结直肠癌内科治疗的课件

结直肠癌内科治疗的现状中南大学湘雅医院肿瘤科结直肠癌内科治疗的现状1目前的主要治疗方法有:手术;化疗;放疗;分子靶向药物治疗;其他外科手术仍然是治愈大肠癌(早期)的仅有手段目前的主要治疗方法有:手术;化疗;放疗;分子靶向药物治疗;其2现状新辅助化疗辅助化疗姑息性化疗其他

现状3

治疗CRC主要化疗药物CPT-115-FUXelodaOxaliplatin治疗CRC主要化疗药物CPT-115-FUO4目前常用的根本方案5-FU和甲酰四氢叶酸钙FOLFOX系列FOLFIRI方案XELOX方案目前常用的根本方案5-FU和甲酰四氢叶酸钙5NO16968研究:XELOX——结肠癌辅助治疗结直肠癌内科治疗的课件6Chemo/

radiotherapy-naivestageIIICC

N=1886主要终点:DFS优效性次要终点:无复发生存,总生存,平安性n=944n=942R

A

N

D

OM

I

SA

T

I

O

NNO16968(XELOXA):研究设计Bolus5-FU/LV

MayoClinicorRoswellParkXELOXXeloda1000mg/m2bidd1–14

oxaliplatin130mg/m2d1q3wSchmolletal.JCO2007;HallerESMO2021Chemo/

radiotherapy-naive主要终点7XELOXA研究背景研究方案开始的时间是2002年,当时结肠癌辅助治疗的标准方案是推注5-FU/LV(MayoClinic或RoswellPark方案)当时两个大型研究正在进行中,即奥沙利铂联合推注或输注5-FU/LV(NSABPC-07和MOSAIC研究)基于X-ACT研究结果,本研究选择口服氟尿嘧啶－希罗达联合奥沙利铂比照当时的标准方案(推注5-FU/LV)和NSABPC-07、MOSAIC研究(含II期和III期患者)不同的是,本研究中仅包括III期结肠癌患者(考虑到X-ACT研究也只有III期患者)XELOXA研究背景研究方案开始的时间是2002年,当时8NO16968(XELOXA):

基线肿瘤特征XELOX

n=9445-FU/LVMayon=6645-FU/LVRoswelln=278原发肿瘤(%)T1326T2878T3747376T415189局部淋巴结(%)N1656467N2353633淋巴结检查的数目<82326238–12262422>12515055ITTpopulationSchmolletal.JCO2007NO16968(XELOXA):基线肿瘤特征XELOX9NO16968研究到达主要研究终点:

XELOX具有更优的DFSITTpopulationHalleret

al.ESMO2021(abstr5LBA)0123456XELOX (n=944) 70.9% Absolutedifference

at3years:4.5%

3-year

DFS5-FU/LV (n=942) 66.5% HR=0.80(95%CI:0.69–0.93)EstimatedprobabilityYearsNO16968研究到达主要研究终点:

XELOX具有更优的10NO16968研究到达主要研究终点:

XELOX具有更优的DFSITTpopulationHalleret

al.ESMO2021(abstr5LBA)0123456XELOX (n=944) 70.9% 68.4%Absolutedifference

at3years:4.5%

3-year

DFS5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3%HR=0.80(95%CI:0.69–0.93)Absolutedifference

at4years:6.1%EstimatedprobabilityYears4-year

DFSNO16968研究到达主要研究终点:

XELOX具有更优的11NO16968研究到达主要研究终点:

XELOX具有更优的DFS0123456XELOX (n=944) 70.9% 68.4%Absolutedifference

at3years:4.5%

3-year

DFSITTpopulation5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3%4-year

DFSHR=0.80(95%CI:0.69–0.93)Absolutedifference

at4years:6.1%Estimatedprobability5-year

DFS59.8%66.1%Absolutedifference

at5years:6.3%Halleret

al.ESMO2021(abstr5LBA)YearsNO16968研究到达主要研究终点:

XELOX具有更优的12NO16968研究:XELOX倾向于具有更优的OS0123456EstimatedprobabilityYearsITTpopulationXELOX (n=944) 77.6% 5-year

overallsurvival5-FU/LV (n=942) 74.2% Absolutedifference

at5years:3.4%Halleret

al.ESMO2021(abstr5LBA)NO16968研究:XELOX倾向于具有更优的OS012313NO16968(XELOXA)研究:平安性

Grade3/4AEs(%)XELOXn=9385-FU/LVn=926中性粒细胞减少性发热0.44.2中性粒细胞减少8.815.9腹泻19.420.2口腔炎0.68.9恶心5.24.5呕吐6.23.3手足综合征5.40.6神经感觉异常11.40.1Schmolletal.JCO2007NO16968(XELOXA)研究:平安性

Grade14NO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:

DFS(III期患者)ITTpopulation

DFSFOLFOX4

(%)LV5FU2

(%)HR

(95%CI)3-yr172.265.30.76

(0.62–0.92)5-yr266.458.90.78

(0.65–0.93)

p=0.0051.Andréetal.NEJM2004;2.Andréetal.JCO2021NO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:15NO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:

DFS(III期患者)

DFSFOLFOX4

(%)LV5FU2

(%)HR

(95%CI)3-yr172.265.30.76

(0.62–0.92)5-yr266.458.90.78

(0.65–0.93)

p=0.005ITTpopulation1.Andréetal.NEJM2004;2.Andréetal.JCO2021;3.Halleretal.ESMO2021 XELOX5-FU/LV

