抗血小板治疗的个体化时代还有多远课件

抗血小板治疗的个体化时代还有多远抗血小板治疗的个体化时代还有多远1（优选）抗血小板治疗的个体化时代还有多远（优选）抗血小板治疗的个体化时代还有多远2抗血小板治疗反应差异性：是否存在？抗血小板治疗的个体化：还有多远？2022/12/20抗血小板治疗反应差异性：是否存在？2022/12/133口服抗血小板治疗药物发展氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林

1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险

第一个噻吩吡啶类

1991年FDA批准严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜1998年FDA批准疗效、安全性被广泛证实*普拉格雷*替格瑞洛口服抗血小板治疗药物发展氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林19884CilostazolePrasugrel,TicagrelorCilostazolePrasugrel,Ticagrel519.0%PRU>20881.0%PRU≤208不同患者对抗血小板治疗反应存在差异性Totaln=3,283patients19.0%81.0%不同患者对抗血小板治疗反应存在差异性6所有抗血小板药物均发现存在反应多样性

(阿司匹林&氯吡格雷)

德国前瞻性队列研究，480例冠状动脉病患者接受ASA和氯吡格雷治疗，血小板功能检测发现11%患者对ADP诱导的血小板聚集存在低反应，而8.8%对胶原诱导的血小板聚集有低反应，2.9%对两者都存在低反应性。患者(%)ADP胶原胶原/ADPTGeisler,etal.Heart.2008;94:743–747.所有抗血小板药物均发现存在反应多样性

(阿司匹林&氯吡格雷)7CYP2C19在人体有四种不同的代谢类型：AlexopoulosD,etal.2007;49:1505-1516.IntJCardiol.抗血小板治疗反应差异性：是否存在？疗效、安全性被广泛证实不同种族间CPY2C19基因型的比较：荟萃分析2012;308(17):1785-94.TRANSLATE-POPS:对ACS患者进行血小板功能检测会增加抗血小板药物的调整，主要是换用新型抗血小板药物而不是剂量的调整，未观察到临床结局的差异。是否需要检测血小板反应性以调整治疗策略？2010;304(16):1821-1830ErlingeD,etal.随访1年时，调控治疗组有34.基因检测在临床尚不能常规应用Circulation,2012;125:3201-3210目前血小板功能检测方法呈多样化ClinCardiol.9%）和普拉格雷组（17.疗效、安全性被广泛证实1056/NEJMoa1209979.所有抗血小板药物均发现存在反应多样性

(替格瑞洛&普拉格雷)

AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv.2012;5(6):797-804.采用VerifyNow分析法检测230PRU(研究设计中的临界值)208PRU(事后分析的临界值)STEMI患者接受替格瑞洛或普拉格雷治疗后2小时，分别有46.2%、34.6%的患者出现血小板低反应。一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行PCI治疗，随机分为普拉格雷组（60mg/10mg）和替格瑞洛组(180mg/90mg)，随访5天，分别在随机时以及随机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性。CYP2C19在人体有四种不同的代谢类型：所有抗血小板药物均8氯吡格雷治疗时影响血小板反应性的多种因素氯吡格雷治疗时影响血小板反应性的多种因素9是否需要检测血小板反应性以调整治疗策略？测定血压以调整抗压药物测定血糖以调整降糖药物血小板功能检测以调整抗血小板治疗？是否需要检测血小板反应性以调整治疗策略？测定血压以调整抗压药10抗血小板治疗反应的差异：客观存在抗血小板治疗的个体化：还有多远？抗血小板治疗的差异性与临床预后是否有关个体化检测手段是否成熟2022/12/20抗血小板治疗反应的差异：客观存在2022/12/1311IntJCardiol.2012May30PCI:selectedorACSFU:1monthIntJCardiol.2012May30PCI:12IntJCardiol.2012May30IntJCardiol.2012May3013IntJCardiol.2012May30IntJCardiol.2012May3014MADONNAStudy个体化抗血小板治疗可以减少PCI术后支架内血栓形成和ACS发生率增加出血和死亡趋势但未到达显著统计学意义MADONNAStudy个体化抗血小板治疗可以减少PCI术15TRILOGYACS研究：更强的血小板抑制并未改善临床结局

GurbelPA,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.TRILOGY研究中9326例UA/NSTEMI患者随机接受氯吡格雷或普拉格雷治疗2690例患者同意参与血小板功能亚组研究因为无效PRU测量排除126例血小板功能亚组研究包含2564例患者1286例接受普拉格雷1278例接受氯吡格雷一项随机、双盲、双模拟、阳性对照、事件驱动试验；总研究纳入UA/NSTEMI事件发生10天内的非血运重建治疗患者9326例。其中27.5%参与血小板功能亚组研究；通过VerifyNowP2Y12检测普拉格雷与氯吡格雷组的基线、随机化后2h及1,3,6,12,18,24,30月的血小板功能；年龄<75岁及体重≥60kg者，给予普拉格雷10mgMD/氯吡格雷75mgMD；年龄<75岁及体重<60kg或年龄≥75岁者，给予普拉格雷5mgMD/氯吡格雷75mgMD。TRILOGYACS研究：更强的血小板抑制并未改善临床结局与氯吡格雷组比较，普拉格雷组各亚组人群血小板抑制均更强

