执业中药师辅导精华-中药药剂学第十七章药物新型给药系统

执业中药师辅导精华——中药药剂学第十七章药物新型给药系统与制剂新技术第一节药物新型给药系统一、缓释制剂1.缓释制剂含义缓释制剂系指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。2.缓释制剂特点（1)生物半衰期短或需要频繁给药的药物制成缓释制剂可减少给药次数。（2)减少了普通剂型给药所呈现血药浓度的峰谷现象，使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，提高了药物的安全性。（3)不宜制成缓释制剂的药物有：①生物半衰期（t1/2)很短（小于1小时)或很长（大于24小时)的药物；②单服剂量很大（大于1g)的药物；③药效剧烈、溶解度小、吸收无规律或吸收差或吸收易受影响的药物；④在肠中需在特定部位主动吸收的药物。3.缓释制剂类型按制备工艺不同，缓释制剂可分为：（1)骨架分散型缓释制荆①水溶性骨架，常用羧甲基纤维素（CMC)、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)等为骨架材料；②脂溶性骨架，常用脂肪、蜡类物质为骨架材料；③不溶性骨架，常用不溶性无毒塑料为骨架材料等。（2)膜控型缓释制剂常见的有薄膜包衣缓释制剂、缓释微囊剂。常通过控制囊膜的厚度、微孔的孔径及微孔的弯曲度等来达到控制药物释放速度的目的。（3)缓释乳剂水溶性药物可将其制成W／O型乳剂，由于油相对药物分子的扩散具有一定的屏障作用而达到缓释目的。（4)注射用缓释制剂系将药物制成油溶液型和混悬型注射剂。（5)缓释膜剂系指将药物包裹在多聚物薄膜隔室内，或溶解分散在多聚物膜片中而制成的缓释膜状制剂。二、控释制剂1.控释制剂含义控释制剂系指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物的制剂。与相应的普通制剂比较，给药频率医`学敎育网搜`集整理减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效。2.控释制剂特点缓释与控释的主要区别在于缓释制剂是按时间变化先多后少的非恒速释放，而控释制剂是按零级速率规律释放，即其释药是不受时间影响的恒速释放，可以得到更为平稳的血药浓度，“峰谷”波动更小，直至基本吸收完全。控释制剂具有以下特点：①释药速度接近零级速度过程，通常可恒速释药8～10小时，减少了服药次数。同时释药速度平稳，能克服普通剂型多剂量给药后所产生的蜂谷现象；②对胃肠刺激性大的药物，制成控释制剂可减小副作用；③治疗指数小、消除半衰期短的药物，制成控释制剂可避免频繁用药而致中毒的危险。3.控释制剂类型（1)渗透泵式控释制剂利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。本类制剂常以渗透泵片口服给药，片心为水溶性药物与水溶性聚合物或其他辅料组成，外面用水不溶性的聚合物如醋酸纤维素、乙基醋酸纤维素等包衣成半透膜壳，壳顶一端用适当方法（如激光)钻一细孔，口服后，消化液中的水通过半透膜进入片心，使药物溶解成为饱和溶液，产生的渗透压大于体液渗透压，由于渗透压的差别，产生“泵”的作用，使药物由小孔持续渗出，其量与渗透进入片内的水量相等，直到片心内药物溶解释放完全为止。由于胃肠道中的离子不会通过半透膜，故渗透泵型片剂的释药速度与pH无关，在胃中与在肠中的释药速度相等。膜的厚度、孔径、孔率，片心的处方以及释药小孔的直径，是制备渗透泵型片剂的关键。（2)膜控释制剂膜控释制剂系指水溶性药物及辅料包封于具有透性的、生物惰性的高分子膜中而制成的给药体系。常见的有：①封闭型渗透性膜：将药物和辅料制成药心后再包封透性膜衣即得。