治疗药物监测课件

治疗药物监测汪荣军治疗药物监测汪荣军1

TDM是近二、三十年来形成的新的临床医学分支，是临床药理学研究的重要内容之一。TDM通过运用各种灵敏的现代分析测试手段（如HPLC、放射免疫法和气相色谱法等）定量分析生物样品（特别是血液）中的药物及其代谢产物浓度，探讨患者血药浓度与疗效和毒性反应之间的关系，指导临床合理用药。以临床药理学（药物的性质和作用机理）、药代动力学（药物的体内代谢）、临床化学（分析原理）为基础，辅以现代分析检测技术。背景背景2

（一）概述（二）需要监测治疗浓度的主要药物（三）治疗药物浓度测定的标本处理（四）治疗药物浓度测定的常用方法主要内容（五）几种常见药物TDM（一）概述（二）需要监测治疗浓度的主要药物（三）治疗药物3（一）概述1.

治疗药物浓度监测目的及意义2.

药物在体内的基本过程3.

血药浓度与药物效应4.

治疗药物监测与给药方案个体化（一）概述1.治疗药物浓度监测目的及意义4受体与药物的相互作用

D＋R

DRE

药物与受体的结合结合后产生效应受体与药物的相互作用5血药浓度的区域划分

（1）两线最低有效浓度（MEC）最高耐受浓度（MTC）（2）三区无效区治疗窗中毒范围（3）与治疗用药的关系无效区治疗窗中毒范围血药浓度的区域划分（1）两线无效区治疗窗中毒范围6

有效血药浓度范围治疗窗：临床上有效血药浓度范围是指最低有效浓度（minimumeffectconcentration,MEC）与最低中毒浓度之间的范围，该范围又称治疗窗。是个体化给药的目标值

7药物安全性评价：

治疗指数(TI)：TI=LD50/ED50

安全范围：LD5～ED95

或LD1～ED99药物安全性评价：8药物蓄积：

在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药

药物作用蓄积：

在前次给药的“作用残留时间”即作第二次给药则可产生药物作用蓄积药物蓄积：

在前次给药的药物尚未完全消除时即9治疗药物浓度监测的目的及意义

治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）的定义：在临床药理学、生物药剂学和药代动力学的基础上，应用药物分析技术，测定血液或其他体液中药物浓度，获取有关药动学参数，使临床给药方案个体化，以提高疗效、减少不良反应的一门应用性学科。治疗药物浓度监测的目的及意义治疗药物10

TDM可为临床制定合理的给药方案，对单一患者确定最佳的给药方式与治疗剂量，即实现给药方案个体化——TDM的最主要用途。TDM可为临床制定合理的给药方案，对单一11

给药方案的调整稳态一点法重复一点法

Bayesian反馈法

12

对于出现药物过量或中毒的患者，可通过TDM明确诊断，筛选出中毒药物。TDM可为判断中毒程度并为制定治疗方案提供依据；同时可进行药物过量时的临床药理学毒理学研究。对于出现药物过量或中毒的患者，可通过TDM13

我院患者余某某，男，25岁，自行服用卡马西平数量不详，怀疑药物过量，测得其卡马西平血药浓度为15.34μg/ml。卡马西平有效血药浓度的参考值为4～12μg/ml。案例1我院患者余某某，男，25岁，自行服用卡马西14

TDM还可以用于确定患者是否按医嘱服药，提高患者用药的依从性。TDM还可以用于确定患者是否按医嘱服药，提15

我院患者邢某某，女，46岁，自称遵医嘱服用抗癫痫药物卡马西平与丙戊酸钠，测得其卡马西平血药浓度仅为0.20μg/ml。丙戊酸钠未检出。据了解，该患者并未按医嘱服药。案例2我院患者邢某某，女，46岁，自称遵医嘱16药物在体内的基本过程吸收（血管内给药除外）分布代谢（生物转化）排泄药物在体内的基本过程吸收（血管内给药除外）17血药浓度与药物效应血药浓度与药物效应18常见药动学参数

生物半衰期（t1/2）速率常数：ka,ke,k10,k12,k21,kM

药时曲线下面积：AUC0→tn,AUC0→∞

表观分布容积：V

总清除率：Cl

达峰时间：Tmax

峰浓度：Cmax

稳态血药浓度

：CSS

药动学基础常见药动学参数药动学基础19传统的临床用药:

将剂量与药理作用强度直接相联系实际上:

药物的药理作用与剂量在一定范围内成比例药理作用是药物与特异性受体相互作用的结果作用部位(受体)组织液中的药物浓度决定药物的药理作用强度

(受体)组织液中的药物浓度与血药浓度呈快速平衡药物疗效与副反应

更多的取决于血药浓度而非剂量血药浓度与临床效应的关系传统的临床用药:血药浓度与临床效应的关系20药物剂量与效应的关系dose-effectrelationship

指药物剂量与效应之间的关系，在一定范围内，药物剂量增加效应也相应增加。药物剂量与效应的关系21药理作用与血药浓度的关系特例

苯妥英钠血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系

阿司匹林血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系血药浓度10～2020～3030～40＞40临床效应有效眼球震颤运动失调精神异常血药浓度50～100＞250350～400550～850800～11001250～15001600～1800临床效应镇痛抗风湿抗炎轻度中毒中度中毒重度中毒死亡药理作用与血药浓度的关系特例血药浓度10～2020～303022治疗药物监测与给药方案个体化给药方案个体化的程序1.

患者经检查已明确诊断，并确定所用的药物后，临床医生与实验室人员一起制定药物的试验剂量和给药时间间隔，即确定给药方案。2.

根据所用的药代动力学参数计算程序要求，给药后按一定时间采集适当次数的血标本，测定血药浓度，求出有关的药代动力学参数，同时观察临床的疗效。3.

