难治性痛风诊治策略完整版课件

什么是难治性痛风

refractorygout：

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Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)什么是难治性痛风refractory1

什么是难治性痛风1、常规量降尿酸药难以使血尿酸达到目标浓度2、对传统治疗没有反应或者不能耐受3、ULT中出现多次和（或）严重药物不良事件什么是难治性痛风1、常规量降尿酸药难以使血2何为尿酸“持续达标”尿酸达标:非难治性痛风:＜6mg/dl(360umol/L)难治性痛风:＜4mg/dl(240umol/L)持续达标:病程越长,痛风石越多,所需时间越长,甚至终身何为尿酸“持续达标”尿酸达标:3尿酸持续达标促进痛风石溶解

将血尿酸长期控制在＜6mg/dL的目标下，痛风石可以溶解。“尿酸持续达标”是难治性痛风防治的关键。ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,2008尿酸持续达标促进痛风石溶解将血尿酸长期控制在＜6m4血尿酸水平与痛风石溶解速度密切相关研究表明，SUA水平与尿酸结石溶解速率呈线性负相关，将SUA保持在240μmol/L以下痛风石溶解速率最快，平均20个月内患者的痛风石可完全溶解。（μmol/L)SUA浓度痛风石溶解速度（mm/月）EffectofUrate-LoweringTherapyontheVelocityofSizeReductionofTophiinChronicGoutArthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.4,August15,2002,pp356–360DOI10.1002/art.10511血尿酸水平与痛风石溶解速度密切相关研究表明，SUA水平与尿酸5痛风降尿酸“持续达标”现状

令人忧虑有降尿酸指征，服用过降血尿酸药者维持降尿酸超过半年降尿酸持续达标近70％约20%不到10%痛风患者亚群比例痛风降尿酸“持续达标”现状

令人忧虑有降尿酸指征，服用过降血6降尿酸药物治疗起点及治疗目标45678有痛风，开始治疗有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗痛风治疗目标难治性痛风治疗目标单位：mg/dl初级治疗目标降尿酸药物治疗起点及治疗目标45678有痛风，有心血管危险7AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401其主要目的是避免致死性过敏综合征的发生。尿酸代谢情况的判断Ⅱ期临床:疗效与别嘌呤醇相当:服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分别40%和60%；普瑞凯希（pegloticase）,是一种聚乙二醇尿酸氧化酶，适用于大部分难治性痛风，可用于其他药物疗效不佳或存在禁忌症的成年难治性痛风患者。rasburicase和pegloticaseArthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.适应症：仅用于传统降尿酸治疗无效的成年难治痛风者rasburicase和pegloticase诱发肾结石风险极低:无尿酸过度排泄别嘌醇+苯溴马隆>别嘌醇ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,2008不过，使用拉布立布可诱发抗体生成而使疗效下降。同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)别嘌醇+lesinuard200mg促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂非嘌呤类：非布司他、topiroxostatAnnRheumDis,2009;68:51-56一、增加药物剂量痛风患者降尿酸的用药时机用药时机的选择：1、传统治疗认为降尿酸治疗应在痛风急性期平熄两周后开始，从小剂量起始逐渐加量。2、2012版美国风湿病协会痛风指南首次提出：在痛风急性发作期，在有效的抗炎治疗开始后就可以降尿酸治疗。（C级证据）AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):8

其他指南的建议台湾指引2016：急性发作期尿酸药物的使用对疾病控制并无益处。日本：痛风急性发作时如果进行降尿酸治疗，会使血清尿酸浓度波动，大多会使痛风症状加重。2017年英国风湿协会痛风指南：在急性发作期间不要停止使用别嘌醇。但又说：ULT的起始时间最好延迟至炎症消失，因为患者无疼痛时可以更好讨论ULT。其他指南的建议台湾指引2016：急9