GurbelPA,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.30天中位PRU值普拉格雷氯吡格雷P值年龄<75岁及体重≥60kg年龄<75岁及体重<60kg年龄≥75岁64139164200209222<0.001<0.001<0.001与氯吡格雷组比较，普拉格雷组各亚组人群血小板抑制均更强Gu

氯吡格雷组和普拉格雷组30个月CV死亡、MI或卒中发生率无显著差异

GurbelPA,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.18.9%17.2%30个月CV死亡、MI或卒中发生率（%）P=0.29亚组分析：首要终点（30个月CV死亡、MI或卒中复合终点）发生率氯吡格雷组（18.9%）和普拉格雷组（17.2%）无显著差异（P=0.29)。

氯吡格雷组和普拉格雷组30个月CV死亡、MI或卒中发生率无2008;94:743–747.一个CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如2C19*2）构成的杂合子；TRANSLATE-POPS:对ACS患者进行血小板功能检测会增加抗血小板药物的调整，主要是换用新型抗血小板药物而不是剂量的调整，未观察到临床结局的差异。德国前瞻性队列研究，480例冠状动脉病患者接受ASA和氯吡格雷治疗，血小板功能检测发现11%患者对ADP诱导的血小板聚集存在低反应，而8.ADP受体(P2RY12)Cytochrome

P4502C19ClinCardiol.2012;367(22):2100-9.MegaetalJAMA.230PRU(研究设计中的临界值)Circulation,2012;125:3201-32109%）和普拉格雷组（17.2010;56:321–41有创、敏感度低、变异性高CYP2C19多态性与抗血小板药物疗效相关01)，支架内血栓风险亦显著升高(2.COX-2mRNA过度表达（ASA）抗血小板治疗反应性不佳一个CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如2C19*2）构成的杂合子；NEnglJMed.ClinCardiol.TRILOGYACS研究提示任何年龄或体重的UA/NSTEMI患者接受普拉格雷治疗后的血小板抑制程度均显著强于接受氯吡格雷治疗的患者；普拉格雷组及氯吡格雷组30个月CV死亡、MI或卒中复合终点并无显著差异；血小板反应性和缺血性事件之间没有独立相关性GurbelPA,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.2008;94:743–747.TRILOGYACS研究提ARCTIC研究：通过血小板功能检测调整用药并未改善临床结局

一项随机、开放标签临床研究；2440例患者随机分为调控治疗组或常规治疗组；调控治疗组于PCI术前及术后14-30天检测血小板活性，并调整药物或剂量。氯吡格雷治疗后低反应者换成高剂量氯吡格雷或普拉格雷；再次检测出现高反应者换成75mg/天氯吡格雷维持；主要终点为1年死亡、MI、支架血栓、卒中、ST或紧急血运重建复合终点；次要终点为支架血栓形成或紧急血运重建。ColletJP,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.2440例行PCI支架植入患者调控治疗组常规治疗组抗血小板治疗反应性不佳随机ARCTIC研究：通过血小板功能检测调整用药并未改善临床结局调控治疗组和常规治疗组1年全因死亡、MI、卒中/TIA、ST或紧急血运重建发生风险无显著差异

ColletJP,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.随访1年时，调控治疗组有34.6%的患者出现首要终点事件（全因死亡、MI、卒中/TIA、ST或紧急血运重建复合终点），常规治疗组有31.1%的患者出现，两组之间无显著差异（P=0.10）。调控治疗组和常规治疗组1年全因死亡、MI、卒中/TIA、ST调控治疗组和常规治疗组1年支架血栓形成/紧急血运重建发生风险也无显著差异

ColletJP,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.随访1年时，调控治疗组有4.9%的患者出现次要终点事件（支架血栓形成或紧急血运重建），常规治疗组有4.6%的患者出现，两组之间无显著差异（P=0.77）。调控治疗组和常规治疗组1年支架血栓形成/紧急血运重建发生风险调控治疗组和常规治疗组出血风险也无显著差异

ColletJP,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.调控治疗组（%）常规治疗组（%）HR（95%CI）P严重出血0（0.43-1.14）0.15轻微出血1.71.00.57（0.28-1.16）0.12严重/轻微出血9（0.46-1.05）0.08随访1年时，调控治疗组和常规治疗组之间的严重出血、轻微出血发生率之间均无显著差异。调控治疗组和常规治疗组出血风险也无显著差异ColletARCTIC研究提示这些结果提示在接受冠脉支架植入的患者中，检测血小板功能，并根据检测结果调整治疗的策略并不能改善患者的临床结局。ColletJP,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.Thisstudyshowednosignificantimprovementsinclinicaloutcomeswithplateletfunctionmonitoringandtreatmentadjustmentforcoronarystenting,ascomparedwithstandardantiplatelettherapywithoutmonitoring.ARCTIC研究提示这些结果提示在接受冠脉支架植入的患者中，ACC2013发表的研究TRANSLATE-POPS:对ACS患者进行血小板功能检测会增加抗血小板药物的调整，主要是换用新型抗血小板药物而不是剂量的调整，未观察到临床结局的差异。GIANT：对ACS患者服用氯吡格雷低反应者进行功能检测指导下的调整，随访1年时低反应组死亡、急性心脏事件和支架内血栓的发生率与正常或高反应组无显著差异。ACC2013发表的研究TRANSLATE-POPS:对AADRIEStudy:血小板反应性与预后Circulation,2012;125:3201-3210ADRIEStudy:血小板反应性与预后Circulat个体化检测手段是否成熟？治疗反应差异性与临床预后的关联性：扑朔迷离？2022/12/20个体化检测手段是否成熟？治疗反应差异性与临床预后的关联性：扑27目前血小板功能检测方法呈多样化BraunwaldE,etal.ClinCardiol.2008;31(3Suppl1):I10-6.检测方法可以监测优势局限性ASA噻氯吡啶类GPIIb/IIIa拮抗剂在体检测