3-yr370.966.5(0.69–0.93)

NO16968NO16968 XELOX5-FU/LV

5-yr3NO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:16XELOX(n=944)*中位观察时间:57.0months**中位随访:71.3months交叉试验比较ITTpopulationFOLFOX4(n=672)72.2%3-yrDFS5-yrDFS66.4%70.9%NO16968(XELOXA)1*MOSAIC2,3**66.1%Years012341.Halleretal.ESMO2021

2.Andréetal.NEJM2004

3.Andréetal.JCO2021NO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:

DFS(III期患者)Estimatedprobability56XELOX(n=944)*中位观察时间:57.0mont17Median

followup(months)FOLFOX4

(%)LV5FU2

(%)HR

(95%CI)4-yr180.277.00.86

(0.69–1.08)6-yr372.968.70.80

(0.65–0.97)

p=0.023ITTpopulationNO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:

OS(III期患者)5-yr2 XELOX5-FU/LV0.87

77.6 74.2(0.72–1.05)

NO169681.deGramontetal.ASCO2005

2.Halleretal.ESMO2021

3.Andréetal.JCO2021Median

followup(months)FOLFO181.Halleret

al.ESMO2021

2.Andréetal.JCO202112345678Years0XELOX(n=944)FOLFOX477.6%5-yrOS72.9%(n=672)NO16968(XELOXA)1*MOSAIC2**6-yrOSEstimatedprobability––*中位观察时间:57.0months**中位随访:81.9months

交叉试验比较ITTpopulationNO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:

OS(III期患者)1.Halleret

al.ESMO2021

2.19NO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:

平安性Schmolletal.JCO2007

*MOSAICtrial:Andréetal.NEJM2004

Grade3/4AEs(%)

XELOXn=938FOLFOX4

(MOSAIC)*n=1108中性粒细胞减少性发热0.41.8中性粒细胞减少8.841.1腹泻19.410.8口腔炎0.62.7恶心5.25.1呕吐6.25.8手足综合征5.42.0神经感觉异常11.412.4NO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:20疗效与推注5-FU/LV相比,XELOX显著提高DFS、RFS倾向于具有更好的OS(随访正在进行中)与FOLFOX4方案交叉分析比较,具有相似的DFS和OS获益良好的平安特性服药方便更少的随访次数,无须中心静脉置管

NO16968(XELOXA)研究:小结疗效NO16968(XELOXA)研究:小结21局部进展期直肠癌III期研究概况ML18544/ACCORD12新辅助研究:希罗达＋放疗vsXELOX+放疗。结果显示两组在病理完全缓解率方面无显著差异,但放疗＋XELOX组有更高病理完全缓解率和更低切缘阳性率的趋势。局部进展期直肠癌III期研究概况22局部进展期直肠癌:

术前Xeloda＋RTvs术后Xeloda＋RTIII期研究

剂量:Xeloda1650mg/m2/d;RT:50Gy入组时间:2004.3-2006.4,117位LARC患者(cT3或者N＋)进入术前放化疗组,123位患者进入术后放化疗组两组间基线特征较均衡,但术前组低位直肠癌(距肛缘≤5cm)较多(60％vs46％,p＝0.041)et

al.ESMO2021(AbstraPD-6029)局部进展期直肠癌:

术前Xeloda＋RTvs术后Xelo23疗效:低位直肠癌患者中,术前放化疗组具有更高的保肛率(60％vs46％,p＝0.008)两组间5年局部复发率、总生存率、DFS率无明显差异。平安性:≥3级不良事件的发生率:术前放化疗组为15％;术后组为16％。结论:口服希罗达联合放疗术前术后治疗,均具有良好的耐受性,低位直肠癌术前放化疗具有更高的保肛率。疗效:低位直肠癌患者中,术前放化疗组具有更高的保肛率(60％24

贝伐珠单抗CRC关键临床研究

25mCRC一线治疗:AVF2107g研究Hurwitz,etal.NEJM2004*停止入组(IFL+贝伐珠单抗组被证实平安性良好)未接受过治疗的

转移性结直肠癌患者IFL推注+抚慰剂(n=411)IFL推注+贝伐珠单抗(n=402)5-FU/LV+贝伐珠单抗

(n=110)*疾病进展疾病进展疾病进展主要研究终点:OS次要研究终点:PFS、平安性方案IFL:5-FU500mg/m2静脉,LV20mg/m2,伊立替康125mg/m2,每周1次共4周,每6周重复5-FU/LV:5-FU500mg/m2静脉推注,LV20mg/m2,每周1次共6周,每8周重复贝伐珠单抗:5mg/kg,每2周1次mCRC一线治疗:AVF2107g研究Hurwitz,et26MonthsMonthsProportionsurviving20010300MedianOSIFL+PlaceboIFL+Avastin010200Proportionprogression-freeHR=0.54(95%CI:0.45–0.66)IFL+PlaceboIFL+AvastinHR=0.66(95%CI:0.54–0.81)MedianPFS与单用化疗比较,贝伐珠单抗组显著改善PFS和OSHurwitz,etal.NEJM2004MonthsMonthsProportionsurvivi27贝伐珠单抗组显著提高缓解率Hurwitz,etal.NEJM2004

IFL+安慰剂

(n=411)

IFL+贝伐珠单抗(n=402)

