅷ类新药涉及对处方的分析。2.中药与天然药物制备工艺研究Ⅰ类新药由于成分明确，只需对该有效成分针对性地设计相关提取分

中药与天然药物中所含有的化学成分是其发挥功效的物质基础，中药新药的质量控制也以物质基础研究为前提。物质基础研究即明确药品中的有效成分，为质量控制和工艺研究确定评价的依据，常见的方法主要是通过经典的植物化学分离纯化的技术获得化学成分，鉴定其结构并检测其活性，以确定合理的质控指标。近年来又逐步发展出生物活性导向分离、中药血清药物化学和生物色谱法等新的方法和技术。3.中药与天然药物物质基础与质量控制研究中药与天然药物中所含有的化学成分是其发挥功效的物质基础，第三节临床药理研究第三节临床药理研究1、中药、天然药物的非临床药效学试验研究余姚根据其立体依据、功能主治、适应症等，原则合适的试验方法进行主要药效学及次要药效学研究。2、一般主要药效学研究需要提供两种动物模型的试验。概述1、中药、天然药物的非临床药效学试验研究余姚根据其立体依据、3、有效成分制剂需要对其药理机制进行初步研究。新的天然药物复方制剂，应进行处方的有效性方面筛选，提供各种组分药效、毒理的互相影响试验资料及文献资料。概述3、有效成分制剂需要对其药理机制进行初步研究。新的天然药物复中药、天然药物和化学药品组成d复方制剂需要提供重要、天然药物和化学药品间药效、毒理互相影响的比较性研究试验资料及文献资料，以及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响的试验资料。对于有效成分制剂，如有同类成分组成的、已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则应当进行药效学及其他方面的比较，以证明新制剂的优势和特点。概述中药、天然药物和化学药品组成d复方制剂需要提供重要、天然药物1.沿用西药“病”的动物模型随着医学实验科学的不断发展，已建立了较多的、相对成熟的、可用于评价药物有效性的实验动物模型，并且无论在评价化学药物，还是中药、天然药物的有效性方面已发挥了相当的积极作用。目前中药天然药物的有效评价多数仍沿用西医“病”的动物模型。一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点1.沿用西药“病”的动物模型一、中药、天然药物临床前药效学评一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点2.尽量体现中医“证”的特色中医药的特色与优势在于“整体观念”与“辩证论治”，因此中医证候动物模型的建立和规范化是中药药理实验系统的基础和前提。但由于中医各种“证”的本质尚不明了以及建立中医“证”的动物模型难度较大，中药药理研究中动物模型的规范化一直处于不成熟阶段，对中药多种功能主治以及复方药效特点的评价还存在相当的难度。药证结合是目前中医临床的重要诊断模式，是一种在临床诊疗中既重视对西医疾病的诊断，又注重对中医证候认识的诊疗模式。为适应中医临床病辨证相结合的实际，以相关的病症结合动物模型进行中药的药效学评价，也日益受到关注。一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点2.尽量体现中医“证一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点3.注重综合整体评价由于中药新药特别是复方新药是含有多种活性成分的复杂体系，其药效往往通过多成分、多途径、多环节和多靶而发挥。因此，在评价中药要消失应立足于整体，精密结合已取得的研究进展，积极探索建立病证结合模型和评价系统，从多个角度设计多种药效学评价方法或指标进行综合评价，获得更多的药效学信息。一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点3.注重综合整体评价一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点4.病症结合动物模型的构建思路复制能充分体现中医证候特性的动物模型是准确反映中药药效的前提。目前存在的证候动物模型研制思路主要有五种：病因造模、药物造模、病理造模、病因病理结合模型、病症结合模型。其中，病症结合动物模型既有西医疾病的病理特点，又有中医证候的特征，是宏观和微观的结合，在证候生物学基础未阐明的情况下是较为合适的研究模式，最具实用价值。目前，常见的病症结合动物模型大致可以分为以下几类。一类是根据现在医学理论复制疾病模型，在疾病模型的基础上再根据中医理论复制证候模型。一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点4.病症结合动物模型一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点如采用高脂饲料喂养后进行空腹尾静脉注射链脲佐菌素造成2型糖尿病大鼠模型，同时运用中药四气五味的药性理论，根据辛苦、大苦大寒、温热药物损伤机体阳气、津液的原理，通过灌服大鼠不同味性的中药分别研制阴阳两虚型、阴虚热盛型、气阴两虚型、血瘀气滞型4种临床常见的2型糖尿病动物模型。