出血时间+++简单快速，应用广泛有创、敏感度低、变异性高集合度测定

透光率集合度测定(LTA)+++经典金标准测定法可重复性差、费用高、需要大样本量、耗时

阻抗集合度测定+++全血检测费用高、需要大样本量、耗时床旁分析PFA-100

VerifyNow++不推荐+不推荐+快速简单半自动快速简单半自动无校正仪器无校正仪器其他技术血栓弹性描记图(TEG)+++快速，全血检测费用高，变异性大血管舒张剂刺激磷蛋白(VASP)-+-小样本量，全血检测需制备样本、费用高，需要流式细胞仪、有经验人员操作目前血小板功能检测方法呈多样化BraunwaldE,eCYP2C19*1等位基因的纯合子（可能CYP2C19*1/*1）；次要终点为支架血栓形成或紧急血运重建。Prasugrel,Ticagrelor一项随机、开放标签临床研究；当前指南：

不推荐常规进行血小板功能和基因检测疗效、安全性被广泛证实2008;31(3Suppl1):I10-6.抗血小板治疗反应性不佳VerifyNowADRIEStudy:血小板反应性与预后IntJCardiol.GPIIb/IIIa拮抗剂2007;49:1505-1516.IntJCardiol.总研究纳入UA/NSTEMI事件发生10天内的非血运重建治疗患者9326例。德国前瞻性队列研究，480例冠状动脉病患者接受ASA和氯吡格雷治疗，血小板功能检测发现11%患者对ADP诱导的血小板聚集存在低反应，而8.COX-1抑制不充分（ASA）Cytochrome

P4502C19ACC2013发表的研究KimKA,ParkPW,HongSJ,ParkJ-Y.110例阿司匹林治疗的患者随机双盲接受氯吡格雷(600mg/75mg)或普拉格雷(60mg/10mg)治疗。2008;31(3Suppl1):I10-6.治疗反应差异性与临床预后的关联性：扑朔迷离？有创、敏感度低、变异性高ClinCardiol.Circulation.AngiolilloDJetal.第一个噻吩吡啶类采用VerifyNow分析法检测其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟2012;308(17):1785-94.快速代谢型(ExtensiveMetabolizer)：BraunwaldE,etal.2008;31(3Suppl1):I10-6.2012;308(17):1785-94.110例阿司匹林治疗的患者随机双盲接受氯吡格雷(600mg/75mg)或普拉格雷(60mg/10mg)治疗。GurbelPA,etal.2012;367(22):2100-9.CYP2C19在人体有四种不同的代谢类型：常规基因检测和血小板功能检测

与临床终点相关性尚不明确是否需要检测血小板反应性以调整治疗策略？在STEMI急性期治疗中，血小板功能检测和基因筛选的作用尚不确定血小板功能检测临界值定义各不相同

低反应率(%)检测方法及低反应定义(LTA检测)(LTA检测)(LTA检测)(VASP检测)MPA=最大血小板聚集率，△MPA=最大血小板聚集率变化值，RPA=残留血小板聚集率，PRI=血小板反应指数ErlingeD,etal.JAmCollCardiol.2008;52(24):1968-77.110例阿司匹林治疗的患者随机双盲接受氯吡格雷(600mg/75mg)或普拉格雷(60mg/10mg)治疗。分别在第1天以及负荷剂量后30min，60min，2h，4h，24±4h，第14±3天，29±3天检测血小板活性。CYP2C19*1等位基因的纯合子（可能CYP2C19*1/同一方法不同检测时间，血小板的反应存在显著差异

GurbelPA,etal.Circulation.2003;107(23):2908-13.2小时“抵抗”“抵抗率”=63%24120患者(%)聚集率(％)-30(-30,-20](-20,-10](-10,0](0,10](10,20](20,30](30,40](40,50](50,60]>6024小时20100“抵抗率”=

31%“抵抗”聚集率(％)-30(-30,-20](-20,-10](-10,0](0,10](10,20](20,30](30,40](40,50](50,60]>60患者(%)5天22110-10(-10,0](0,10](10,20](20,30](30,40](40,50](50,60]>60“抵抗”“抵抗率”=31%聚集率(％)患者(%)30天01428-30(-30,-20](-20,-10](-10,0](0,10](10,20](20,30](30,40](40,50](50,60]>60“抵抗率”=15%“抵抗”聚集率(％)患者(%)△聚集率(％)=基线聚集率(%)–治疗后聚集率(%)，聚集率≤10％定义为“抵抗”同一方法不同检测时间，血小板的反应存在显著差异Gurbel细胞因素