ORR(%)95%置信区间CR(%)PR(%)P值

34.830.2–39.62.232.6

44.839.9–39.83.741.00.004

缓解持续时间(月)95%置信区间P值

7.16.0–9.1

10.49.3–11.70.001

贝伐珠单抗组显著提高缓解率Hurwitz,etal.N2805 10 1520

Months

不管K-Ras状态,贝伐珠单抗治疗

均可显著获得PFS的延长HR=0.44

(95%CI:0.29–0.67)

(95%CI:0.24–0.71)K-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)05 10 15 2025 Months

IFL+AvastinIFL+placeboProportionprogression-freeProportionprogression-freeInceetal.JNCI2005;05 10 29

(95%CI:0.34–0.99)

(95%CI:0.37–1.3)不管K-Ras状态,贝伐珠单抗均有OS的获益Inceetal.JNCI200505 10 15 2025

MonthsMonths05 10 15 20 25 300Proportionsurviving0Proportionsurviving

IFL+AvastinIFL+placeboK-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)

(95%CI:0.34–0.99)

(95%CI:30K-Raswild-typeK-RasmutantAVF2107g:不同KRAS状态的缓解率60374341Responserate(%)706050403020100IFL+AvastinIFL+placebon=230Hurwitzetal.oncologist2021K-Raswild-typeK-RasmutantAVF31AVF2107g:平安性概况*p＜0.01,与抚慰剂相比Hurwitzetal.NEJM2004患者(%) IFL+抚慰剂IFL+贝伐珠单抗(n=397) (n=393)任何3/4级事件70.484.9*导致研究中止的事件7.1

导致死亡的事件2.860天死亡率 4.9AVF2107g:平安性概况*p＜0.01,与抚慰剂相比32AVF2107g:贝伐珠单抗平安性良好Hurwitz,etal.NEJM2004

患者(%)

IFL+安慰剂

(n=397)

IFL+贝伐珠单抗

(n=393)

出血

3/4级

2.5

3.1

任何血栓栓塞事件

动脉

静脉

16.2

1.0

15.2

19.4

3.3

16.1

深静脉炎

3级

6.3

8.9

肺部栓塞

4级

5.1

3.6

任何高血压

3级

8.3

2.3

22.4*

11.0*

任何蛋白尿

2级

3级

21.7

5.8

0.8

26.5

3.1

0.8

AVF2107g:贝伐珠单抗平安性良好Hurwitz,e33AVF2107g:研究结论贝伐珠单抗(5mg/kg,1次/2周)联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期;无论KARS状态,患者均有临床获益;贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性;高血压是最常见的不良反响,胃肠道穿孔少见。AVF2107g:研究结论贝伐珠单抗(5mg/kg,1次/34西妥昔单抗CRC关键临床研究结直肠癌内科治疗的课件35表皮生长因子受体(EGFR)

表皮生长因子受体(EGFR,HER1,c-ErbB-1)是一种跨膜糖蛋白,是I型受体酪氨酸激酶亚家族的一种,包括EGFR,HER2,HER3和HER4。EGFR在许多正常上皮组织中都有表达,包括皮肤和毛囊。EGFR也在许多人体癌症中有表达,包括头颈部癌和结直肠癌。ExtracellularDomain(BindsLigand)TMDomainCytoplasmicDomain(KinaseActivity)表皮生长因子受体(EGFR)表皮生长因子受体(EGFR,H36KRAS在CRC发病中的作用当KRAS基因发生突变时,KRAS蛋白(p21ras)都处于活化状态,无论EGFR是否激活KRAS突变是CRC早期发生的事件,在40–45%的CRC患者会出现KRAS突变与不良预后相关KRAS在CRC发病中的作用当KRAS基因发生突变时,KRA37TKTKTKTKEGFR信号途径抑制策略----

EGFR酪氨酸激酶抑制剂:特罗凯、易瑞沙抗EGFR单克隆抗体:爱必妥抗EGFR配体抗体双特异性抗体ImmuneeffectorcellATPTKTKTKTKEGFR信号途径抑制策略----EG38西妥昔单抗的作用机制

西妥昔单抗是一种嵌合型人/鼠免疫球蛋白G1(IgG1)的单克隆抗体(70%人源化)通过与正常和肿瘤细胞的EGFR特异性的结合,竞争性的抑制其与表皮生长因子(EGF)或其它配体如转化生长因子α的结合。西妥昔单抗与EGFR的结合阻断了受体相关的激酶的磷酸化和活化,从而抑制细胞生长,诱导凋亡,减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。西妥昔单抗的作用机制西妥昔单抗是一种嵌合型人/鼠免疫球蛋白39一线治疗:CRYSTAL研究设计主要研究终点:PFS(ITT)次要研究终点:OS,ORR,平安性FOLFIRIIrinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)ERBITUX+FOLFIRIERBITUX(IV400mg/m2onday1,then250mg/m2weekly)

+irinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)

REGFR-expressingmCRCn=1198VanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000)一线治疗:CRYSTAL研究设计主要研究终点:PFS(I40CRYSTAL研究到达主要终点:PFS(ITT人群)VanCutsemE,etal.ASCO2007.Abstract4000.CRYSTAL研究到达主要终点:PFS(ITT人群)V41CRYSTAL研究疗效数据总结ITTKRAS野生型*KRAS突变型*FOLFIRI