或将离子型药物吸附于离子交换树脂上，用水渗透性膜材料包衣，干燥即得，包衣膜应紧密并具有通透性，膜材料应能溶胀而不崩解；②微孔膜包衣：将片心用掺有致孔剂的透性膜包衣而制成；③多层膜控释片：如将药物分散于水溶性羧甲基纤维素中，夹入二层交联的不溶性但能膨胀的羧甲基纤维素中，压成多层片，再用适宜的包衣膜材料包衣，在胃肠道中交联羧甲基纤维素层膨胀和凝胶化，形成一胶体凝胶屏障，控制药物从含药羧甲基纤维素中以零级速度释放；④眼用控释制剂；⑤皮肤用控释制剂：透皮治疗体系（TTS)系由被膜、药物贮藏层、微孔膜、皮肤接触层四层组成，药物分散于贮藏层，一面是控制释放的微孔膜，另一面是药物不能透过的被膜，皮肤接触层为黏性凝胶层，含有药物的初期量，故最初释放量大；⑥子宫用控释制剂：用乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA)作为骨架材料制成，形状为T型，其垂直空管部分作为药物贮库，封固，用环氧乙烷灭菌，备用。（3)胃驻留控释制剂①胃内漂浮片：系指服用后亲水胶体吸水膨胀而漂浮于胃内容物上面，逐渐释放药物的一类控释制剂，有单层片和双层片；②胃内漂浮-控释组合给药系统：系由药物贮库中间装一漂浮室而成，漂浮室内为真空或充气（空气或无害气体)，药物贮库被顶和底壁上有孔隙而周围完全密封的膜包封。三、靶向制剂（一)靶向制剂含义靶向制剂系指药物与载体结合或被载体包裹能将药物直接定位于靶区，或给药后药物集结于靶区，使靶区药物浓度高于正常组织的给药体系。（二)靶向制剂特点靶向制剂可使药物浓集于或接近靶组织、靶器官、靶细胞，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。（三)靶向制剂类型1.根据靶向制剂释药情况分类（1)一级靶向制剂：系指进入靶部位的毛细血管床释药。（2)：级靶向制剂：系指进入靶部位的特殊细胞（如肿瘤细胞)释药，而不作用于正常细胞。（3)三级靶向制剂：系指作用于细胞内的一定部位释药。2.根据靶向作用机理分类（1)被动靶向制剂载药微粒被单核-巨噬细胞系统吞噬，通过机体正常生理过程运送至富含巨噬细胞的肝、脾等器官。常见的有胶体微粒靶向制剂，如脂质体、毫微囊等。1)脂质体：将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中所制成的超微型球状载体制剂。脂质体可分单相脂质体和多相脂质体。①单相脂质体：a.单室脂质体。水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。小单室脂质体的粒径在20～80nm之间，又称为纳米脂质体；大单室脂质体的粒径在0.1～1μm之间。b.多室脂质体。有多层的类脂质双分子层被含药物（水溶性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于多层双分子层中，粒径在1～5μm之间。②多相脂质体：除含单室与多室脂质体以外，还含有增溶胶束、0／W型乳剂、W／0／W型复合乳剂等，共同混悬于水相的复合脂质体。2)毫微囊：又称纳米囊。系利用天然高分子物质，如明胶、白蛋白及纤维素类等制成的一种固态胶体微粒，粒径大小一般在10～100nm。3)靶向给药乳剂：系指用乳剂为载体，传递药物定位于靶部位的微粒分散系统。包括一级乳剂、二级乳剂（又称复合型乳剂，简称复乳)等。（2)主动靶向制剂系用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物浓集于靶区而发挥疗效。主动靶向制剂包括经过修饰的药物载体及前体药物两大类。修饰的药物载体主要有修饰的脂质体、修饰的微乳、修饰的微球、修饰的纳米球等。前体药物主要包括前体抗癌药物、脑部靶向前体药物和结肠靶向前体药物等。1)修饰的药物载体：①修饰的脂质体：如长循环脂质体，即脂质体经表面修饰后，可避免单核巨噬细胞吞噬，延长在体内循环时间；免疫脂质体，即在脂质体表面接上某种抗体，具有对靶细胞分子水平上的识别能力，可提高脂质体的靶向性；糖基修饰的脂质体，即不同糖基结合在脂质体表面，导致脂质体在体内产生不同的分布。②修饰的微球：采用聚合物将抗原、抗体吸附或交联成微球，称为免疫微球，可用于抗癌药物的靶向治疗、标记和分离细胞作诊断和治疗。③其他：如修饰的微乳、修饰的纳米球等。