COX-1抑制不充分（ASA）

COX-2mRNA过度表达（ASA）

血小板更新加速

CYP3A代谢活性降低

ADP暴露增加

P2Y12/P2Y1旁路上调临床因素

依从性差

剂量不足吸收差药物间相互作用其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.血小板反应多样性的可能机制BhattDL.JAmerCollCardiol2004遗传因素

CYP基因多态性

GPIa基因多态性

P2Y12基因多态性

GPIIIa基因多态性

COX-1基因多态性血小板反应多样性2022/12/20细胞因素临床因素AngiolilloDJetal.J31ADP受体(P2RY12)各种影响细胞色素P450(CYP2C19)代谢氯吡格雷活性代谢产物生成减少血小板聚集率心血管事件率ABCB1调控药物吸收分布肝脏细胞色素P450代谢酶(CYP3A4,CYP2C19)氯吡格雷的反应多样性－多因素共同作用PPICYP2C19TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-752022/12/20ADP受体(P2RY12)各种影响细胞色素P450(CY32KimKA,ParkPW,HongSJ,ParkJ-Y.Nature.2008;84:236-242.CYP2C19多态性与抗血小板药物疗效相关PersonACytochrome

P4502C19Normal/NormalPersonBCytochrome

P4502C19Normal/Abnormal(Heterozygote)PersonCCytochrome

P4502C19Abnormal/Abnormal(Homozygote)Maximal

Metabolizers活性血药浓度下降正常代谢型野生型中间代谢型突变杂合子慢代谢型突变纯合子2022/12/20KimKA,ParkPW,HongSJ,Park33CYP2C19不同代谢类型CYP2C19在人体有四种不同的代谢类型：超快代谢型（UltraMetabolizer):CYP2C19*1与*17的杂合子,或*17/*17纯合子快速代谢型(ExtensiveMetabolizer)：CYP2C19*1等位基因的纯合子（可能CYP2C19*1/*1）；中间代谢型(IntermediateMetabolizer):一个CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如2C19*2）构成的杂合子；慢代谢型(PoorMetabolizer):携带两个突变等位基因的纯合子（CYP2C19*2/*2,*2/*3or*3/*3）

2022/12/20CYP2C19不同代谢类型CYP2C19在人体有四种不同的代34CYP2C19*2与氯吡格雷低代谢密切相关，

亚洲人CYP2C19*2携带率高CYP2C19*2基因编码无功能蛋白，CYP2C19*2使氯吡格性代谢物暴露下降32.4%，血小板抑制率下降9%

NEnglJMed.2009;360:354-62.JAmCollCardiol.2010;56:321–41（%）AUC0–t差异P基因氯吡格雷活性代谢物暴露相对差异最大血小板聚集率下降绝对差异基因ΔMPA绝对差异P在162例健康人中检测CYP基因变异与氯吡格雷血浆活性药物浓度和血小板聚集抑制率的差异*在3个种族（高加索人、非洲人和东亚人）共2188例健康人中，检测27种药物代谢或转运酶（165个基因）的基因分布*******在洛杉矶人群中检测CYP2C19基因型，其中墨西哥人346例，非裔美国人236例，白人273例，东亚人161例，东南亚人80例CYP2C19*2与氯吡格雷低代谢密切相关，

亚洲人CYP2DrugMetabPharmcokin,2003;18(1):48-70不同种族间CPY2C19基因型的比较：荟萃分析2022/12/20DrugMetabPharmcokin,2003;18(36荟萃分析：在PCI或非PCI治疗的ACS患者，CYP2C19功能下降与氯吡格雷治疗后发生不良临床结局相关MegaetalJAMA.2010;304(16):1821-18302022/12/20荟萃分析：在PCI或非PCI治疗的ACS患者，CYP2C1937常规基因检测和血小板功能检测

与临床终点相关性尚不明确TRITON–TIMI38：在1477例接受氯吡格雷治疗ACS患者中，携带CYP2C19低功能基因者主要终点（心血管死亡、心梗和卒中）升高53%(12.1%vs.8.0%;HR1.53;95%CI1.07-2.19;P=0.01)，支架内血栓风险亦显著升高(2.6%vs.0.8%;HR3.09;95%CI1.19to8.00;P=0.02）GRAVITAS：2214例药物洗脱支架置入后12-24小时，在氯吡格雷治疗基础上仍存在血小板高反应者，随机接受高剂量氯吡格雷（600mg负荷剂量,150mg/d维持剂量）或标准剂量氯吡格雷（75mg/d维持剂量）共6个月，两组主要终点无差异（2.3%vs.2.3%;HR1.01;95%CI0.58-1.76;P=0.97）ARCTIC,TRILOGY-ACS,检测血小板功能指导抗血小板治疗无益。NEnglJMed.2009;360:354-62.JAMA.2011;305(11):1097-1105.NEnglJMed2012.DOI:10.1056/NEJMoa1209979.常规基因检测和血小板功能检测

与临床终点相关性尚不明确TRI当前指南：

不推荐常规进行血小板功能和基因检测指南描述2013ACCF/AHASTEMI指南随着氯吡格雷在ACS患者中应用的临床实践不断积累，其吸收、代谢和作用的个体间基因变异性已引起广泛关注在STEMI急性期治疗中，血小板功能检测和基因筛选的作用尚不确定2012ACCF/AHANSTEMI-ACS指南根据目前的证据，不能推荐ACS患者常规检测基因型，应根据患者情况个体化（特别是对应用氯吡格雷时仍发生ACS事件的患者）血小板功能的常规检测尚缺乏足够证据2011ESCNSTEMI-ACS指南基因检测在临床尚不能常规应用血小板功能检测的临床价值尚不确定JAmCollCardiol2012;60:645–81.EuropeanHeartJournal.2011;32:2999–3054.当前指南：