Cetuximab

+FOLFIRIFOLFIRICetuximab

+FOLFIRIFOLFIRI

Cetuximab

+FOLFIRI(n=599)(n=599)(n=666)(n=87)(n=105)RR(%)394739.757.34036p=0.0038p=0.0025p=0.46mPFS(月)8.08.98.49.98.17.6HR=0.85;p=0.048HR=0.68;p=0.017HR=1.07;p=0.75

mOS(月)23.520HR=0.796;p=0.0094*回忆性研究爱必妥±FOLFIRI一线治疗mCRC中,肿瘤的KRAS突变状态对疗效的影响VanCutsem,et.ECCO-ESMO2021(abstractNo.6077)

Lang,etal.ECCO-ESMO2021(abstractNo.6078)CRYSTAL研究疗效数据总结ITTKRAS野生型*KRA42CRYSTAL研究结论在FOLFIRI的根底上联合ERBITUX的治疗可以显著延长患者的PFS(HR=0.85;p=0.048)爱必妥＋FOLFIRI对于KRAS基因表达野生型的患者获益更大:OS()PFS(HR=0.70;p=0.0012)缓解率%vs%()>15%患者经历严重皮肤毒副反响CRYSTAL研究结论在FOLFIRI的根底上联合ERBI43一线治疗:OPUS研究(II期)

主要研究终点:

ORR次要研究终点PFStimeOStimeRateofcurativesurgeryformetastasesSafetyERBITUX+FOLFOX4a400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksFOLFOX4aOxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksEGFR-detectablemCRCn=337RBokemeyerC,etal.JClinOncol2021;26(Suppl.abstract4000)aTreatmentuntilprogression,symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicity一线治疗:OPUS研究(II期)主要研究终点:ORRER44

OPUS研究(II期):K-ras

野生型患者疗效数据CetuximabplusFOLFOX4vsFOLFOX4

(n=179)OS,months22.8vs18.5

(HR=0.855;p=0.3854)PFS,months

8.3vs7.2

(HR=0.567;p=0.0064)ORR,%57.3vs34.0

(OR=2.5512;p=0.0027)Bokemeyeretal.ECCO-ESMO2021(abstractNo.6079)最新公布的OS数据,加或不加Cetuximab未见显著性差异

OPUS研究(II期):K-ras野生型患者疗效数据45OPUS研究:结论

在FOLFOX根底上联合爱必妥的治疗可以提高缓解达10％(46%vs36%,)对于KRAS表达野生型患者,FOLFOX联合爱必妥:OS无显著增加可以显著提高:缓解率(57.3%vs34%;)PFS()>10%患者经历严重皮肤毒副反响OPUS研究:结论在FOLFOX根底上联合爱必妥的治疗可46CRYSTAL和OPUS研究meta分析Meta分析共纳入845位来自CRYSTAL和OPUS的Kras野生型患者,其中CRYSTAL研究660位。Meta分析显示cetuximab组OS、PFS、ORR均有显著性差异VanCutsem,etal.ECCO-ESMO2021(abstractNo.6077)OSCRYSTAL和OPUS研究meta分析Meta分析共纳入47CRYSTAL和OPUS研究meta分析解读该meta分析结果需谨慎理解:II期和III期研究数据均采用两个研究的终点不一样:CRYSTAL研究用PFS,OPUS研究用ORR;研究用药也不一样:CRYSTAL研究用以irinotecan为根底化疗方案;OPUS研究用以oxaliplatin为根底方案大局部数据均来自CRYSTAL研究(占79%分析患者)即使OPUS研究的HR=1.0,meta分析也可能是阳性结果COIN研究结果应纳入,以充实以oxaliplatin为根底方案的数据。CRYSTAL和OPUS研究meta分析解读该meta分析48西妥昔单抗研究总结KRAS是第一个可以用于对转移性结直肠癌一线治疗的靶向治疗药进行选择的生物标记物,但西妥昔单抗联合奥沙利铂为根底方案不能显著延长KRAS野生型患者OS对于伊立替康耐药的患者,西妥昔单抗联合伊立替康治疗较西妥昔单抗单药治疗能显著提高ORR和延长TTP,但不能显著延长OS相对于BSC,西妥昔单抗显著提高患者的总生存和无进展生存西妥昔单抗研究总结KRAS是第一个可以用于对转移性结直肠癌一49贝伐珠单抗和西妥昔单抗PFS数据比较Hurwitz

oncologist2021SaltzJCO2021MaughanECCO2021VanCutsemECCO202114121086420AvastinPlaceboCetuximabPlaceboIFLXELOX/FOLFOXXELOX/FOLFOXFOLFIRIP=001.012PFS(months)AvastinPlaceboAvastinPlaceboCetuximabPlaceboAvastinPlaceboXELOX/FOLFOXHurwitz

NEJM2004IFLKRASWTKRASWTKRASWT贝伐珠单抗和西妥昔单抗PFS数据比较Hurwitz

on50贝伐珠单抗和西妥昔单抗OS数据比较Hurwitz

oncologist2021SaltzJCO2021MaughanECCO2021VanCutsemECCO202113030424201612840AvastinPlaceboCetuximabPlaceboIFLXELOX/FOLFOXFOLFIRIP=00168PFS(months)AvastinPlaceboAvastinPlaceboCetuximabPlaceboXELOX/FOLFOXHurwitz