2)前体药物靶向制剂：通过前体药物产生靶向性，必须具备的基本条件是：①使前体药物转化成母体药物的反应物或酶均仅在靶部位才存在，且有足够的量并表现出活性；②前体药物能够与药物作用的受体充分接近；③产生的活性药物应能在靶部位滞留。（3)物理化学靶向制剂1)磁性制剂：采用体外磁响应导向至靶部位的制剂，称为磁性靶向制剂。主要包括磁性微球和磁性纳米囊。磁性微球主要由磁性材料、骨架材料及药物三部分组成。磁性微球可用一步法或两步法制备。一步法是在成球前加入磁性材料，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先将药物制成微球。再将微球磁化。磁性微球的形态、粒径分布、溶胀能力、吸附性能、体外磁响应、载药稳定性等均影响磁性微球的靶向性。2)其他物理化学靶向制剂：主要有栓塞靶向制剂、热敏靶向制剂、pH敏感靶向制剂等。四、前体药物制剂前体药物制剂系指将一种具有药理活性的母体药物，导入另一种载体基团形成一种新的化台物，这种化合物在人体中经过生物转化，使活性的母体药物释放出来而发挥治疗效果。某些确有良好疗效的药物，若其理化性质，如溶解度小而达不到所要求的制剂浓度；或稳定性、药物吸收不够理想；或有刺激性、有不适臭味、有毒副作用，以至无法用于临床；或需延长药物作用时间，延缓耐药性的产生；或需制成靶向性制剂等，均可考虑制成前体药物制剂。第二节中药制剂新技术一、环糊精包合技术1.环糊精的含义环糊精系淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡聚糖转位酶作用后形成的产物。由6～12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性、非还原性白色结晶粉末，常见的有α、β、γ三种类型，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。呈环状中空圆筒形结构，两端和外部为亲水性，而筒的内部为疏水性。其中以β-环糊精最为常用。2.β-环糊精包合技术的含义及其包合物的作用（1)β-环糊精包合技术的含义将药物分子包藏于β-环糊精分子空穴内形成超微囊状包合物的技术，称为β-环糊精包合技术。（2)β-环糊精包合物的作用①增加药物的稳定性：凡容易氧化、易水解、易挥发的药物制成β-环糊精包合物后，可防止其氧化、水解，减少挥发；②增加药物的溶解度：难溶性药物与β-环糊精制成包合物，可增加其溶解度；③液体药物粉末化：液体药物经β-环糊精包合使成固态粉末，便于制成其他剂型；④减少刺激性，降低毒副作用，掩盖不适气味；⑤调节释药速度：β-环糊精包合物可控制药物的释放，从而调节释药速度。3.β-环糊精包合物的制备（1)饱和水溶液法将环糊精配成饱和溶液，加入药物（难溶性药物可加少量有机溶剂溶解)，在一定温度下搅拌使药物与环糊精发生包合形成包合物，经冷藏析出包合物（必要时加入某些有机溶剂促进析出)，滤过，洗涤，干燥即得。此法亦称重结晶法或共沉淀法。（2)研磨法将环糊精与2～5倍量水研匀，加入药物（难溶性药物，先溶于少量有机溶剂中)，研磨成糊状，低温干燥，再用适宜的有机溶剂洗净，再干燥，即得。（3)冷冻干燥法将药物和环糊精混合溶解于水中，经冷冻干燥得粉末状包合物。该法适用于要求所制成的包合物易溶于水，且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得成品疏松，溶解度好。（4)喷雾干燥法将药物分散于环糊精的饱和水溶液中，搅拌，喷雾干燥，制得包合物。该法适用于难溶性药物包合物的制备。二、微型包囊技术1.微型包囊技术的含义、特点与应用（1)含义①微型包囊技术：系指利用天然的或合成的高分子材料（又称为囊材)作为囊膜，将固体或液体药物（又称为囊心物)包裹成微小胶囊的过程，简称微囊化。②微囊：系指固态或液态药物被囊膜包封成的微小胶囊。通常粒径在1～250μm之间的称微囊，而粒径在10～1000nm之间的称纳米囊。（2)特点与应用药物微囊化后可提高稳定性，掩盖不良嗅味，降低在胃肠道中的副作用，减少复方配伍禁忌，缓释或控释药物，改进某些药物的物理特性，如流动性、可压性，以及可将液体药物制成固体制剂。