根据求得的个体药代动力学参数与临床观察情况进行用药剂量的调整，得到适合个体的用药剂量。治疗药物监测与给药方案个体化给药方案个体化的程序23

给药个体化程序示意图

给药个体化程序示意图24（二）需要监测治疗浓度的主要情形一般认为可考虑TDM的药物有：1．治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物2．药代动力学的个体差异大的药物3．具有非线性动力学特性的药物4．患心、肝、肾和胃肠道等脏器疾病时使用的药物5．为预防慢性病发作需长期使用的药物6．治疗浓度与中毒浓度很接近的药物7．产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药8．常规剂量下出现毒性反应的药物（二）需要监测治疗浓度的主要情形一般认为可考虑TDM的药物有25

TDM测定什么原形药物浓度：血清与血浆游离药物的监测：苯妥英活性代谢物：普鲁卡因胺对映体的监测：氯胺酮

26需进行监测的常见药物呋塞米（速尿）利尿药环孢素、FK506、MPA、雷帕酶素免疫抑制剂甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等抗恶性肿瘤药氨基糖苷类、万古霉素、氯霉素等抗生素阿司匹林、对乙酰氨基酚解热镇痛药碳酸锂抗躁狂症药丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等抗抑郁药氨茶碱平喘药普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔β受体阻断剂苯妥因铵、苯巴比妥、乙琥胺、卡马西平、丙戊酸钠抗癫痫药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、乙胺碘呋酮、因卡胺、异丙吡胺等抗心律失常药地高辛、洋地黄毒苷强心甙药品分类需进行监测的常见药物呋塞米（速尿）利尿药环孢素、FK506、27

不必进行TDM的药物：1．有客观而简便的观察其作用指标的药物2．有效血药浓度范围大、毒性小的药物3．短期服用、局部使用或不易吸收进入体内的药物不必进行TDM的药物：28（三）治疗药物浓度测定的标本处理

在TDM工作中可检测的标本有：血浆血清唾液尿液脑脊液（三）治疗药物浓度测定的标本处理在TDM工作中可检测的标本29取样时间

一般原则：达到稳态血药浓度后取样恒速静脉滴注时达稳态后，任何时间取样。多剂量间隔用药时，根据实际需要确定取样。长期用药时，在给药前（谷浓度）取样。观察药物是否达中毒浓度，在峰值时取样。诊断急性药物中毒，应立即取样。取样时间一般原则：达到稳态血药浓度后取样恒速静脉滴注时达稳30样品预处理（一）去蛋白1．液-固提取2．液-液提取（二）提取1.沉淀离心法2.层析法3.超滤法4.超速离心法

样品预处理（一）去蛋白1．液-固提取（二）提取1.沉淀离心31治疗药物监测与给药方案个体化给药方案个体化的实施治疗药物监测与给药方案个体化给药方案个体化的实施32（四）治疗药物浓度测定的常用方法

光谱法色谱法免疫化学法

在TDM中常用的分析方法主要有（四）治疗药物浓度测定的常用方法光谱法在TDM中常用的分析33光谱法紫外/可见分光光度法荧光分光光度法快速方法简便优点：灵敏度较低特异性差易受内源性物质、代谢产物、联合使用药物的干扰缺点：光谱法紫外/可见分光光度法快速优点：灵敏度较低缺点：34色谱法高效液相色谱法（HPLC）卡马西平、丙戊酸钠气相色谱法液相色谱-质谱联用（HPLC-MC）色谱法高效液相色谱法（HPLC）35卡马西平

本品为抗惊厥药和抗癫痫药。口服吸收缓慢、不规则。口服400mg后4～5小时血药浓度达峰值，血药峰值为8～12μg/ml，但个体差异很大。卡马西平有效血药浓度的参考值为4～12μg/ml。卡马西平本品为抗惊厥药和抗癫痫药。口36丙戊酸钠

本品主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作，大发作的单药或合并用药治疗，有时对复杂部分性发作也有一定疗效。口服胃肠吸收迅速而完全，约1～4小时血药浓度达峰值，生物利用度近100%。丙戊酸钠有效血药浓度的参考值为50～100μg/ml。丙戊酸钠本品主要用于单纯或复杂失神发作、肌37免疫化学法

酶免疫法

荧光免疫法：地高辛放射免疫法——很少使用

免疫化学法酶免疫法38地高辛

本品属强心药，是由毛花洋地黄提纯制得的强心苷，其特点是排泄较快而蓄积性较小。地高辛有效血药浓度的参考值为0.8～2.0ng/ml。若地高辛血药浓度﹥2.0～2.5ng/ml，应警惕药物过量或毒性反应。

地高辛本品属强心药，是由毛花洋地黄提纯制得的强39治疗药物监测的临床意义治疗药物监测的临床意义40治疗药物监测的临床意义血药浓度与药物效应与药物效应相一致的血药浓度是指靶器官、组织、细胞上的浓度，但由于靶器官、组织、细胞上的浓度直接测定有一定的困难，则用与靶器官、组织、细胞上的药物浓度有恒定关系的血浆或血清浓度来替代。治疗药物监测的临床意义血药浓度与药物效应41药代动力学基础及有关参数的应用多房室模型图：药代动力学基础及有关参数的应用多房室模型图：42药代动力学基础及有关参数的应用单室模型一级消除动力学药代动力学基础及有关参数的应用单室模型一级消除动力学43药代动力学基础及有关参数的应用二、单室模型一级消除动力学（四）多次用药药代动力学基础及有关参数的应用二、单室模型一级消除动力学44药代动力学基础及有关参数的应用三、二室模型一级消除动力学

多室模型存在着包括血液在内的中央室向周边室分布达到平衡的过程，影响血药浓度的因素更为复杂。它是以单室模型为基础的消除动力学，在临床实际运用中较少应用。药代动力学基础及有关参数的应用三、二室模型一级消除动力学45药代动力学基础及有关参数的应用四、非线性动力学

任何药物当其在体内量较少，未达到机体最大消除能力时，都将按一级动力学方式消除；而当其量超过机体最大消除能力时，将只能按最大消除能力这一恒量进行消除，变为零级消除动力学方式，即出现消除动力学模型转换。药物的消除不能用一种统一简单的线性过程描述，故称非线性动力学。药代动力学基础及有关参数的应用四、非线性动力学46药代动力学基础及有关参数的应用四、AUC

指以血浆药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线所围成的面积，与治疗效果明显相关。测定血药浓度的时间选择的主要目的之一就是使单个时间获得的浓度与AUC间有高度相关关系。可分梯形法和积分法计算两种。药代动力学基础及有关参数的应用四、AUC47药代动力学基础及有关参数的应用四、AUC