NEJM2004IFLKRASWTKRASWTKRASWT20.321.323.51715.617.927.72019.917.6贝伐珠单抗和西妥昔单抗OS数据比较Hurwitz

onc51总结贝伐珠单抗是唯一一个在转移性结直肠癌一线二线治疗中均有显著OS获益的靶向药物。不管K-RAS状态,贝伐珠单抗用于mCRC治疗均有生存获益。西妥昔单抗联合依立替康为根底方案对KRAS野生型mCRC患者有效。

总结贝伐珠单抗是唯一一个在转移性结直肠癌一线二线治疗中均有52结直肠癌肝转移药物治疗

——Adjuvant,neoadjuvant,conversiontherapy可切除的CRCLMNeo-andadjuvant可能切除的CRCLMneo-adjuvant不可切除的Conversionchemotherapy结直肠癌肝转移药物治疗

——Adjuvant,neoadj53结直肠癌肝转移治疗选择

——Adjuvant,neoadjuvant,conversiontherapy可切除的CRCLM术前化疗,短期判效,可短至1-2周,最长6周——高效率、准确!个体化!(在体药敏)循证医学证据:延长DFS!结直肠癌肝转移治疗选择

——Adjuvant,neoadj54结直肠癌肝转移治疗选择

——Adjuvant,neoadjuvant,conversiontherapy可能切除的CRCLM先手术不适宜!创造一切时机使之成为能够切除的CRCLM可能切除者:手术前化疗——仍首选!结直肠癌肝转移治疗选择

——Adjuvant,neoadj55结直肠癌肝转移治疗选择

——Adjuvant,neoadjuvant,conversiontherapy不能切除的CRCLM先手术仍然不适宜!转化性术前药物治疗创造一切时机使之成为能够切除的CRCLM手术前转化性化疗——还是首选!结直肠癌肝转移治疗选择

——Adjuvant,neoadj56一线联合化疗RR45-55%一线靶向药物治疗RR可以到达59-77%肝转移灶对药物反响更好初治患者耐受性很好循证医学已证实:首选化疗的信心!结直肠癌肝转移治疗选择

——先进行药物治疗优势一线联合化疗RR45-55%循证医学已证实:首选化疗的信57结直肠癌同时性转移无出血梗阻穿孔者

首选联合化疗而无需预防性常规手术切除原发灶

2021年ASCO报告,来自Sloan-KetteringCancerCenter从2000-2006前瞻性数据库中顺序收集233例同时性转移CRC,首选化疗(FOLFOX/FOLFIRI/IFL±贝伐)整个治疗中,217例(93%)不需要切除原发灶,16例(7%)因梗阻或穿孔需要紧急干预,其中10例(4%)非外科干预(支架、放疗)213例(89%)原发灶不需要做任何病症性处理,最终其中47例(20%)在切除转移灶时选择性切除原发灶,8例(3%)开腹时HAI时切除原发灶COX回归分析紧急干预并未改善OS结论:原发灶无梗阻、出血者,这些患者首选化疗是标准治疗,而无须对原发灶进行预防性切除G.A.Poultsides,E.L.Servais,L.B.Saltz,etal:ASCO2021AbstrCRA4030结直肠癌同时性转移无出血梗阻穿孔者

首选联合化疗而无需预防性58总结——结直肠癌同时性肝转移

治疗优化选择?先进行药物治疗提供更多手术切除时机,先手术增加肿瘤进展、失去转移灶R0切除风险。延长DFS,早期判断疗效,为术后化疗提供依据,并防止不必要的损害不增加肠梗阻、出血、穿孔风险,不影响手术合并症,不增加死亡率CHEMO-FIRST总结——结直肠癌同时性肝转移

治疗优化选择?先进59维持治疗概念:在完成一线化疗既定的治疗周期后,对获得疾病控制的患者继续给予药物治疗。目的:稳固一线化疗的临床获益,延长疾病控制时间(DCR)。维持治疗概念:在完成一线化疗既定的治疗周期后,对获得疾病控制60相关研究Maughan(2003)354例转移性结直肠癌。6个月5-FUCIV;缓解或稳定者随机分为两组,一组原方案继续治疗至PD,另一组待PD后再原方案治疗治疗组(月)对照组(月)P值皮肤反响33%17%粘膜炎44%17%腹泻53%49%相关研究Maughan(2003)61OPTIMOXOPT1:转移性结直肠癌,第一组FOLFOX4持续至治疗失败(TTF);第二组6个疗程的FOLFOX7,后续给12疗程的s5-FU/LV,序贯6疗程的FOLFOX7.结果:一组(月)二组(月)副作用:奥沙利铂间歇治疗组可减少3级以上神经毒性的发生。OPTIMOXOPT1:转移性结直肠癌,第一组FOLFO62OPT2:一组与OPT1的二组同;另一组是第1阶段的FOLFOX7到达疾病缓解,停止治疗,PD时再原方案治疗。结果一组(月)另一组(月)OPT2:一组与OPT1的二组同;另一组是第1阶段的FOL63关于FOLFIRI(含伊立替康)研究提示:单药或联合方案耐受性差,未被推荐。关于FOLFIRI(含伊立替康)64卡培他滨(希罗达)Petrili(2006):32例患者,一线FOLFOX4,患者PR或SD,希罗达2500mg/m2(1-14天)维持化疗,PD后再原方案。结果:PFS与OPT1的二组同,平安性好。希罗达在转移性结直肠癌中作为初始治疗有效后的维持治疗已被接受。卡培他滨(希罗达)Petrili(2006):32例患者,一65靶向药物作为维持?西班牙的MACRO(三期研究)----2021年ASCO报道:480例转移性结直肠癌患者,6程的XELOX联合贝伐珠单抗后,随机分为两组,一组原方案,另一组贝伐珠单抗维持。结果:PFS月,P=0.59;OSORR60%:57转移灶切除率副作用:贝伐单药联合用药手足综合症6%12%外周神经病变7%20%¾度腹泻11%13%结论:贝伐单抗可作为维持用药靶向药物作为维持?西班牙的MACRO(三期研究)----2066前景:探索,期待…..病人的耐受,依从性,经济状况….前景:探索,期待…..67其他中药治疗支持对症治疗免疫治疗其他68总结明确治疗目的,掌握好化疗指证。注意选择适宜的化疗方案肿瘤的综合治疗与标准治疗个体化治疗是开展方向总结明确治疗目的,掌握好化疗指证。69