通过考察不同的行为体征变化和相应的客观指标并进行药物干预验证模型的合理性。一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点如采用高脂饲料喂养后一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点一类是根据现代医学李露露你建立疾病模型，在不采取任何人为手段的情况下观察疾病本身发展过程中的证候类型变化。如通过观察自发性高血压模型大鼠（SHR）的一般行为，易激惹程度、旋转耐受时间、痛阈、大小便状况、毛发色泽、毛发生长速度、体重、舌象、眼球突出度、眼结膜色度、血压、心率等指标，并与正常大鼠作对照，对早期SHR的中医证候属性进行了宏观表征及行为学的研究，认为SHR早期阶段的中医证候类似人类高血压肝火上炎症。一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点一类是根据现代医学李一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点还有一类是根据中医理论建立证候模型，再根据现代医学理论造成疾病的病理改变，从而建立病症结合动物模型。如用高脂饲料喂养、每日冰柜冷藏配合皮下注射脑垂体后叶素，建立冠心病（心）阳虚血瘀证大鼠模型，通过考察动物的整个表现、体温、心电图、血脂、心肌酶、心脏彩超检查以及温阳活血药干预反证等多个环节论证模型与临床冠心病（心）阳虚血瘀证表现的一致性。一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点还有一类是根据中医理一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点5.组分配伍的研究方法方剂是中医临床用药的主要形式，通过药物配伍可提高临床疗效。中药有效组分配是以中医学理论为基础，以现代科学思想为指导，以临床有效的名优中药二次开发为切入点，遵守传统方剂的配伍理论与原则，在基本搞清方剂药效物质和作用机制的基础上，以组效关系为基础，采用现代药理学方法进行有效成分剂量的最佳配伍研究，最后确定组成和剂量，成为组分清楚的现代复方。组分配伍的提出，是对方剂、中药复方配伍组方的重大创新，与中药现代化研究的立足点、出发点、关键点、突破点相一致，实现了方剂整体效果的一致，实现了方剂整体效果的优势，对研究开发现代化中药新药有深远的意义，是中国现代化研究的重要途径。一、中药、天然药物临床前药效学评价的特点5.组分配伍的研究方二、中药临床前药理评价体外实验方法1、中药血清药理学：是指将中药或中药复方经口给动物灌服一定时间后采集动物血液、分离血清，以含药血清代替中药粗提取物作为药物源，加入离体反应系统中从而研究其药理作用的一种半体内实验方法。（1）实验动物的选择（2）剂量的选择（3）采血时间的确定（4）血清灭活与保存（5）血清添加量和对照组的设立二、中药临床前药理评价体外实验方法1、中药血清药理学：是指将二、中药临床前药理评价体外实验方法2、中药脑脊液药理实验方法（1）动物的选择（2）给药次数以及给药剂量（3）脑脊液d采集方法以及制备技术3、中药临床前药理作用机制的研究4、基于转化医学理念的创新中药研究与评价5、基于整合化学物质组学、整体系统生物学的中药复方配伍和作用机制研究6、基于各类组学技术的中药作用机制研究7、基于网络生物学方法的中药药理学作用机制研究二、中药临床前药理评价体外实验方法2、中药脑脊液药理实验方法第四节药动学研究第四节药动学研究中药药动学的特点与难点中药药动学研究的关键内容中药药动学在中药新药研究中的作用中药药动学的研究实例中药药动学评价与展望第四节药动学研究中药药动学的特点与难点第四节药动学研究一、中药药动学的特点与难点1.中药的化学成分中药成分较多，体内吸收成分复杂，许多中药活性成分极性过大，难以透过肠壁细胞膜，或者极性过小虽易被肠黏膜细胞摄取，但很难扩散到血液循环中，给体内需要浓度检测带来很大不便。一、中药药动学的特点与难点1.中药的化学成分一、中药药动学的特点与难点2.中药的药效物质基础中药有效成分不明确，含量高的成分不一定是真正的起效物质或不是其主要作用的物质。有些中药成分在体外有效而在体内因快速被代谢而失活，另一些成分是体外无效，用药后体内转化为活性代谢物而发挥作用，并且许多药效通常是多组分共同作用的结果，因此，药物代谢与药效阐释之间存在较大的研究难度。一、中药药动学的特点与难点2.中药的药效物质基础一、中药药动学的特点与难点3.中药的代谢模型：多组分化合物的药动学-药效学结合模型难以构建和拟合，各类化合物的代谢速度不同，药效也不同，如何使药动学的血药峰浓度（Cmax）、浓度达峰时间（tmax）、和消除半衰期（t1/2）与药效学的最大效应和效应持续时间等关联起来，目前仍是该领域待解决的问题之一。4.中药化学成分代谢中的互相作用：