尿酸“持续达标”策略之降尿酸药物尿酸“持续达标”策略之10难以达标者降尿酸药物使用方法突出特点:痛风石消失快(耗竭尿酸池),提高生活质量同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)3、ULT中出现多次和（或）严重药物不良事件Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.Ⅱ期临床:疗效与别嘌呤醇相当:服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分别40%和60%；尿酸产生过多尿酸排泄减少（或为混合型）难以达标者降尿酸药物使用方法血尿酸水平与痛风石溶解速度密切相关Non-pyrime感冒药拉布立布（rasburicase）对于痛风急性发作频繁的患者，经过上述一线药物治疗仍不缓解或使用一线药物不能耐受可采用IL-1拮抗剂。Ⅱ期临床:疗效与别嘌呤醇相当:服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分别40%和60%；Ⅱ期临床:疗效与别嘌呤醇相当:服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分别40%和60%；3大问题限制使用：价格最贵；BCX4208别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800～900）mg/d。别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800～900）mg/d。别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800～900）mg/d。促进尿酸分解的药物——尿酸酶BCX4208难以达标者降尿酸药物使用方法11降尿酸药物种类降尿酸药物抑制尿酸生成药物——黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇非嘌呤类：非布司他、topiroxostat促进尿酸排泄药物促尿酸肾脏排泄药促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂丙磺舒、苯溴马隆尿酸转运蛋白1抑制剂Arholofenate、tranilast促进尿酸分解的药物——尿酸酶拉布立布（rasburicase）普瑞凯希（pegloticase）降尿酸药物种类降尿酸药物抑制尿酸生成药物——黄嘌呤氧化酶抑制12

降尿酸药物选用原则首选哪种降尿酸药？EULAR和ACR指南推荐首选黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇或非布司他），次选促尿酸排泄药。而中国和日本指南推荐抑制生成药及促尿酸排泄药均是一线药。我们认为应根据患者尿酸代谢情况来定，尿酸排泄不良型应以促尿酸排泄药为主，尿酸合成过多型应以抑制尿酸合成为主。降尿酸药物选用原则首选哪种降尿酸药？13

尿酸代谢情况的判断

尿酸产生过多尿酸排泄减少（或为混合型）24小时尿酸排泄﹥600mg﹤600mg

随意尿UA/Cr﹥1.0﹤0.5

14

苯溴马隆使用更多尿酸分类：尿酸排泄减少型占多数副作用低,肾功要求低:仅要求Ccr＜25ml/min,而丙磺舒要求Ccr＞80ml/min药物相互作用少:仅水杨酸盐和苯磺唑酮使苯溴马隆排尿酸减弱西方由于肝损害风险不使用苯溴马隆AnnRheumDis,2009;68:51-56苯溴马隆使用更多尿酸分类：尿酸排泄减少型占15

别嘌醇使用偏少

-超敏反应轻者固定性红斑型麻疹样红斑型荨麻疹型玫瑰糠疹型别嘌醇使用偏少

16

别嘌醇的超敏反应重者重症多形红斑型（SJS）中毒性表皮坏死松解型（TEN）剥脱性皮炎型别嘌醇的超敏反应重者17

中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率应用PCR测序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)对中国北方汉族560名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示，HLA-B*5801突变阳性率为10.5%，在目前报道的各种族中仅次于韩国。HLA-B*5801

基因突变阳性率中国汉族10.5%韩国12.6%欧洲1.6%日本1.2%中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率应用PCR测序18别嘌呤醇致14例严重皮肤过敏反应HLA-B*5801Allopurinol:ThemostfrequentcauseofStevens-Johnson’ssyndromeandTENPNAS102:4134–4139,2005别嘌呤醇致14例HLA-B*5801Allopurinol:19日本国内报道的Stevens-Johnson综合征/TEN病例数年度

2010200920082007别嘌呤醇45196328卡马西平39384434拉莫三嗪31143-感冒药25221619扑热息痛2110821洛索洛芬20252420塞来昔布131174Non-pyrime感冒药1010814左氧氟沙星147813唑尼沙胺