谢谢!

70结直肠癌内科治疗的现状中南大学湘雅医院肿瘤科结直肠癌内科治疗的现状71目前的主要治疗方法有:手术;化疗;放疗;分子靶向药物治疗;其他外科手术仍然是治愈大肠癌(早期)的仅有手段目前的主要治疗方法有:手术;化疗;放疗;分子靶向药物治疗;其72现状新辅助化疗辅助化疗姑息性化疗其他

现状73

治疗CRC主要化疗药物CPT-115-FUXelodaOxaliplatin治疗CRC主要化疗药物CPT-115-FUO74目前常用的根本方案5-FU和甲酰四氢叶酸钙FOLFOX系列FOLFIRI方案XELOX方案目前常用的根本方案5-FU和甲酰四氢叶酸钙75NO16968研究:XELOX——结肠癌辅助治疗结直肠癌内科治疗的课件76Chemo/

radiotherapy-naivestageIIICC

N=1886主要终点:DFS优效性次要终点:无复发生存,总生存,平安性n=944n=942R

A

N

D

OM

I

SA

T

I

O

NNO16968(XELOXA):研究设计Bolus5-FU/LV

MayoClinicorRoswellParkXELOXXeloda1000mg/m2bidd1–14

oxaliplatin130mg/m2d1q3wSchmolletal.JCO2007;HallerESMO2021Chemo/

radiotherapy-naive主要终点77XELOXA研究背景研究方案开始的时间是2002年,当时结肠癌辅助治疗的标准方案是推注5-FU/LV(MayoClinic或RoswellPark方案)当时两个大型研究正在进行中,即奥沙利铂联合推注或输注5-FU/LV(NSABPC-07和MOSAIC研究)基于X-ACT研究结果,本研究选择口服氟尿嘧啶－希罗达联合奥沙利铂比照当时的标准方案(推注5-FU/LV)和NSABPC-07、MOSAIC研究(含II期和III期患者)不同的是,本研究中仅包括III期结肠癌患者(考虑到X-ACT研究也只有III期患者)XELOXA研究背景研究方案开始的时间是2002年,当时78NO16968(XELOXA):

基线肿瘤特征XELOX

n=9445-FU/LVMayon=6645-FU/LVRoswelln=278原发肿瘤(%)T1326T2878T3747376T415189局部淋巴结(%)N1656467N2353633淋巴结检查的数目<82326238–12262422>12515055ITTpopulationSchmolletal.JCO2007NO16968(XELOXA):基线肿瘤特征XELOX79NO16968研究到达主要研究终点:

XELOX具有更优的DFSITTpopulationHalleret

al.ESMO2021(abstr5LBA)0123456XELOX (n=944) 70.9% Absolutedifference

at3years:4.5%

3-year

DFS5-FU/LV (n=942) 66.5% HR=0.80(95%CI:0.69–0.93)EstimatedprobabilityYearsNO16968研究到达主要研究终点:

XELOX具有更优的80NO16968研究到达主要研究终点:

XELOX具有更优的DFSITTpopulationHalleret

al.ESMO2021(abstr5LBA)0123456XELOX (n=944) 70.9% 68.4%Absolutedifference

at3years:4.5%

3-year

DFS5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3%HR=0.80(95%CI:0.69–0.93)Absolutedifference

at4years:6.1%EstimatedprobabilityYears4-year

DFSNO16968研究到达主要研究终点:

XELOX具有更优的81NO16968研究到达主要研究终点:

XELOX具有更优的DFS0123456XELOX (n=944) 70.9% 68.4%Absolutedifference

at3years:4.5%

3-year

DFSITTpopulation5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3%4-year

DFSHR=0.80(95%CI:0.69–0.93)Absolutedifference

at4years:6.1%Estimatedprobability5-year

DFS59.8%66.1%Absolutedifference

at5years:6.3%Halleret

al.ESMO2021(abstr5LBA)YearsNO16968研究到达主要研究终点:

XELOX具有更优的82NO16968研究:XELOX倾向于具有更优的OS0123456EstimatedprobabilityYearsITTpopulationXELOX (n=944) 77.6% 5-year

overallsurvival5-FU/LV (n=942) 74.2% Absolutedifference

at5years:3.4%Halleret

al.ESMO2021(abstr5LBA)NO16968研究:XELOX倾向于具有更优的OS012383NO16968(XELOXA)研究:平安性

Grade3/4AEs(%)XELOXn=9385-FU/LVn=926中性粒细胞减少性发热0.44.2中性粒细胞减少8.815.9腹泻19.420.2口腔炎0.68.9恶心5.24.5呕吐6.23.3手足综合征5.40.6神经感觉异常11.40.1Schmolletal.JCO2007NO16968(XELOXA)研究:平安性