常根据需要将微囊进一步制成散剂、胶囊剂、片剂、软膏剂、注射剂及缓、控释制剂等。2.常用包囊材料包囊材料分为天然的、半合成和合成的高分子材料。囊材应性质稳定，有适宜的释药速率，无毒无刺激性，与药物无配伍禁忌，有适宜的强度和可塑性，且黏度、渗透性、吸湿性、溶解性等适宜。常用的有：①天然的高分子材料，如明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、壳聚糖等；②半合成的高分子材料，如羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等；③合成高分子材料，如聚乙烯醇、聚酯类、聚酰胺等。3.单凝聚法制备微囊医`学敎育网搜`集整理（1)单凝聚法制备微囊的原理系将药物分散于囊材的水溶液中，以电解质或强亲水性非电解质为凝聚剂，使囊材凝聚包封于药物表面而形成微囊。常用的囊材为明胶、醋酸纤维素酞酸酯、甲基纤维素、聚乙烯醇等。用强亲水性非电解质，如乙醇、丙酮等或强亲水性电解质如Na2S04、（NH4)2S04作凝聚剂。高分子物质的凝聚往往是可逆的，一旦解除形成凝聚的条件，就可发生解凝聚，使形成的囊消失。利用这种可逆性可使凝聚过程多次反复直到满意为止。凝聚囊最终需固化，使之较长久地保持囊形，成为不可逆的微囊。凝聚囊的固化视囊材性质而定，如以醋酸纤维素酞酸酯为囊材，可利用醋酸纤维素酞酸酯在强酸性介质中不溶的特性，当凝聚囊形成后，立即倾入强酸性介质中进行固化。以明胶为囊材时，可加入甲醛进行胺缩醛反应，使明胶分子互相交联，交联程度随甲醛的浓度、时间、介质pH等因素而不同。浓度大、时间长、介质pH8～9时交联才能完全。若囊心物不宜用碱性介质，可用15％戊二醛、戊二醇等，在中性介质中即可完成明胶的交联。（2)单凝聚法制备微囊的工艺流程及操作要点（以明胶为囊材)4.复凝聚法制备微囊（1)复凝聚法制备微囊的原理复凝聚法系指利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下相反电荷的高分子材料互相交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊的方法。复凝聚法制备微囊常以明胶-阿拉伯胶作囊材，明胶为两性蛋白质，在水溶液中分子里含有-NH2、-C00H及其相应的解离基团-NH3+、-C00-。所含正负离子的多少，受介质酸碱度的影响。pH低时，-NH3+的数目多于-C00一；反之，则-C00-数目多于-NH3+。两种电荷相等时的pH为等电点。当pH在等电点以上时明胶带负电荷，在等电点以下时带正电荷。阿拉伯胶在水溶液中分子链上也含有-C00，带负电荷。因此，明胶与阿拉伯胶溶液混合后，调pH4.0～4.5，明胶带有的正电荷达到最高量，与带负电荷的阿拉伯胶结合交联形成正负离子络合物，溶解度降低而凝聚成微囊。（2)复凝聚法制备微囊的工艺流程及操作要点（以明胶-阿拉伯胶作囊材)三、固体分散技术1.固体分散体的含义、特点与类型（1)含义固体分散体是指药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物。这种使难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另外一种水溶性材料、难溶性或肠溶性材料中呈固体分散状态的技术称为固体分散技术。（2)特点固体分散技术使药物高度分散于固体基质中，增加了药物的比表面积，加快了药物的溶出速率，提高了药物的生物利用度。（3)固体分散物的类型①低共熔混合物：药物与载体共熔成完全混溶的液体，搅拌均匀，迅速冷却固化而成为分散体，药物以微晶形式分散于载体中成为物理混合物。②固态溶液：药物以分子状态溶解在固体载体中形成均相体系。固态溶液中药物的分散度往往比低共熔混合物中的更高，因此，它的溶出速度特别高。③玻璃溶液或玻璃混悬液：药物溶于熔融的透明状的无定形载体中，骤然冷却，得到质脆透明状态的固体溶液。④共沉淀物