1012185TEN，中毒性表皮坏死松解症日本国内报道的Stevens-Johnson综合征/TEN病20别嘌呤醇非布司他topiroxostat

此时降尿酸药物的选择HLA-B*5801基因检测阴性阳性或别嘌呤醇非布司他topiroxostat此时降尿酸药21而中国和日本指南推荐抑制生成药及促尿酸排泄药均是一线药。拉布立布（rasburicase），是一种重组尿酸氧化酶，主要用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性HUA，尤其适用于放疗所致的HUA。BCX4208与别嘌醇联合可协同降低血尿酸Rheumatology,2009,48:188-194西方由于肝损害风险不使用苯溴马隆同样，其他降尿酸药如苯溴马隆也可。不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800～900）mg/d。AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401持续达标:病程越长,痛风石越多,所需时间越长,甚至终身小剂量即可发挥较高活性，相对安全。有降尿酸指征，服用过降血尿酸药者2、对传统治疗没有反应或者不能耐受应用PCR测序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)对中国北方汉族560名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示，HLA-B*5801突变阳性率为10.难治性痛风急性关节炎期的药物使用方法拉布立布（rasburicase），是一种重组尿酸氧化酶，主要用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性HUA，尤其适用于放疗所致的HUA。诱发肾结石风险极低:无尿酸过度排泄非嘌呤类：非布司他、topiroxostat3大问题限制使用：价格最贵；禁忌症：G6PD缺乏者；FOCUS结果:非布司他长期随访疗效和安全性而中国和日本指南推荐抑制生成药及促尿酸排泄药均是一线药。22同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；

小剂量即可发挥较高活性，相对安全。→对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂还原型XO氧化型XO黄嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)别嘌醇(-)钼蝶呤中心自氧化非嘌呤类XO抑制剂-非布司他同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)不同于别嘌呤醇的23难治性痛风诊治策略完整版课件24FOCUS结果:非布司他长期随访疗效和安全性非布司他治疗5年后痛风发作频率明显降低

非布司他5年使69%的患者痛风石溶解

Rheumatology,2009,48:188-194N=用药患者总数,n=至少发作1次需治疗的患者数FOCUS结果:非布司他长期随访疗效和安全性非布司他治疗5年25难治性痛风诊治策略完整版课件26嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂[ImageInfo]

-Notetocustomers:ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly.Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂[ImageInfo]27PNP抑制剂-BCX4208BCX4208（Ulodesine,乌地辛），是一种嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制剂，通过抑制尿酸生成来治疗高尿酸血症。乌地辛与XOI或选择性黄嘌呤氧化还原酶（XOR）抑制剂相比，能更强地抑制尿酸前体的产生。PNP抑制剂-BCX4208BCX4208（Ul28腺嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸鸟嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷腺嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤核苷鸟嘌呤核苷次黄嘌呤嘌呤腺苷磷酸化酶黄嘌呤鸟嘌呤腺嘌呤脱氨酶次黄嘌呤核苷核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶嘌呤腺苷磷酸化酶黄嘌呤氧化酶尿酸鸟嘌呤脱氨酶嘌呤腺苷磷酸化酶————腺嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸鸟嘌呤核苷酸腺嘌呤29尿酸氧化酶[ImageInfo]

-Notetocustomers:ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly.Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.尿酸氧化酶[ImageInfo]30尿酸酶（uricase)