不推荐常规进行血小板功能和基因检测指南描述201个体化检测手段是否成熟抗血小板治疗反应差异性：是否存在？110例阿司匹林治疗的患者随机双盲接受氯吡格雷(600mg/75mg)或普拉格雷(60mg/10mg)治疗。目前血小板功能检测方法呈多样化抗血小板治疗反应差异性：是否存在？1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物JAmerCollCardiol2004一项随机、双盲、双模拟、阳性对照、事件驱动试验；分别在第1天以及负荷剂量后30min，60min，2h，4h，24±4h，第14±3天，29±3天检测血小板活性。抗血小板治疗反应性不佳NEnglJMed.TGeisler,etal.9%）和普拉格雷组（17.Prasugrel,TicagrelorErlingeD,etal.Totaln=3,283patientsGurbelPA,etal.Normal/Abnormal(Heterozygote)9%）和普拉格雷组（17.ADP受体(P2RY12)2011;32:2999–3054.Totaln=3,283patientsCYP3A代谢活性降低血管舒张剂刺激磷蛋白(VASP)氯吡格雷活性代谢产物生成减少NEnglJMed.230PRU(研究设计中的临界值)一项随机、双盲、双模拟、阳性对照、事件驱动试验；单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险Cytochrome

P4502C19NEnglJMed2012.2012ACCF/AHANSTEMI-ACS指南NEnglJMed.JAmCollCardiol2012;60:645–81.GurbelPA,etal.ADP胶原胶原/ADP氯吡格雷组和普拉格雷组30个月CV死亡、MI或卒中发生率无显著差异JAmerCollCardiol20042012;367(22):2100-9.血栓弹性描记图(TEG)AngiolilloDJetal.通过VerifyNowP2Y12检测普拉格雷与氯吡格雷组的基线、随机化后2h及1,3,6,12,18,24,30月的血小板功能；CYP2C19*2基因编码无功能蛋白，CYP2C19*2使氯吡格性代谢物暴露下降32.无证据不等于无潜在获益根据基因型和血小板反应调整治疗方案尚缺乏证据，但缺乏证据不等于无潜在获益JAmCollCardiol2012;60:645–81.个体化检测手段是否成熟Totaln=3,283pati抗血小板治疗的个体化时代还有多远抗血小板治疗的个体化时代还有多远41（优选）抗血小板治疗的个体化时代还有多远（优选）抗血小板治疗的个体化时代还有多远42抗血小板治疗反应差异性：是否存在？抗血小板治疗的个体化：还有多远？2022/12/20抗血小板治疗反应差异性：是否存在？2022/12/1343口服抗血小板治疗药物发展氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林

1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险

第一个噻吩吡啶类

1991年FDA批准严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜1998年FDA批准疗效、安全性被广泛证实*普拉格雷*替格瑞洛口服抗血小板治疗药物发展氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林198844CilostazolePrasugrel,TicagrelorCilostazolePrasugrel,Ticagrel4519.0%PRU>20881.0%PRU≤208不同患者对抗血小板治疗反应存在差异性Totaln=3,283patients19.0%81.0%不同患者对抗血小板治疗反应存在差异性46所有抗血小板药物均发现存在反应多样性

(阿司匹林&氯吡格雷)

德国前瞻性队列研究，480例冠状动脉病患者接受ASA和氯吡格雷治疗，血小板功能检测发现11%患者对ADP诱导的血小板聚集存在低反应，而8.8%对胶原诱导的血小板聚集有低反应，2.9%对两者都存在低反应性。患者(%)ADP胶原胶原/ADPTGeisler,etal.Heart.2008;94:743–747.所有抗血小板药物均发现存在反应多样性

(阿司匹林&氯吡格雷)47CYP2C19在人体有四种不同的代谢类型：AlexopoulosD,etal.2007;49:1505-1516.IntJCardiol.抗血小板治疗反应差异性：是否存在？疗效、安全性被广泛证实不同种族间CPY2C19基因型的比较：荟萃分析2012;308(17):1785-94.TRANSLATE-POPS:对ACS患者进行血小板功能检测会增加抗血小板药物的调整，主要是换用新型抗血小板药物而不是剂量的调整，未观察到临床结局的差异。是否需要检测血小板反应性以调整治疗策略？2010;304(16):1821-1830ErlingeD,etal.随访1年时，调控治疗组有34.基因检测在临床尚不能常规应用Circulation,2012;125:3201-3210目前血小板功能检测方法呈多样化ClinCardiol.9%）和普拉格雷组（17.疗效、安全性被广泛证实1056/NEJMoa1209979.所有抗血小板药物均发现存在反应多样性

(替格瑞洛&普拉格雷)

AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv.2012;5(6):797-804.采用VerifyNow分析法检测230PRU(研究设计中的临界值)208PRU(事后分析的临界值)STEMI患者接受替格瑞洛或普拉格雷治疗后2小时，分别有46.2%、34.6%的患者出现血小板低反应。一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行PCI治疗，随机分为普拉格雷组（60mg/10mg）和替格瑞洛组(180mg/90mg)，随访5天，分别在随机时以及随机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性。CYP2C19在人体有四种不同的代谢类型：所有抗血小板药物均48氯吡格雷治疗时影响血小板反应性的多种因素氯吡格雷治疗时影响血小板反应性的多种因素49是否需要检测血小板反应性以调整治疗策略？测定血压以调整抗压药物测定血糖以调整降糖药物血小板功能检测以调整抗血小板治疗？是否需要检测血小板反应性以调整治疗策略？测定血压以调整抗压药50抗血小板治疗反应的差异：客观存在抗血小板治疗的个体化：还有多远？抗血小板治疗的差异性与临床预后是否有关个体化检测手段是否成熟2022/12/20抗血小板治疗反应的差异：客观存在2022/12/1351IntJCardiol.2012May30PCI:selectedorACSFU:1monthIntJCardiol.2012May30PCI:52IntJCardiol.2012May30IntJCardiol.2012May3053IntJCardiol.2012May30IntJCardiol.2012May3054MADONNAStudy个体化抗血小板治疗可以减少PCI术后支架内血栓形成和ACS发生率增加出血和死亡趋势但未到达显著统计学意义MADONNAStudy个体化抗血小板治疗可以减少PCI术55TRILOGYACS研究：更强的血小板抑制并未改善临床结局

GurbelPA,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.TRILOGY研究中9326例UA/NSTEMI患者随机接受氯吡格雷或普拉格雷治疗2690例患者同意参与血小板功能亚组研究因为无效PRU测量排除126例血小板功能亚组研究包含2564例患者1286例接受普拉格雷1278例接受氯吡格雷一项随机、双盲、双模拟、阳性对照、事件驱动试验；总研究纳入UA/NSTEMI事件发生10天内的非血运重建治疗患者9326例。其中27.5%参与血小板功能亚组研究；通过VerifyNowP2Y12检测普拉格雷与氯吡格雷组的基线、随机化后2h及1,3,6,12,18,24,30月的血小板功能；年龄<75岁及体重≥60kg者，给予普拉格雷10mgMD/氯吡格雷75mgMD；年龄<75岁及体重<60kg或年龄≥75岁者，给予普拉格雷5mgMD/氯吡格雷75mgMD。TRILOGYACS研究：更强的血小板抑制并未改善临床结局与氯吡格雷组比较，普拉格雷组各亚组人群血小板抑制均更强

GurbelPA,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.30天中位PRU值普拉格雷氯吡格雷P值年龄<75岁及体重≥60kg年龄<75岁及体重<60kg年龄≥75岁64139164200209222<0.001<0.001<0.001与氯吡格雷组比较，普拉格雷组各亚组人群血小板抑制均更强Gu

氯吡格雷组和普拉格雷组30个月CV死亡、MI或卒中发生率无显著差异

GurbelPA,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.18.9%17.2%30个月CV死亡、MI或卒中发生率（%）P=0.29亚组分析：首要终点（30个月CV死亡、MI或卒中复合终点）发生率氯吡格雷组（18.9%）和普拉格雷组（17.2%）无显著差异（P=0.29)。

氯吡格雷组和普拉格雷组30个月CV死亡、MI或卒中发生率无2008;94:743–747.一个CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如2C19*2）构成的杂合子；TRANSLATE-POPS:对ACS患者进行血小板功能检测会增加抗血小板药物的调整，主要是换用新型抗血小板药物而不是剂量的调整，未观察到临床结局的差异。德国前瞻性队列研究，480例冠状动脉病患者接受ASA和氯吡格雷治疗，血小板功能检测发现11%患者对ADP诱导的血小板聚集存在低反应，而8.ADP受体(P2RY12)Cytochrome

P4502C19ClinCardiol.2012;367(22):2100-9.MegaetalJAMA.230PRU(研究设计中的临界值)Circulation,2012;125:3201-32109%）和普拉格雷组（17.2010;56:321–41有创、敏感度低、变异性高CYP2C19多态性与抗血小板药物疗效相关01)，支架内血栓风险亦显著升高(2.COX-2mRNA过度表达（ASA）抗血小板治疗反应性不佳一个CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如2C19*2）构成的杂合子；NEnglJMed.ClinCardiol.TRILOGYACS研究提示任何年龄或体重的UA/NSTEMI患者接受普拉格雷治疗后的血小板抑制程度均显著强于接受氯吡格雷治疗的患者；普拉格雷组及氯吡格雷组30个月CV死亡、MI或卒中复合终点并无显著差异；血小板反应性和缺血性事件之间没有独立相关性GurbelPA,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.2008;94:743–747.TRILOGYACS研究提ARCTIC研究：通过血小板功能检测调整用药并未改善临床结局

一项随机、开放标签临床研究；2440例患者随机分为调控治疗组或常规治疗组；调控治疗组于PCI术前及术后14-30天检测血小板活性，并调整药物或剂量。氯吡格雷治疗后低反应者换成高剂量氯吡格雷或普拉格雷；再次检测出现高反应者换成75mg/天氯吡格雷维持；主要终点为1年死亡、MI、支架血栓、卒中、ST或紧急血运重建复合终点；次要终点为支架血栓形成或紧急血运重建。ColletJP,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.2440例行PCI支架植入患者调控治疗组常规治疗组抗血小板治疗反应性不佳随机ARCTIC研究：通过血小板功能检测调整用药并未改善临床结局调控治疗组和常规治疗组1年全因死亡、MI、卒中/TIA、ST或紧急血运重建发生风险无显著差异