药代动力学基础及有关参数的应用四、AUC48治疗药物检测的临床应用一、获取个体药动力学参数二、制定用药方案三、指导调整剂量（临床应用的最主要目的）四、肝肾功能损伤时剂量的调整五、其他原因治疗药物检测的临床应用一、获取个体药动力学参数49治疗药物检测常用标本及预处理一、常见标本及收集（一）血清/血浆TDM中通常以血清为监测标本，但表观分布容积远远大于0.6L/kg的药物应检测全血。要考虑血清中蛋白对游离药物浓度的影响采血时要远离用药部位治疗药物检测常用标本及预处理一、常见标本及收集50治疗药物检测常用标本及预处理一、常见标本及收集（二）唾液已知唾液药物浓度与血浆药物浓度比值较恒定的药物在唾液与血浆间能较快达到分布平衡的药物本身或同时用药不能有抑制唾液分泌的情况发生治疗药物检测常用标本及预处理一、常见标本及收集51治疗药物检测常用标本及预处理一、常见标本及收集（三）尿饮食、尿液PH值应严格控制可适用于泌尿道感染治疗或肾毒性较大药物的监测（四）其它体液能正确反应血浆药物浓度，或与血浆药物浓度有明确比率关系的体液均可作为检测标本治疗药物检测常用标本及预处理一、常见标本及收集52治疗药物检测常用标本及预处理二、取样时间按目的可分三种（一）供计算个体药动力学模型及参数在有关血药浓度随时间变化的指数方程中，每一指数项取样不得少于3点，有关相转折点附近至少有两个点消除相取样时间尽量长，时间跨度至少超过两个半衰期。治疗药物检测常用标本及预处理二、取样时间53治疗药物检测常用标本及预处理二、取样时间按目的可分三种（二）监测、调整用药方案了解是否达到有效浓度水平（谷值）为服药前采集标本。确定是否会致慢性中毒（峰值）为服药后数小时后采集标本。（三）急性药物中毒的诊断及处理

必要时随时检测治疗药物检测常用标本及预处理二、取样时间54治疗药物检测常用标本及预处理三、样品预处理测得浓度为以游离药物浓度形式存在的总浓度。去蛋白提取（最好同时能浓缩富集）化学衍生化反应治疗药物检测常用标本及预处理三、样品预处理55

（五）几种常见药物TDM

1.抗心率失常药：普萘洛尔，胺碘酮实例：血浆中胺碘酮浓度测定

---血样采集:稳态谷浓度时点

---分析对象：血浆

---血样处理：乙腈直接沉淀蛋白

---分析检测：HPLC-MS/ESI+---治疗浓度范围：500-1500ngml-1

（五）几种常见药物TDM1.抗心率失常药：普萘洛尔，胺562.抗肿瘤药：甲氨喋呤（MTX）实例：化疗时血浆中氨甲喋呤浓度测定---血样采集:大剂量冲击化疗后按需采第24h，58h，72h血点---分析对象：血浆---血样处理：直接沉淀蛋白，挥干后有机溶剂反提---分析检测：HPLC-UV---治疗浓度范围：有效血浓度为1×10-4mol·L-1，不产生毒副反应的最佳血药浓度为24h<4×10-5mol·L-12.抗肿瘤药：甲氨喋呤（MTX）573.全血中环胞霉素A（CsA）浓度测定---血样采集：稳态谷浓度时点或峰浓度时点---分析对象：全血---血样处理：按免疫分析的试剂盒要求---分析检测：荧光偏振免疫分析法---治疗浓度范围：100-400ngml-13.全血中环胞霉素A（CsA）浓度测定58

---血样采集:稳态谷浓度时点

---分析对象：血浆

---血样处理：乙醚液-液萃取

---分析检测：HPLC-UV---治疗浓度：苯巴比妥10～25µgml-1

苯妥英10～20µgml-1

卡马西平4～12µgml-1

4.抗癫痫药物苯巴比妥、苯妥英、卡马西平4.抗癫痫药物苯巴比妥、苯妥英、卡马西平595.地高辛治疗浓度范围

治疗浓度：0.8-2ng/ml；中毒浓度：＞2ng/ml。5.地高辛治疗浓度范围治疗浓度：60不良反应：1、胃肠道反应；

2、中枢神经系统反应；3、视觉障碍；

4、心脏反应。不良反应：1、胃肠道反应；

2、中枢神经系统反应；611）放射免疫测定法（RIA）；2）酶免疫测定法（EIA）；3）气相色谱法；4）高压液相色谱法及薄层层析法等。测定方法：1）放射免疫测定法（RIA）；测定方法：626.氨茶碱血药浓度：

治疗浓度：成人：10-20ug/ml；新生儿：5~10ug/ml。最小中毒浓度：成人：20ug/ml；新生儿：15ug/ml。6.氨茶碱血药浓度：治疗浓度：63不良反应：直接兴奋中枢系统增加心肌收缩力和速率躁动、抽搐心律失常不良反应：直接兴奋中枢系统增加心肌收缩力和速率躁动、抽搐心律64测定方法（1）免疫化学法（2）HPLC（3）紫外光度法（双波长法）测定方法（1）免疫化学法657.氨基糖甙类（庆大霉素）

（1）药理作用阻断细菌蛋白质合成细菌死亡7.氨基糖甙类（庆大霉素）（1）药理作用66（2）药动学吸收转运分布生物转化排泄肌注0~30%蛋白结合率体内不代谢原型（2）药动学吸收转运分布生物转化排泄肌注0~30%蛋白结合率677.庆大霉素血药浓度：

治疗浓度：0.5~10ug/ml；最小中毒浓度：12ug/ml。7.庆大霉素血药浓度：治疗浓度：0.5~10ug/ml；68庆大霉素不良反应：1）耳毒性2）肾毒性庆大霉素不良反应：1）耳毒性2）肾毒性69测定方法（1）微生物法（2）HPLC（3）免疫化学法测定方法（1）微生物法7050-20018-4414-2293-9646-56去甲替林30-150*150-250*150-300150-300*治疗血清浓度（μg/L）11-2310-2013-2310-16原型药半寿期（h）12-286-1026-429-21表观分布容积（L/kg）＞9082-9690-9389-94血浆蛋白结合率（％）17-3756-7033-6826-68生物利用度（％）多虑平阿米替林去甲丙咪嗪丙咪嗪

8.治疗情感性精神障碍药50-20018-4414-2293-9646-56去甲替林三环类（丙咪嗪）

（1）药理作用1）中枢神经系统2）植物神经系统消除抑郁，提高情绪。三环类（丙咪嗪）（1）药理作用72（2）药动学吸收转运分布生物转化排泄口服73~96%蛋白结合率90%肝脏部分在肠道（2）药动学吸收转运分布生物转化排泄口服73~96%蛋白结合73（4）不良反应（正常人）：疲乏、嗜睡注意力不集中；思维能力下降。连续用药（3）治疗浓度：

150~250ng/ml。（4）不良反应（正常人）：疲乏、嗜睡注意力不集中；思维能力下74（5）测定方法（1）GC法（2）HPLC（3）高效薄层色谱法（5）测定方法（1）GC法75（6）影响血药浓度的因素1）病理2）遗传代谢速率差异。3）年龄4）吸烟吸烟者血药浓度为不吸烟者的两倍。低蛋白血症蛋白结合率降低儿童成人老年人升高降低升高血药浓度升高（6）影响血药浓度的因素1）病理低蛋白血症蛋白结合率降低儿童766、抗癫痫药（苯妥英钠）