尿酸酶（uricase)31难治性痛风诊治策略完整版课件32难治性痛风诊治策略完整版课件33嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂普瑞凯希（pegloticase）,是一种聚乙二醇尿酸氧化酶，适用于大部分难治性痛风，可用于其他药物疗效不佳或存在禁忌症的成年难治性痛风患者。小剂量即可发挥较高活性，相对安全。24小时尿酸排泄﹥600mg﹤600mgHLA-B*5801有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800～900）mg/d。什么是难治性痛风二、联合用药别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800～900）mg/d。促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂非布司他5年使69%的患者痛风石溶解3大问题限制使用：价格最贵；二、联合用药Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)拉布立布（rasburicase）BCX4208与别嘌醇联合可协同降低血尿酸中毒性表皮坏死松解型（TEN）别嘌醇+lesinuard400mgAnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401FOCUS结果:非布司他长期随访疗效和安全性别嘌醇+苯溴马隆>别嘌醇嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂34rasburicase和pegloticase拉布立布（rasburicase），是一种重组尿酸氧化酶，主要用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性HUA，尤其适用于放疗所致的HUA。不过，使用拉布立布可诱发抗体生成而使疗效下降。普瑞凯希（pegloticase）,是一种聚乙二醇尿酸氧化酶，适用于大部分难治性痛风，可用于其他药物疗效不佳或存在禁忌症的成年难治性痛风患者。rasburicase和pegloticase拉布立布（ra35普瑞凯希的临床应用适应症：仅用于传统降尿酸治疗无效的成年难治痛风者用法:8mg,每2~4周静滴1次,预先用抗组胺药和激素,静滴>2h突出特点:痛风石消失快(耗竭尿酸池),提高生活质量3大问题限制使用：价格最贵；输液反应；痛风发作其他副作用:发热,贫血,过敏(2%~5%),胃肠不适,胸痛或肌肉痉挛

禁忌症：G6PD缺乏者；充血性心衰普瑞凯希的临床应用适应症：仅用于传统降尿酸治疗无效的成年难治36新型促尿酸排泄药新型促尿酸排泄药37

URAT1抑制剂--RDEA-594

RDEA-594（Lesinurad）：通过抑制URAT1受体和有机阴离子转运体4（OAT4）的活性，阻断近端肾小管对尿酸的重吸收。突出特点是对线粒体毒性低，被PPARγ诱导的风险亦较低。无肝毒性。

Ⅱ期临床:疗效与别嘌呤醇相当:服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分别40%和60%；

对轻中度肾功不全者有效:

诱发肾结石风险极低:无尿酸过度排泄

耐受性好:无严重不良事件Nat.Rev.heumatol.URAT1抑制剂--RDEA-594RDEA38

LesinuradⅡ期临床-28周结果Vced别嘌醇33%80%82%92%别嘌醇+lesinuard600mg

别嘌醇+lesinuard400mg

别嘌醇+lesinuard200mgAnnRheumDis,2011,63(Suppl0):398LesinuradⅡ期临床-2839其他的URAT1抑制剂如Tranilast,RDEA3170，UR-1102、KUX-1151、RLBN1001、LC350189和AC-201等……其中，有些可抑制URAT1和GLUT9，而GLUT9为更强效的尿酸重吸收蛋白，因此GLUT9抑制剂可能具有更广泛的临床意义。其他的URAT1抑制剂如Tranilast,RDEA317040有降尿酸指征，服用过降血尿酸药者2、对传统治疗没有反应或者不能耐受别嘌醇使用偏少

-超敏反应BCX4208与别嘌醇联合可协同降低血尿酸2、对传统治疗没有反应或者不能耐受二、联合用药什么是难治性痛风降尿酸药物选用原则rasburicase和pegloticase→对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好研究显示，IL-1拮抗剂能迅速减轻关节发作带来的痛苦，有效促进病情缓解，但IL-1拮抗剂昂贵，不能作为普通患者的常规治疗。重症多形红斑型（SJS）如Tranilast,RDEA3170，UR-1102、KUX-1151、RLBN1001、LC350189和AC-201等……其中，有些可抑制URAT1和GLUT9，而GLUT9为更强效的尿酸重吸收蛋白，因此GLUT9抑制剂可能具有更广泛的临床意义。非难治性痛风:＜6mg/dl(360umol/L)此外，联合外用药物如青鹏膏或双氯芬酸乳胶剂等也有助于辅助镇痛。拉布立布（rasburicase）不过，使用拉布立布可诱发抗体生成而使疗效下降。Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)不过，使用拉布立布可诱发抗体生成而使疗效下降。首选哪种降尿酸药？EULAR和ACR指南推荐首选黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇或非布司他），次选促尿酸排泄药。AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401