ColletJP,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.随访1年时，调控治疗组有34.6%的患者出现首要终点事件（全因死亡、MI、卒中/TIA、ST或紧急血运重建复合终点），常规治疗组有31.1%的患者出现，两组之间无显著差异（P=0.10）。调控治疗组和常规治疗组1年全因死亡、MI、卒中/TIA、ST调控治疗组和常规治疗组1年支架血栓形成/紧急血运重建发生风险也无显著差异

ColletJP,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.随访1年时，调控治疗组有4.9%的患者出现次要终点事件（支架血栓形成或紧急血运重建），常规治疗组有4.6%的患者出现，两组之间无显著差异（P=0.77）。调控治疗组和常规治疗组1年支架血栓形成/紧急血运重建发生风险调控治疗组和常规治疗组出血风险也无显著差异

ColletJP,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.调控治疗组（%）常规治疗组（%）HR（95%CI）P严重出血0（0.43-1.14）0.15轻微出血1.71.00.57（0.28-1.16）0.12严重/轻微出血9（0.46-1.05）0.08随访1年时，调控治疗组和常规治疗组之间的严重出血、轻微出血发生率之间均无显著差异。调控治疗组和常规治疗组出血风险也无显著差异ColletARCTIC研究提示这些结果提示在接受冠脉支架植入的患者中，检测血小板功能，并根据检测结果调整治疗的策略并不能改善患者的临床结局。ColletJP,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.Thisstudyshowednosignificantimprovementsinclinicaloutcomeswithplateletfunctionmonitoringandtreatmentadjustmentforcoronarystenting,ascomparedwithstandardantiplatelettherapywithoutmonitoring.ARCTIC研究提示这些结果提示在接受冠脉支架植入的患者中，ACC2013发表的研究TRANSLATE-POPS:对ACS患者进行血小板功能检测会增加抗血小板药物的调整，主要是换用新型抗血小板药物而不是剂量的调整，未观察到临床结局的差异。GIANT：对ACS患者服用氯吡格雷低反应者进行功能检测指导下的调整，随访1年时低反应组死亡、急性心脏事件和支架内血栓的发生率与正常或高反应组无显著差异。ACC2013发表的研究TRANSLATE-POPS:对AADRIEStudy:血小板反应性与预后Circulation,2012;125:3201-3210ADRIEStudy:血小板反应性与预后Circulat个体化检测手段是否成熟？治疗反应差异性与临床预后的关联性：扑朔迷离？2022/12/20个体化检测手段是否成熟？治疗反应差异性与临床预后的关联性：扑67目前血小板功能检测方法呈多样化BraunwaldE,etal.ClinCardiol.2008;31(3Suppl1):I10-6.检测方法可以监测优势局限性ASA噻氯吡啶类GPIIb/IIIa拮抗剂在体检测

出血时间+++简单快速，应用广泛有创、敏感度低、变异性高集合度测定

透光率集合度测定(LTA)+++经典金标准测定法可重复性差、费用高、需要大样本量、耗时

阻抗集合度测定+++全血检测费用高、需要大样本量、耗时床旁分析PFA-100

VerifyNow++不推荐+不推荐+快速简单半自动快速简单半自动无校正仪器无校正仪器其他技术血栓弹性描记图(TEG)+++快速，全血检测费用高，变异性大血管舒张剂刺激磷蛋白(VASP)-+-小样本量，全血检测需制备样本、费用高，需要流式细胞仪、有经验人员操作目前血小板功能检测方法呈多样化BraunwaldE,eCYP2C19*1等位基因的纯合子（可能CYP2C19*1/*1）；次要终点为支架血栓形成或紧急血运重建。Prasugrel,Ticagrelor一项随机、开放标签临床研究；当前指南：

不推荐常规进行血小板功能和基因检测疗效、安全性被广泛证实2008;31(3Suppl1):I10-6.抗血小板治疗反应性不佳VerifyNowADRIEStudy:血小板反应性与预后IntJCardiol.GPIIb/IIIa拮抗剂2007;49:1505-1516.IntJCardiol.总研究纳入UA/NSTEMI事件发生10天内的非血运重建治疗患者9326例。德国前瞻性队列研究，480例冠状动脉病患者接受ASA和氯吡格雷治疗，血小板功能检测发现11%患者对ADP诱导的血小板聚集存在低反应，而8.COX-1抑制不充分（ASA）Cytochrome

P4502C19ACC2013发表的研究KimKA,ParkPW,HongSJ,ParkJ-Y.110例阿司匹林治疗的患者随机双盲接受氯吡格雷(600mg/75mg)或普拉格雷(60mg/10mg)治疗。2008;31(3Suppl1):I10-6.治疗反应差异性与临床预后的关联性：扑朔迷离？有创、敏感度低、变异性高ClinCardiol.Circulation.AngiolilloDJetal.第一个噻吩吡啶类采用VerifyNow分析法检测其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟2012;308(17):1785-94.快速代谢型(ExtensiveMetabolizer)：BraunwaldE,etal.2008;31(3Suppl1):I10-6.2012;308(17):1785-94.110例阿司匹林治疗的患者随机双盲接受氯吡格雷(600mg/75mg)或普拉格雷(60mg/10mg)治疗。GurbelPA,etal.2012;367(22):2100-9.CYP2C19在人体有四种不同的代谢类型：常规基因检测和血小板功能检测