Grade84NO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:

DFS(III期患者)ITTpopulation

DFSFOLFOX4

(%)LV5FU2

(%)HR

(95%CI)3-yr172.265.30.76

(0.62–0.92)5-yr266.458.90.78

(0.65–0.93)

p=0.0051.Andréetal.NEJM2004;2.Andréetal.JCO2021NO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:85NO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:

DFS(III期患者)

DFSFOLFOX4

(%)LV5FU2

(%)HR

(95%CI)3-yr172.265.30.76

(0.62–0.92)5-yr266.458.90.78

(0.65–0.93)

p=0.005ITTpopulation1.Andréetal.NEJM2004;2.Andréetal.JCO2021;3.Halleretal.ESMO2021 XELOX5-FU/LV

3-yr370.966.5(0.69–0.93)

NO16968NO16968 XELOX5-FU/LV

5-yr3NO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:86XELOX(n=944)*中位观察时间:57.0months**中位随访:71.3months交叉试验比较ITTpopulationFOLFOX4(n=672)72.2%3-yrDFS5-yrDFS66.4%70.9%NO16968(XELOXA)1*MOSAIC2,3**66.1%Years012341.Halleretal.ESMO2021

2.Andréetal.NEJM2004

3.Andréetal.JCO2021NO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:

DFS(III期患者)Estimatedprobability56XELOX(n=944)*中位观察时间:57.0mont87Median

followup(months)FOLFOX4

(%)LV5FU2

(%)HR

(95%CI)4-yr180.277.00.86

(0.69–1.08)6-yr372.968.70.80

(0.65–0.97)

p=0.023ITTpopulationNO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:

OS(III期患者)5-yr2 XELOX5-FU/LV0.87

77.6 74.2(0.72–1.05)

NO169681.deGramontetal.ASCO2005

2.Halleretal.ESMO2021

3.Andréetal.JCO2021Median

followup(months)FOLFO881.Halleret

al.ESMO2021

2.Andréetal.JCO202112345678Years0XELOX(n=944)FOLFOX477.6%5-yrOS72.9%(n=672)NO16968(XELOXA)1*MOSAIC2**6-yrOSEstimatedprobability––*中位观察时间:57.0months**中位随访:81.9months

交叉试验比较ITTpopulationNO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:

OS(III期患者)1.Halleret

al.ESMO2021

2.89NO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:

平安性Schmolletal.JCO2007

*MOSAICtrial:Andréetal.NEJM2004

Grade3/4AEs(%)

XELOXn=938FOLFOX4

(MOSAIC)*n=1108中性粒细胞减少性发热0.41.8中性粒细胞减少8.841.1腹泻19.410.8口腔炎0.62.7恶心5.25.1呕吐6.25.8手足综合征5.42.0神经感觉异常11.412.4NO16968(XELOXA)和MOSAIC交叉分析:90疗效与推注5-FU/LV相比,XELOX显著提高DFS、RFS倾向于具有更好的OS(随访正在进行中)与FOLFOX4方案交叉分析比较,具有相似的DFS和OS获益良好的平安特性服药方便更少的随访次数,无须中心静脉置管

NO16968(XELOXA)研究:小结疗效NO16968(XELOXA)研究:小结91局部进展期直肠癌III期研究概况ML18544/ACCORD12新辅助研究:希罗达＋放疗vsXELOX+放疗。结果显示两组在病理完全缓解率方面无显著差异,但放疗＋XELOX组有更高病理完全缓解率和更低切缘阳性率的趋势。局部进展期直肠癌III期研究概况92局部进展期直肠癌:

术前Xeloda＋RTvs术后Xeloda＋RTIII期研究

剂量:Xeloda1650mg/m2/d;RT:50Gy入组时间:2004.3-2006.4,117位LARC患者(cT3或者N＋)进入术前放化疗组,123位患者进入术后放化疗组两组间基线特征较均衡,但术前组低位直肠癌(距肛缘≤5cm)较多(60％vs46％,p＝0.041)et

al.ESMO2021(AbstraPD-6029)局部进展期直肠癌:

术前Xeloda＋RTvs术后Xelo93疗效:低位直肠癌患者中,术前放化疗组具有更高的保肛率(60％vs46％,p＝0.008)两组间5年局部复发率、总生存率、DFS率无明显差异。平安性:≥3级不良事件的发生率:术前放化疗组为15％;术后组为16％。结论:口服希罗达联合放疗术前术后治疗,均具有良好的耐受性,低位直肠癌术前放化疗具有更高的保肛率。疗效:低位直肠癌患者中,术前放化疗组具有更高的保肛率(60％94