对于单味中药，其活性成分有可能是同一母核的化合物，这就有可能导致药物代谢或转运体方面的相互作用。一、中药药动学的特点与难点3.中药的代谢模型：二、中药药动学研究的关键内容1.中药整体药动学表征

中药含有多种结构类型化学成分，而不同结构类型的化学成分的药动学特征大相径庭，当前通过多组分药动学研究所获得的各成分孤立药动学参数，对于中药临床给药方案的设计缺乏实质性的指导意义。2.中药有效组分体内外ADME特征与机制

阐明中药所含主要有效组分在生物体内外的ADME特性与机制，是中药药动学面临的关键科学问题之一。二、中药药动学研究的关键内容1.中药整体药动学表征二、中药药动学研究的关键内容3.中药体内药效物质基础

中药成分可能在生物体内通过广泛代谢转化生成活性代谢产物而发挥药效作用，中药发挥药效作用的物质基础应是在生物体内具有适宜动力学特征的原形成分组及活性代谢物组，因而中药药动学研究对于揭示重要体内复杂药效物质基础具有重要作用。4.中药方剂组分药代配伍机制

理论上，方剂组分配伍作用可发生在化学、药代、药效等各个层次，但方剂组分配伍作用模式大致可分为两类，一是影响生物体内有效组分的质和量的构成，一是在药代/药效环节产生协同、拮抗等相互作用。二、中药药动学研究的关键内容3.中药体内药效物质基础三、中药药动学在中药新药研究中的作用有助于阐明中药药效物质基础及作用机制，为建立中药质量评价方法、克服剂型改革的盲目性提供依据，从而指导中药制剂处方与工艺筛选及剂型改革；有助于发现新的药效成分，为发现新的先导化合物提供依据，从而促进新药的研制；有助于阐明复方配伍原理，为筛选中药新组方及租房优化提供依据，促进中药复方新药的研制；阐明药动学规律及药物相互作用规律，有助于确定给药方式、给药剂量、给药间隔及疗程，从而有助于提高临床整体治疗水平。