与临床终点相关性尚不明确是否需要检测血小板反应性以调整治疗策略？在STEMI急性期治疗中，血小板功能检测和基因筛选的作用尚不确定血小板功能检测临界值定义各不相同

低反应率(%)检测方法及低反应定义(LTA检测)(LTA检测)(LTA检测)(VASP检测)MPA=最大血小板聚集率，△MPA=最大血小板聚集率变化值，RPA=残留血小板聚集率，PRI=血小板反应指数ErlingeD,etal.JAmCollCardiol.2008;52(24):1968-77.110例阿司匹林治疗的患者随机双盲接受氯吡格雷(600mg/75mg)或普拉格雷(60mg/10mg)治疗。分别在第1天以及负荷剂量后30min，60min，2h，4h，24±4h，第14±3天，29±3天检测血小板活性。CYP2C19*1等位基因的纯合子（可能CYP2C19*1/同一方法不同检测时间，血小板的反应存在显著差异

GurbelPA,etal.Circulation.2003;107(23):2908-13.2小时“抵抗”“抵抗率”=63%24120患者(%)聚集率(％)-30(-30,-20](-20,-10](-10,0](0,10](10,20](20,30](30,40](40,50](50,60]>6024小时20100“抵抗率”=

31%“抵抗”聚集率(％)-30(-30,-20](-20,-10](-10,0](0,10](10,20](20,30](30,40](40,50](50,60]>60患者(%)5天22110-10(-10,0](0,10](10,20](20,30](30,40](40,50](50,60]>60“抵抗”“抵抗率”=31%聚集率(％)患者(%)30天01428-30(-30,-20](-20,-10](-10,0](0,10](10,20](20,30](30,40](40,50](50,60]>60“抵抗率”=15%“抵抗”聚集率(％)患者(%)△聚集率(％)=基线聚集率(%)–治疗后聚集率(%)，聚集率≤10％定义为“抵抗”同一方法不同检测时间，血小板的反应存在显著差异Gurbel细胞因素

COX-1抑制不充分（ASA）

COX-2mRNA过度表达（ASA）

血小板更新加速

CYP3A代谢活性降低

ADP暴露增加

P2Y12/P2Y1旁路上调临床因素

依从性差

剂量不足吸收差药物间相互作用其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.血小板反应多样性的可能机制BhattDL.JAmerCollCardiol2004遗传因素

CYP基因多态性

GPIa基因多态性

P2Y12基因多态性

GPIIIa基因多态性

COX-1基因多态性血小板反应多样性2022/12/20细胞因素临床因素AngiolilloDJetal.J71ADP受体(P2RY12)各种影响细胞色素P450(CYP2C19)代谢氯吡格雷活性代谢产物生成减少血小板聚集率心血管事件率ABCB1调控药物吸收分布肝脏细胞色素P450代谢酶(CYP3A4,CYP2C19)氯吡格雷的反应多样性－多因素共同作用PPICYP2C19TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-752022/12/20ADP受体(P2RY12)各种影响细胞色素P450(CY72KimKA,ParkPW,HongSJ,ParkJ-Y.Nature.2008;84:236-242.CYP2C19多态性与抗血小板药物疗效相关PersonACytochrome

P4502C19Normal/NormalPersonBCytochrome

P4502C19Normal/Abnormal(Heterozygote)PersonCCytochrome

P4502C19Abnormal/Abnormal(Homozygote)Maximal

Metabolizers活性血药浓度下降正常代谢型野生型中间代谢型突变杂合子慢代谢型突变纯合子2022/12/20KimKA,ParkPW,HongSJ,Park73CYP2C19不同代谢类型CYP2C19在人体有四种不同的代谢类型：超快代谢型（UltraMetabolizer):CYP2C19*1与*17的杂合子,或*17/*17纯合子快速代谢型(ExtensiveMetabolizer)：CYP2C19*1等位基因的纯合子（可能CYP2C19*1/*1）；中间代谢型(IntermediateMetabolizer):一个CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如2C19*2）构成的杂合子；慢代谢型(PoorMetabolizer):携带两个突变等位基因的纯合子（CYP2C19*2/*2,*2/*3or*3/*3）

2022/12/20CYP2C19不同代谢类型CYP2C19在人体有四种不同的代74CYP2C19*2与氯吡格雷低代谢密切相关，

亚洲人CYP2C19*2携带率高CYP2C19*2基因编码无功能蛋白，CYP2C19*2使氯吡格性代谢物暴露下降32.4%，血小板抑制率下降9%

NEnglJMed.2009;360:354-62.JAmCollCardiol.2010;56:321–41（%）AUC0–t差异P基因氯吡格雷活性代谢物暴露相对差异最大血小板聚集率下降绝对差异基因ΔMPA绝对差异P在162例健康人中检测CYP基因变异与氯吡格雷血浆活性药物浓度和血小板聚集抑制率的差异*在3个种族（高加索人、非洲人和东亚人）共2188例健康人中，检测27种药物代谢