（1）药理作用1）癫痫大发作2）神经运动性发作6、抗癫痫药（苯妥英钠）（1）药理作用77（2）药动学吸收转运分布生物转化排泄口服88~92%蛋白结合率70~80%肝脏（2）药动学吸收转运分布生物转化排泄口服88~92%蛋白结合78（3）血药浓度：

治疗浓度：

10~20ug/ml；

最小中毒浓度：25ug/ml。（3）血药浓度：79（4）不良反应：1）局部刺激2）齿龈增生3）神经系统4）血液系统5）骨骼系统（4）不良反应：1）局部刺激2）齿龈增生3）神经系统4）80（5）测定方法（1）GC法（2）HPLC（3）免疫化学法（5）测定方法（1）GC法81进行治疗药物监测时的注意点：不要只根据一次监测资料作临床解释病人血浆蛋白水平、肝肾功能对结果的影响应结合临床情况和药理学知识对监测资料进行适当应用不能单纯依赖经验给病人咨询进行治疗药物监测时的注意点：82

谢谢！谢谢！83实验室篇实验室篇84药物监测的常用方法一、定性检测斑点试验特点：灵敏度低（mg/l）、特异性差、不需特殊仪器薄层色谱法特点：重复性差、快速、不需特殊仪器药物监测的常用方法一、定性检测85药物监测的常用方法二、定量检测（一）分光光度法（二）免疫学方法标记免疫法EMIT药物监测的常用方法二、定量检测86常用分析方法的检测限0.1ng/mL1ng/mL10ng/mL100ng/mL1ug/mL10ug/mLGC-MS、HPLC-MSHPLC-UVDorFLDGC-ECDGC-NPDGC-FIDTLCHPCEIRorUVIA（RIAEIAPIAFPIA）常用分析方法的检测限87

待测物质浓度与检测手段

临床化学分析10-1210-910-610-310-0pg/mLng/mLmg/mLmg/mLg/L免疫分析TherapeuticDrugsThyroidHormoneFertilityHormoneAllergyCancerMarkersInfectiousDiseaseVitaminsSerumProteins待测物质浓度与检测手段临床化学分析10-1210-91088

HAPATITISCANCERFERTILITYPROTEINSTDMs/DRUGSTYROID,ANEMIAHBV

HCVM1071010-1510-4g/LAFPFERCEACA199PRLHCGLHFSHGHMyoglobinRHFIgGC3ASOCERTRFAAGQUIGENAMIPHYFT3FT4DigT3T4TSHProgImmunoassayAnalyteMapHAPATITISCANCERFERTILITYPROTE89EnzymeMultipliedImmunoassayTechniqueEnzymeMultipliedImmunoassay90++=SampleReagentAReagentBResultEnzymeMultipliedImmunoassayTechnique++=SampleReagentReagentResult91G6PNADAntibodytodrugReagentADrugLabelledG6P-DHEReagentBBufferTrisBufferatpH7.2EmitcomponentsG6PReagentADrugLabelledG6P92

(Glucose-6-Phosphate)(NAD)(NADH)(Gluconate)SubstrateProductCofactor(Glucose6Phosphatede-hydrogenase)EnzymeProductBasicenzymaticreaction(Glucose-6(NAD)(NADH)(Glucona93EE++SampleReagentAReagentBReactionPRESENTAsamplecontainingdrugEE++Sample94E+H+EFormationofNADHReactionmechanismE+H+EFormationofReactionmec95ABSENTEE++SampleReagentAReagentBReactionAsamplecontainingnodrugABSENTEE++Sample96EETheenzymeactivesiteisblockedduetosterichinderancefromtheantibody.

OxidationofG-6-PcannotoccurReactionmechanismEETheenzymeactivesiteisbl97VisibleIRUV400nm700nmNADH(340nm)WavelengthTheelectromagneticspectrumVisibleIRUV400nm700nmNADHWav98LowAbsorbanceReadingHighAbsorbanceReadingNoDrugPresentDrugPresent010100ReactionMixtureNADNADH340nmFilterAbsorbanceLowAbsorbanceReadingHighAbs99NADHProductionReadTimeAbsorbanceTimeFirst

readingFinal

reading0A0AfRate=Af-A0

PhotometryNADHReadTimeAbsorbanceTimeFi100药物监测的常用方法三、色谱法气相色谱法高效液相色谱法高效毛细管电泳法药物监测的常用方法三、色谱法101治疗药物监测课件1021、竞争法原理,检测抗原……..2、与荧光标记抗原竞争结合抗体……………..3、大小分子的不同旋转速度改变偏振光方向..4、偏振光的改变与被检测药物浓度有关……..1、竞争法原理,检测抗原……..微粒子荧光免疫分析法(MEIA)原理微粒子荧光免疫分析法(MEIA)原理ELISA原理：ELISA原理：105血浆中苯巴比妥、苯妥英、卡马西平分析色谱图血浆中苯巴比妥、苯妥英、卡马西平分析色谱图106血浆中MTX分析色谱图血浆中MTX分析色谱图107建立体内药物分析方法流程准备建立色谱条件选择内标建立预处理方法灵敏度、线性考察回收率，精密度考察稳定性、专属性考察应用建立体内药物分析方法流程准备建立色谱条件选择内标建立预处理方1081.游离药物---平衡透析法：半透膜---超滤法：离心+过滤---凝胶过滤法：凝胶层析---超速离心法：超高速离心分层二、几类特殊药物分析1.游离药物二、几类特殊药物分析1092.活性代谢物

---指导合理用药

---解释血药浓度与药物效应间的矛盾

---解释和预防某些不良反应

---分析方法在分析母药的基础上改进3.手性药物

---一些药物的立体异构性与其吸收、分布、转运、生物转化、排泄有密切关系

---与其药效学有密切关系

2.活性代谢物1104.生物技术药物

---种类多

---化学性质各异

---存在生物活性问题

---浓度低、生物体液本底干扰严重

---分子量一般大，分离分析难度大

---对分析仪器要求高

---生物质谱的应用4.生物技术药物111二、影响血药浓度的因素◆药物的体内过程用药部位→入血达到体循环→分布、代谢→排泄

◆决定血药浓度的根本因素：药物本身的理化性质、用药剂量和机体的处置能力。◆影响血药浓度的因素：影响药物生物药剂学过程和药代动力学过程的任何因素。总结起来，不外乎药物和机体两大方面二、影响血药浓度的因素◆药物的体内过程1121.药剂方面的因素