三、中药药动学在中药新药研究中的作用有助于阐明中药药效物质基四、中药药动学的研究实例中药单体成分的药动学研究：雷公藤甲素是中药雷公藤的活性成分，是潜在的抗免疫制剂，具有多组织毒性，但其毒性机制仍不清楚。Shao等进行雷公藤甲素的药动学性质研究发现，大鼠灌胃给予雷公藤甲素0.6mg/kg、1.2mg/kg、和2.4mg/kg时，其血药浓度在15min内能达到峰值，在血液中快速消除，其消除半衰期为20min左右。在灌胃给药0.6mg/kg时，其口服生物利用度为72.08%，但在给药4小时后，在血液和组织就检测不到药物了，在口服1.2mg/kg组和2.4mg/kg组，给药后，有些大鼠因为雷公藤甲素的毒性而死亡。以上结果显示：雷公藤甲素在体内快速吸收、分布和代谢，在暴露浓度时，有潜在的毒性。四、中药药动学的研究实例中药单体成分的药动学研究：雷公藤甲素四、中药药动学的研究实例中药多组分的药动学研究：人参的主要成分人参皂苷是包含苷元以原人参二醇或原人参三醇为母核的糖苷类化合物。人参皂苷很难被胃液及肝脏中的酶分解，口服后，肠道的吸收率很低，血清中只能检测到其肠道细菌的代谢产物，他们均能抗苯并芘引起的诱变，且具有剂量依赖性。一类化合物是原人参二醇类皂苷的最终代谢产物，体内和体外均表现出较强地抑制肿瘤入侵、生长和转移的药理活性。采用对同源小鼠皮下注射Lewis肺癌（LLC）的自发转移模型，发现代谢产物的抗转移活性要好于Rb1，说明：实际起作用的是Rb1肠道细菌的代谢产物，人参皂苷Rg3口服生物利用率极低，主要通过在肠道菌群作用下生成人参皂苷Rh2和原人参二醇，后两者的体外抗肿瘤活性强于人参皂苷Rg3，可以推测人参皂苷是一种天然的前药。四、中药药动学的研究实例中药多组分的药动学研究：人参的主要成五、中药药动学评价与展望进步主要体现在：单体成分药物的药动学研究逐渐完善；药材或复方制剂的药动学研究逐渐开展；努力探索实践各种方法说明中药在体内的过程，除了传统的血药浓度法外，生物效应法是较为广泛的一种方法。虽然重要的药动学研究已取得了明显进展，但是扔存在明显不足之处，如分析方法学确证不完善等。目前，中药的药动学研究绝大多数停留于非临床药动学阶段，人体药动学较少开展。研究者在做完药动学试验后，常常对其结果缺少综合分析评价，未能结合药物开发进程及临床应用之间进行全面分析。五、中药药动学评价与展望进步主要体现在：单体成分药物的药动学第五节临床前毒理评价第五节临床前毒理评价一、中药与天然药物临床前的毒理评价1.中药与天然药物临床前毒理评价中药和天然药物临床前毒理包括急性毒性、长期毒性、制剂安全性和依赖性等主要与局部或物全身给药相关的特殊安全性、遗传病毒性、生殖性和致癌性等6个方面。对于不同注册分类的中药和天然药物，要进行不同的临床前毒理评价。有些药物剂型的改变也要进行相关的毒理试验。例：“注册分类1-2，4-7”的中药和天然药物，必须进行急性毒性和长期毒性研究。一、中药与天然药物临床前的毒理评价1.中药与天然药物临床前毒一、中药与天然药物临床前的毒理评价2.含毒性药材的中药临床前毒理研究对于处方中含毒性药材的中药，且剂型为口服制剂时，申请改剂型或仿制，针对用药对象不同，应做相关的安全性研究。对于处方中含有罂粟壳的中药制剂，未提供研制立项批复文件，不批准已有国家标准中药的改剂型及仿制。处方中含有化学药物或单一中药有效成分的口服制剂，申请已有国家标准药品的仿制，应提供安全性研究资料。《药品不良反应信息通报》中报道有明显不良反应的口服制剂，申请减免临床试验的改剂型和仿制难以保证用药的安全性，需要提供冲过分的安全性资料研究资料说明改剂型和仿制品种的安全性。一、中药与天然药物临床前的毒理评价2.含毒性药材的中药临床前一、中药与天然药物临床前的毒理评价3.中药注射剂临床前毒理评价新的重要、天然药物注射剂的注册申请应进行急性毒理、长期毒性、制剂安全性试验；首次应用于注射剂应提供遗传毒性、生殖毒性试验资料，必要时需提供致癌性试验资料。注射剂急性毒性试验和长期毒性试验：采用啮齿类和非啮齿类两种动物主要包括：刺激性、过敏性、溶血性试验对改变给药途径的中药、天然药物注射剂，其临床前毒理研究要求与新的中药、天然药物注射剂相同。一、中药与天然药物临床前的毒理评价3.中药注射剂临床前毒理评二、中药、天然药物临床前毒理评价的特点1.医学理论背景的差异中药是在中医理论指导下哦呜不同之处使用的，导致中药在临床前安全评价方面具有与化学药物不同之处。中药在应用过程中讲究药材和饮片的炮制加工，以达到减毒增效、质量均一的目的。中药在临床使用中讲究辨证使用，应用于不同的病症、不同的患者时，用药方法和用药剂量都吹在差异。因此，在进行中药的临床前安全性评价时，应充分考虑中药理论基础，以达到减毒增效，合理用药的目的。二、中药、天然药物临床前毒理评价的特点1.医学理论背景的差异二、中药、天然药物临床前毒理评价的特点3.药物质量控制方面的差异中药源于自然界的动植物或矿物，虽然进行了一定程度的提纯，但成分复杂、纯度不高。在极性、溶解性和其他物化特性方面都极为复杂。因此在中药非临床安全性评价时，其受试物在配制方式、载药量、给药方法、给药剂量等方面达不到化学药的要求。例如，传统制备工艺的重要复方制剂在长期毒性试验中可能就面临给药剂量无法提高，灌胃给药过程中容易对动物造成伤害等问题。二、中药、天然药物临床前毒理评价的特点3.药物质量控制方面的三、中药在现代使用中的毒性传统的中药使用方法主要是水煎提取法，主要的给药途径是口服给药和外用药。随着现代科学技术的方法，中药吸取了化学药物的制剂方法，如采用有机溶剂提取；在给药途径方面，也增加了注射剂等新的给药方法。例如：中药黄独，将75%的黄独乙醇提取物依次用氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取。氯仿层萃取物引起大叔肝脏损伤最明显，主要表现为肝细胞破坏、炎细胞浸润。三、中药在现代使用中的毒性传统的中药使用方法主要是水煎提取法三、中药在现代使用中的毒性中药注射剂系指在中医药传统理论的指导下，中药材经提取纯化后制成的供注入人体的溶液、乳状液及供临用前配置溶液的粉末或浓溶液无菌制剂，为我国独创。过敏机制：中药注射剂改变给药途径，导致药物在体内的代谢过程改变。肌肉注射或静脉注射的给药方式没有经过消化道代谢和筛选而直接进入血液循环，中药中的半抗原类物质有可能和血液中的蛋白质结合，从而导致过敏反应。过敏级别：中药注射剂引起的过敏反应多种多样，可发生