贝伐珠单抗CRC关键临床研究

95mCRC一线治疗:AVF2107g研究Hurwitz,etal.NEJM2004*停止入组(IFL+贝伐珠单抗组被证实平安性良好)未接受过治疗的

转移性结直肠癌患者IFL推注+抚慰剂(n=411)IFL推注+贝伐珠单抗(n=402)5-FU/LV+贝伐珠单抗

(n=110)*疾病进展疾病进展疾病进展主要研究终点:OS次要研究终点:PFS、平安性方案IFL:5-FU500mg/m2静脉,LV20mg/m2,伊立替康125mg/m2,每周1次共4周,每6周重复5-FU/LV:5-FU500mg/m2静脉推注,LV20mg/m2,每周1次共6周,每8周重复贝伐珠单抗:5mg/kg,每2周1次mCRC一线治疗:AVF2107g研究Hurwitz,et96MonthsMonthsProportionsurviving20010300MedianOSIFL+PlaceboIFL+Avastin010200Proportionprogression-freeHR=0.54(95%CI:0.45–0.66)IFL+PlaceboIFL+AvastinHR=0.66(95%CI:0.54–0.81)MedianPFS与单用化疗比较,贝伐珠单抗组显著改善PFS和OSHurwitz,etal.NEJM2004MonthsMonthsProportionsurvivi97贝伐珠单抗组显著提高缓解率Hurwitz,etal.NEJM2004

IFL+安慰剂

(n=411)

IFL+贝伐珠单抗(n=402)

ORR(%)95%置信区间CR(%)PR(%)P值

34.830.2–39.62.232.6

44.839.9–39.83.741.00.004

缓解持续时间(月)95%置信区间P值

7.16.0–9.1

10.49.3–11.70.001

贝伐珠单抗组显著提高缓解率Hurwitz,etal.N9805 10 1520

Months

不管K-Ras状态,贝伐珠单抗治疗

均可显著获得PFS的延长HR=0.44

(95%CI:0.29–0.67)

(95%CI:0.24–0.71)K-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)05 10 15 2025 Months

IFL+AvastinIFL+placeboProportionprogression-freeProportionprogression-freeInceetal.JNCI2005;05 10 99

(95%CI:0.34–0.99)

(95%CI:0.37–1.3)不管K-Ras状态,贝伐珠单抗均有OS的获益Inceetal.JNCI200505 10 15 2025

MonthsMonths05 10 15 20 25 300Proportionsurviving0Proportionsurviving

IFL+AvastinIFL+placeboK-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)

(95%CI:0.34–0.99)

(95%CI:100K-Raswild-typeK-RasmutantAVF2107g:不同KRAS状态的缓解率60374341Responserate(%)706050403020100IFL+AvastinIFL+placebon=230Hurwitzetal.oncologist2021K-Raswild-typeK-RasmutantAVF101AVF2107g:平安性概况*p＜0.01,与抚慰剂相比Hurwitzetal.NEJM2004患者(%) IFL+抚慰剂IFL+贝伐珠单抗(n=397) (n=393)任何3/4级事件70.484.9*导致研究中止的事件7.1

导致死亡的事件2.860天死亡率 4.9AVF2107g:平安性概况*p＜0.01,与抚慰剂相比102AVF2107g:贝伐珠单抗平安性良好Hurwitz,etal.NEJM2004

患者(%)

IFL+安慰剂

(n=397)

IFL+贝伐珠单抗

(n=393)

出血

3/4级

2.5

3.1

任何血栓栓塞事件

动脉

静脉

16.2

1.0

15.2

19.4

3.3

16.1

深静脉炎

3级

6.3

8.9

肺部栓塞

4级

5.1

3.6

任何高血压

3级

8.3

2.3

22.4*

11.0*

任何蛋白尿

2级

3级

21.7

5.8

0.8

26.5

3.1

0.8

AVF2107g:贝伐珠单抗平安性良好Hurwitz,e103AVF2107g:研究结论贝伐珠单抗(5mg/kg,1次/2周)联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期;无论KARS状态,患者均有临床获益;贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性;高血压是最常见的不良反响,胃肠道穿孔少见。AVF2107g:研究结论贝伐珠单抗(5mg/kg,1次/104西妥昔单抗CRC关键临床研究结直肠癌内科治疗的课件105表皮生长因子受体(EGFR)

表皮生长因子受体(EGFR,HER1,c-ErbB-1)是一种跨膜糖蛋白,是I型受体酪氨酸激酶亚家族的一种,包括EGFR,HER2,HER3和HER4。EGFR在许多正常上皮组织中都有表达,包括皮肤和毛囊。EGFR也在许多人体癌症中有表达,包括头颈部癌和结直肠癌。ExtracellularDomain(BindsLigand)TMDomainCytoplasmicDomain(KinaseActivity)表皮生长因子受体(EGFR)表皮生长因子受体(EGFR,H106KRAS在CRC发病中的作用当KRAS基因发生突变时,KRAS蛋白(p21ras)都处于活化状态,无论EGFR是否激活KRAS突变是CRC早期发生的事件,在40–45%的CRC患者会出现KRAS突变与不良预后相关KRAS在CRC发病中的作用当KRAS基因发生突变时,KRA107TKTKTKTKEGFR信号途径抑制策略----

EGFR酪氨酸激酶抑制剂:特罗凯、易瑞沙抗EGFR单克隆抗体:爱必妥抗EGFR配体抗体双特异性抗体ImmuneeffectorcellATPTKTKTKTKEGFR信号途径抑制策略----EG108西妥昔单抗的作用机制

西妥昔单抗是一种嵌合型人/鼠免疫球蛋白G1(IgG1)的单克隆抗体(70%人源化)通过与正常和肿瘤细胞的EGFR特异性的结合,竞争性的抑制其与表皮生长因子(EGF)或其它配体如转化生长因子α的结合。西妥昔单抗与EGFR的结合阻断了