药剂方面影响药物的生物利用度，主要影响因素有：①吸收前在胃肠内的崩解程度②吸收后在胃肠黏膜和肝脏的首过代谢③剂型、处方中的辅料和制剂的工艺过程影响血药浓度的因素1.药剂方面的因素药剂方面影响药物的生物利用1132.机体方面的因素（1）机体内部因素

1）生理:性别、年龄、生理周期

2）病理：胃肠道疾病、肝、肾疾病、中枢感染性疾病

3）遗传：个体差异、种族差异

4）时间节律：药物的吸收和代谢都存在一定的昼夜节律（2）环境外部因素（影响机体内部因素而起作用）

1）物理因素：气候

2）化学因素：葡萄柚汁（CYP3A4

）茶叶、咖啡（CYP1A2

）影响血药浓度的因素2.机体方面的因素（1）机体内部因素影响血药浓度的因素114适用治疗药物监测的药物治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物。如：地高辛，CSA。具有非线性药动学代谢特征，Ke与剂量有依赖关系的药物。如：茶碱，苯妥英。某些长期使用的药物。如氯氮平，CSA。部分药物合并使用时。如茶碱与两性霉素B或强的松合用均引起茶碱血药浓度降低。特殊病理或生理条件下用药。如：肝、肾、胃肠疾病，孕妇、婴儿。药物的毒副作用表现与某些疾病本身症状相似。如地高辛引起房颤，CSA的肾毒性与肾移植的排异反应相似。特殊治疗。如：MTX适用治疗药物监测的药物治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药115治疗窗不明确的药物，即使获得了相关的血药浓度数据，也无从正确解释和指导临床用药；有切实可行的临床指标用于判断疗效和不良反应，据此就可以有效地进行用药剂量的调整；治疗范围比较宽的药物，在比较大的剂量范围和血浓度范围内都有较好的疗效和安全性；应用不可逆的药物或作用于局部的药物，血药浓度不能预测药理作用强度时。2.排除治疗药物监测的范围治疗窗不明确的药物，即使获得了相关的血药浓度数据，也无从正确116治疗药物监测的实施治疗药物监测的实施117◆实施过程五步骤：申请、取样、测定、数据处理和结果解释。◆实施的三类人员：积极有效地开展治疗药物浓度监测，必须要有临床医生、护士、临床药师三方面的密切配合◆实施过程五步骤：申请、取样、测定、数据处理和结果解释。118一、申请1.申请单的作用①将一项监测请求通知给临床药师，同时也通知护士具体的采样时间和方法②将病人有关情况告诉给临床药师，以供参考2.申请单的重要性①护士能否准确采样②临床药师能否正确地分析和判断监测结果因此临床医师必须认真、完整、准确地填写治疗药物浓度监测申请单一、申请1.申请单的作用119①病人的基本情况：包括一般身份项目、所患疾病及主要临床症状、主要脏器（心、肝、肾）功能②用药情况：包括申请监测的药物名称及其用药方法、时程、合并用药等情况③样品情况：包括取样时间、样品性质等④特殊情况：代谢酶的基因型等3.申请单基本项目3.申请单基本项目1204.申请目的

需要着重强调的是在提出治疗药物浓度监测时，应当明确其目的。特定的目的应该在申请表中说明，以征求临床药师的意见，确定合理的采样方案。监测的目的一般有两种①想解决或弄清楚药物治疗方案的合理性问题想通过监测病人的药动学数据来建立个体化用药方案，或想评价和判断某一治疗方案是否合理等，这类监测事先应做详细调查，并需要制定周密的监测计划，属于研究性的。②常规性目的想通过监测来了解病人的当前血药浓度水平是否在有效范围内、或是否中毒，以及对需要长期用药的精神病人了解其用药的依从性如何等。4.申请目的需要着重强调的是在提出治121二、取样1.样品性质

(1)血浆(2)血清(3)全血(4)其他：唾液、尿液或脑脊液等二、取样1.样品性质1222.取样时间

取决于具体监测的药物以及监测所想获取的信息，信息类型包括药效学和药动学两大类（1）药效学信息：如病人多次服药后出现了一些可能与治疗或毒性有关的症状，为判断是否由药物所致，可分别测定稳态血药峰浓度和谷浓度（2）药动学信息：了解个体的分布容积和清除率，以此来计算负荷剂量和维持剂量以达到有效的治疗浓度范围①在用药刚开始取血测定主要是估算分布容积②而达到稳态后采样才用于估算清除率对于某一具体的药物，准确的采样时间，是由药物的剂量形式和半衰期决定

2.取样时间1233.取样量及特殊处理

（1）所需样品量：主要与分析测定的方法有关。随着现代化分析仪器的逐渐普及和提高，所需样品量倾向于越来越少，以前需要几毫升，现在几十或上百微升可能已经满足（2）样品的特殊处理：由监测的药物和后续的分析方法决定，主要是指血液是否需要抗凝、避光或添加保护剂等

3.取样量及特殊处理1242.测定方法

（1）测定方法的要求

①精密度：RSD≤10%好，≤15%可接受，再大不可用②准确度：一般在80%~120%认为可行③灵敏度：以能检出血液中的最低药物浓度为原则。④选择性：目标药物的测定不容易受标本和试剂中的其他物质的干扰（2）分析手段的选择①经典的化学分析方法②仪器分析方法：包括色谱法、光谱法、质谱法、免疫法、以及各谱法间的联用。③一种药物可以采用几种不同的分析手段，而同一种分析手段又可以有不同的实验条件（3）分析方法的质量控制2.测定方法125四、数据处理1.数据处理的重要性单纯的血药浓度值所提供的信息有限，故需对所测定的血药浓度数值进行进一步的分析处理2.数据处理的办法①②浓度是否达到治疗范围、中毒水平，病人的依从性测定结果和参考范围建立个体化给药方案判断用药方案合理吗根据血浓度，应用药动力学原理和群体药动学参数，估算个体药动力学参数，再结合病人的生理、病情特点，对给药方案进行评价或合理设计

四、数据处理1.数据处理的重要性浓度是否达到治疗范围、中1261.临床资料的掌握

分类内容一般情况年龄、性别、体重、身高诊断所患疾病及主要的临床症状并发症指影响药代动力学参数的疾病肾功能血清肌酐、尿素氮肝功能转氨酶、胆红素、血清蛋白等蛋白结合血清蛋白浓度、白/球蛋白比值、脂肪酸等电解质血清Na+、K+、Ca++、Mg++等浓度，酸碱指标营养状况特别的饮食、静脉营养合并用药影响药动学参数、生化指标或测定准确度的药物疗效情况治疗效果或不良反应用药情况测定药物的给药方案采样情况采样的准确时间、采样条件1.临床资料的掌握分类内容一般情况年龄、性别、体重、身1272.药动学资料的掌握

分类内容健康人的参数各项药动学参数病态时的参数各脏器疾患时、烧伤或休克时、肥胖或浮肿时、发热时、血透时的参数生理变化时的参数年龄、性别、遗传、妊娠、特殊饮食下的参数特殊环境下的参数物理或化学因素（环境污物、烟、酒、茶等）影响下的参数2.药动学资料的掌握分类内容健康人的参数各项药动学参数病1283.对血药浓度实际测量值与预期值进行比较比较结果可能的原因实测值＞预期值是否按照医嘱用药

制剂的生物利用度偏高

K比预期的小

Vd比预期的小

实测值＜预期值是否按照医嘱用药

制剂的生物利用度偏低

K比预期的大

Vd比预期的大3.对血药浓度实际测量值与预期值进行比较比较结果可能的原因实1294.综合上述数据及资料，解释以下问题确定血药浓度测定值是否为稳态浓度根据患者资料及群体药动学参数预估个体药动学参数。运用适当的药动学模型及预估的药动学参数预测血药浓度。比较实测浓度与预估浓度，如果相符，则认为病人药动学参数的估计是适当的，是否需要调整剂量则取决于实际血药浓度和其他因素，特别是疗效反应。如果实测浓度与预估浓度不相符，首先检查患者是否按医嘱服药。若是则需要修改药动学参数的预估值，并分析原因。同时给医师解释出现这种差异的可能原因，提出调整剂量的意见。4.综合上述数据及资料，解释以下问题130五、结果解释

结果的解释是治疗药物浓度监测整个流程的最后一步，是对整个监测过程和监测结果的总结和评价▲临床药师：临床药师必须具备比较高的医学、药学素质、敏锐的洞察力和比较强的逻辑思维能力。▲相关的数据和资料：包括病人的生理、病理状况，详细的用药情况和与监测药物有关的各种信息（药动学和药效学）。▲加强与临床医生的合作，因为临床对病人的病情、用药和药效观察比较清楚。必要时也应该访问病人或其家属，从临床获得有意义的第一手资料。

五、结果解释结果的解释是治疗药物浓1315.

书面报告及主要内容

（1）资料①病人姓名、年龄、性别、体重、药品名；②正在执行的给药时间表；③本次监测准确的采血时刻；④本次血药浓度实测值；⑤监测药物的参考浓度范围。（2）分析

①分析病人药代动力学参数，并与文献资料的比较；②分析血药浓度实测值与预期值的误差情况和引起误差的可能原因（用药时程尚未达到稳态、采样时间安排不当等）（3）结论

①治疗方案是否合适；②采样方案是否正确；③如用药方案或采样方案需要改正，应如何改变。5.书面报告及主要内容132个体化给药方案的制定明确诊断选择药物及给药途径确定给药方案给药观察临床效果测定血药浓度处理数据，求出药动学参数。必要时根据药动学参数调整给药方案个体化给药方案的制定明确诊断133TDM分析方法的建立

和质量控制TDM分析方法的建立

和质量控制134一、TDM分析方法的建立1.建立分析方法前需要了解的事项---药物的主要理化性质---药物在体内的状态、代谢及药动学参数---分析方法应用的目的一、TDM分析方法的建立1.建立分析方法前需要了解的事项1352.样品的种类、采集和贮存---血样---尿样---唾液---其他，如胆汁、组织样品---样品贮存的条件和贮存稳定性考察2.样品的种类、采集和贮存1363.测定前样品的处理（1）生物样品的特点---样品基质复杂---浓度低---浓度变化范围大---可供分析的样品有限---样品易变化---往往要求快速报告分析结果3.测定前样品的处理137（3）前处理需要考虑的问题---药物的理化性质---待测物的浓度范围---活性代谢物---药物测定的目的---样品性质---分析检测方法（3）前处理需要考虑的问题138（4）前处理方法去除蛋白---沉淀剂和变性剂---酶消化法---超滤法（4）前处理方法139液液萃取---萃取原理：被萃取药物在生物样品基质（水相）和萃取溶剂（有机相）之间分配系数差异。---常用萃取溶剂：正己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、苯、二氯甲烷、叔丁基甲醚---各自特点，注意有机溶剂的毒性---溶液pH的调节：对于弱酸性或弱碱性药物，pH值低于或高于其pKa2以上,药物易于萃取至有机溶剂；---提取溶剂的选择---提取技术---提取溶剂的蒸发浓缩液液萃取140固相萃取---原理：被萃取药物和生物样品基质在萃取柱填料（固相）和洗脱溶剂（液相）之间分配系数差异---固相萃取柱及固相萃取装置---流程：WatersHLB柱的基本操作步骤：中性药物：柱活化平衡上样冲洗杂质洗脱；碱性药物：柱活化平衡上样冲洗杂质碱冲洗酸洗脱；酸性药物：柱活化平衡上样冲洗杂质酸冲洗碱洗脱。---特点：萃取率高、本底干净、重复性好。固相萃取141固相萃取柱示意图固相萃取柱示意图142固相萃取一般流程固相萃取一般流程143固相萃取一般流程（续）0.5%0.5%固相萃取一般流程（续）0.5%0.5%144固相微萃取（SPME）技术

克服了以前传统的样品预处理技术的缺陷，它无需溶剂和复杂装置，能直接从液体或气体样品中采集挥发和非挥发性的化合物，可以直接在GC，GC/MS和HPLC上分析。固相微萃取（SPME）技术145光谱法UVFLUHPLCHPCEGCTLCRIAEIAFPIA色谱法免疫法微生物法4.分析方法和流程的建立光谱法UVHPLCRIA色谱法免疫法微生物法4.分析方法和146发展趋势多种分析手段仪器联用系统分析方法自动化微量分析在线分析发展趋势1471.概念质量：是反映产品和服务满足明确和隐含需要的能力的特征和特性的总和质量保证：为满足质量要求所进行的所有活动TDM质量：准确及时的分析结果、对结果有效充分的解释。优良实验室管理（GLP）是保证测定质量的关键。

（五）药物浓度监测的实施与质量控制1.概念（五）药物浓度监测的实施与质量控制148（1）色谱条件的选择：固定相：LC-C18C8NH2CN2SiGC-弱极性、中极性、强极性流动相：LC-甲醇、乙腈、水、缓冲盐

GC-He,N2H2检测器：LC-UVDFLDECDMSDGC-FIDNPDECDMSD建立分析方法（1）色谱条件的选择：建立分析方法149（2）萃取回收率（≥70%）药物自蒸馏水中萃取

---初步确定合适的萃取条件

---考察萃取过程中的试剂

---初步了解被测组分的萃取回收率药物自血浆中萃取

---确定合适的萃取条件和匹配的色谱条件

---考察被测组分自血浆的萃取回收率

---初步了解可测定的最低血浆药物浓度（2）萃取回收率（≥70%）150（3）标准曲线：线性程度：线性拟合方程外标法:Area—Conc.

内标法:SArea/IArea—Conc

是否需要权重相关关系≥0.99线性范围：浓度涵盖所有待测定样品浓度范围

6-8个浓度梯度（3）标准曲线：151（4）准确度（回收率）回收试验：R=M/A×100%加样回收试验：R=(M-P)/A×100%要求：代表性原则：包括低、中、高三个水平的浓度重复原则：每浓度实验多次3-5次准确原则：一般浓度85%-115%

检测限附近80%-120%（4）准确度（回收率）152（5）精密度：日内RSD日间RSD要求：代表性原则：包括低、中、高三个水平的浓度重复原则：每浓度实验多次3-5次精密原则：一般浓度RSD≤15%

检测限附近RSD≤20%（5）精密度：153（6）检测限（灵敏度）：LLOD：限度检验效能指标。反应方法的灵敏度从背景中获得信号，样品中药物应具有的最低浓度为S/N=3时的样品药物浓度LLOQ：定量分析效能指标，一般指标准曲线的最低点在具有一定可靠性的前提下，样品中药物应具有的最低浓度为RSD≤20%，Recovery=80%-120%时的样品药物浓度（6）检测限（灵敏度）：154（7）专属性：生物基质的影响药物代谢产物的影响合并用药的影响（8）测定实际样品（7）专属性：（8）测定实际样品1552.TDM质量保证体系的建立（1）室内质控---实验室内为达到质量要求的操作技术和活动---包括从收集标本到报告结果的所有活动和步骤---用统计学方法、连续地评价本实验室工作的可靠程度---目的在于监控过程，排除所有环节中不良因素2.TDM质量保证体系的建立156室内质控准备工作---培训工作人员：良好素质，专业培训，连续性---建立SOP：操作规程化---仪器的检定与校正：天平、量具、分析仪器，定期校验，专人负责---质控品的选择：更换试剂校对---质控品的正确使用和保存室内质控准备工作157实际操作

---设定靶值：确定总平均值X---设定控制限：确定误差范围R，±2SD；±3SD；---绘制质控图和记录质控结果：中心线、2SD警告线、3SD失控线---质控规则的应用实际操作158室内质控---多数点应在中心线附近---点的分布大致为正态分布点的排列未发现有规律和异常---连续25个点应全部在管理线内，连续35个点只允许有1个点在管理线外---连续7个点以上，或连续11个点中有10个，或连续20个点中有16个在中心线的同侧要查原因室内质控159失控情况的处理和原因分析---失控情况的处理填写失控报告分析原因,重作质控样品确定能否发分析报告---失控原因分析试剂过期或污染校准品或质量控过期仪器不良人员操作失误失控情况的处理和原因分析160

谢谢！谢谢！161治疗药物监测汪荣军治疗药物监测汪荣军162

TDM是近二、三十年来形成的新的临床医学分支，是临床药理学研究的重要内容之一。TDM通过运用各种灵敏的现代分析测试手段（如HPLC、放射免疫法和气相色谱法等）定量分析生物样品（特别是血液）中的药物及其代谢产物浓度，探讨患者血药浓度与疗效和毒性反应之间的关系，指导临床合理用药。以临床药理学（药物的性质和作用机理）、药代动力学（药物的体内代谢）、临床化学（分析原理）为基础，辅以现代分析检测技术。背景背景163

（一）概述（二）需要监测治疗浓度的主要药物（三）治疗药物浓度测定的标本处理（四）治疗药物浓度测定的常用方法主要内容（五）几种常见药物TDM（一）概述（二）需要监测治疗浓度的主要药物（三）治疗药物164（一）概述1.

治疗药物浓度监测目的及意义2.

药物在体内的基本过程3.

血药浓度与药物效应4.

治疗药物监测与给药方案个体化（一）概述1.治疗药物浓度监测目的及意义165受体与药物的相互作用

D＋R

DRE

药物与受体的结合结合后产生效应受体与药物的相互作用166血药浓度的区域划分

（1）两线最低有效浓度（MEC）最高耐受浓度（MTC）（2）三区无效区治疗窗中毒范围（3）与治疗用药的关系无效区治疗窗中毒范围血药浓度的区域划分（1）两线无效区治疗窗中毒范围167

有效血药浓度范围治疗窗：临床上有效血药浓度范围是指最低有效浓度（minimumeffectconcentration,MEC）与最低中毒浓度之间的范围，该范围又称治疗窗。是个体化给药的目标值

168药物安全性评价：

治疗指数(TI)：TI=LD50/ED50

安全范围：LD5～ED95

或LD1～ED99药物安全性评价：169药物蓄积：

在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药

药物作用蓄积：

在前次给药的“作用残留时间”即作第二次给药则可产生药物作用蓄积药物蓄积：

在前次给药的药物尚未完全消除时即170治疗药物浓度监测的目的及意义

治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）的定义：在临床药理学、生物药剂学和药代动力学的基础上，应用药物分析技术，测定血液或其他体液中药物浓度，获取有关药动学参数，使临床给药方案个体化，以提高疗效、减少不良反应的一门应用性学科。治疗药物浓度监测的目的及意义治疗药物171

TDM可为临床制定合理的给药方案，对单一患者确定最佳的给药方式与治疗剂量，即实现给药方案个体化——TDM的最主要用途。TDM可为临床制定合理的给药方案，对单一172

给药方案的调整稳态一点法重复一点法

Bayesian反馈法

173

对于出现药物过量或中毒的患者，可通过TDM明确诊断，筛选出中毒药物。TDM可为判断中毒程度并为制定治疗方案提供依据；同时可进行药物过量时的临床药理学毒理学研究。对于出现药物过量或中毒的患者，可通过TDM174

我院患者余某某，男，25岁，自行服用卡马西平数量不详，怀疑药物过量，测得其卡马西平血药浓度为15.34μg/ml。卡马西平有效血药浓度的参考值为4～12μg/ml。案例1我院患者余某某，男，25岁，自行服用卡马西175

TDM还可以用于确定患者是否按医嘱服药，提高患者用药的依从性。TDM还可以用于确定患者是否按医嘱服药，提176

我院患者邢某某，女，46岁，自称遵医嘱服用抗癫痫药物卡马西平与丙戊酸钠，测得其卡马西平血药浓度仅为0.20μg/ml。丙戊酸钠未检出。据了解，该患者并未按医嘱服药。案例2我院患者邢某某，女，46岁，自称遵医嘱177药物在体内的基本过程吸收（血管内给药除外）分布代谢（生物转化）排泄药物在体内的基本过程吸收（血管内给药除外）178血药浓度与药物效应血药浓度与药物效应179常见药动学参数

生物半衰期（t1/2）速率常数：ka,ke,k10,k12,k21,kM

药时曲线下面积：AUC0→tn,AUC0→∞

表观分布容积：V

总清除率：Cl

达峰时间：Tmax

峰浓度：Cmax

稳态血药浓度

：CSS

药动学基础常见药动学参数药动学基础180传统的临床用药:

将剂量与药理作用强度直接相联系实际上:

药物的药理作用与剂量在一定范围内成比例药理作用是药物与特异性受体相互作用的结果作用部位(受体)组织液中的药物浓度决定药物的药理作用强度

(受体)组织液中的药物浓度与血药浓度呈快速平衡药物疗效与副反应

更多的取决于血药浓度而非剂量血药浓度与临床效应的关系传统的临床用药:血药浓度与临床效应的关系181药物剂量与效应的关系dose-effectrelationship

指药物剂量与效应之间的关系，在一定范围内，药物剂量增加效应也相应增加。药物剂量与效应的关系182药理作用与血药浓度的关系特例

苯妥英钠血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系

阿司匹林血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系血药浓度10～2020～3030～40＞40临床效应有效眼球震颤运动失调精神异常血药浓度50～100＞250350～400550～850800～11001250～15001600～1800临床效应镇痛抗风湿抗炎轻度中毒中度中毒重度中毒死亡药理作用与血药浓度的关系特例血药浓度10～2020～3030183治疗药物监测与给药方案个体化给药方案个体化的程序1.

患者经检查已明确诊断，并确定所用的药物后，临床医生与实验室人员一起制定药物的试验剂量和给药时间间隔，即确定给药方案。2.

根据所用的药代动力学参数计算程序要求，给药后按一定时间采集适当次数的血标本，测定血药浓度，求出有关的药代动力学参数，同时观察临床的疗效。3.

根据求得的个体药代动力学参数与临床观察情况进行用药剂量的调整，得到适合个体的用药剂量。治疗药物监测与给药方案个体化给药方案个体化的程序184

给药个体化程序示意图

给药个体化程序示意图185（二）需要监测治疗浓度的主要情形一般认为可考虑TDM的药物有：1．治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物2．药代动力学的个体差异大的药物3．具有非线性动力学特性的药物4．患心、肝、肾和胃肠道等脏器疾病时使用的药物5．为预防慢性病发作需长期使用的药物6．治疗浓度与中毒浓度很接近的药物7．产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药8．常规剂量下出现毒性反应的药物（二）需要监测治疗浓度的主要情形一般认为可考虑TDM的药物有186

TDM测定什么原形药物浓度：血清与血浆游离药物的监测：苯妥英活性代谢物：普鲁卡因胺对映体的监测：氯胺酮

187需进行监测的常见药物呋塞米（速尿）利尿药环孢素、FK506、MPA、雷帕酶素免疫抑制剂甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等抗恶性肿瘤药氨基糖苷类、万古霉素、氯霉素等抗生素阿司匹林、对乙酰氨基酚解热镇痛药碳酸锂抗躁狂症药丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等抗抑郁药氨茶碱平喘药普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔β受体阻断剂苯妥因铵、苯巴比妥、乙琥胺、卡马西平、丙戊酸钠抗癫痫药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、乙胺碘呋酮、因卡胺、异丙吡胺等抗心律失常药地高辛、洋地黄毒苷强心甙药品分类需进行监测的常见药物呋塞米（速尿）利尿药环孢素、FK506、188

不必进行TDM的药物：1．有客观而简便的观察其作用指标的药物2．有效血药浓度范围大、毒性小的药物3．短期服用、局部使用或不易吸收进入体内的药物不必进行TDM的药物：189（三）治疗药物浓度测定的标本处理

在TDM工作中可检测的标本有：血浆血清唾液尿液脑脊液（三）治疗药物浓度测定的标本处理在TDM工作中可检测的标本190取样时间

一般原则：达到稳态血药浓度后取样恒速静脉滴注时达稳态后，任何时间取样。多剂量间隔用药时，根据实际需要确定取样。长期用药时，在给药前（谷浓度）取样。观察药物是否达中毒浓度，在峰值时取样。诊断急性药物中毒，应立即取样。取样时间一般原则：达到稳态血药浓度后取样恒速静脉滴注时达稳191样品预处理（一）去蛋白1．液-固提取2．液-液提取（二）提取1.沉淀离心法2.层析法3.超滤法4.超速离心法

样品预处理（一）去蛋白1．液-固提取（二）提取1.沉淀离心192治疗药物监测与给药方案个体化给药方案个体化的实施治疗药物监测与给药方案个体化给药方案个体化的实施193（四）治疗药物浓度测定的常用方法

光谱法色谱法免疫化学法

在TDM中常用的分析方法主要有（四）治疗药物浓度测定的常用方法光谱法在TDM中常用的分析194光谱法紫外/可见分光光度法荧光分光光度法快速方法简便优点：灵敏度较低特异性差易受内源性物质、代谢产物、联合使用药物的干扰缺点：光谱法紫外/可见分光光度法快速优点：灵敏度较低缺点：195色谱法高效液相色谱法（HPLC）卡马西平、丙戊酸钠气相色谱法液相色谱-质谱联用（HPLC-MC）色谱法高效液相色谱法（HPLC）196卡马西平

本品为抗惊厥药和抗癫痫药。口服吸收缓慢、不规则。口服400mg后4～5小时血药浓度达峰值，血药峰值为8～12μg/ml，但个体差异很大。卡马西平有效血药浓度的参考值为4～12μg/ml。卡马西平本品为抗惊厥药和抗癫痫药。口197丙戊酸钠

本品主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作，大发作的单药或合并用药治疗，有时对复杂部分性发作也有一定疗效。口服胃肠吸收迅速而完全，约1～4小时血药浓度达峰值，生物利用度近1