嘌呤核苷酸代谢黄嘌呤尿酸胃肠道排泄肾脏排泄过度循环尿囊素尿酸氧化酶：拉布立酶、pegloticase黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌呤醇、奥昔嘌醇、非布索坦促尿酸排泄剂：丙磺舒、苯溴马隆、RDEA594尿酸尿尿酸盐沉淀痛风结节炎症体激活、急性痛风发作炎症抑制剂：秋水仙碱、非固醇类抗炎药、类固醇、IL-1抑制剂抑制刺激嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂：Uodesine爱西特有降尿酸指征，服用过降血尿酸药者嘌呤核苷酸代谢黄嘌呤尿酸41难以达标者降尿酸药物使用方法难以达标者降尿酸药物使用方法42一、增加药物剂量比如临床上使用别嘌醇的常规剂量为300mg/d。其主要目的是避免致死性过敏综合征的发生。

但近来研究显示，高剂量别嘌醇疗效明显，剂量增加而不良反应并未增加，超过按内生肌酐清除率（Ccr）调整量的别嘌醇也是安全有效的。

别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800～900）mg/d。在高剂量下，疗效明显增加，而不良反应并未增加。同样，其他降尿酸药如苯溴马隆也可。一、增加药物剂量比如临床上使用别嘌醇的常规剂量43联合降尿酸的组合方案促进尿酸排泄药与抑制尿酸合成药

非布司他（40~80mg/d）+

RDEA594（600mg/d）﹥

非布司他两种抑制尿酸合成药间的联合

别嘌醇（100~300mg/d）+嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂BCX4208（20~80mg/d）﹥别嘌醇别嘌醇(200~600mg/d)+苯溴马隆(100mg/d)/丙磺舒(0.5g/d)/RDEA594(200~600mg/d)﹥别嘌醇二、联合用药联合降尿酸的组合方案促进尿酸排泄药与抑制尿酸合成药非布司他44AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401别嘌醇+苯溴马隆>别嘌醇

别嘌醇与苯溴马龙联合降尿酸的疗效*P<0.05*AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):45尿酸达标率:别嘌醇+BCX4208﹥别嘌醇BCX4208联合治疗安慰剂20mg40mg80mg安慰剂（N=5）0%（N=4）0%（N=6）17%（N=5）40%别嘌醇100mg（N=5）0%（N=4）0%（N=5）60%（N=5）40%别嘌醇100mg（N=4）0%（N=5）20%（N=5）80%（N=5）80%别嘌醇100mg（N=5）40%（N=4）75%（N=4）100%（N=5）100%AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):397BCX4208与别嘌醇联合可协同降低血尿酸尿酸达标率:别嘌醇+BCX4208﹥别嘌醇46

难治性痛风急性关节炎期的药物使用方法难治性痛风急性关节炎期的药物使用方法47难治性痛风诊治策略完整版课件48

难治性痛风急性发作的一线治疗药物主要为NSAID、秋水仙碱和激素，二线药物为阿片类麻醉药及IL-1拮抗剂。

多数难治性痛风石性痛风经一线药物能控制急性发作。对于痛风急性发作频繁的患者，经过上述一线药物治疗仍不缓解或使用一线药物不能耐受可采用IL-1拮抗剂。研究显示，IL-1拮抗剂能迅速减轻关节发作带来的痛苦，有效促进病情缓解，但IL-1拮抗剂昂贵，不能作为普通患者的常规治疗。

49IL-1拮抗剂Canakinumab与Rilonacept：均可对痛风病人起比较长效的止痛效果(Canakinumab28天,Rilonacept一周)。IL-1拮抗剂Canakinumab与Rilonacept50有学者研究发现，对于常规药物治疗反应不佳的难治性痛风患者的痛风急性发作，抗TNFα制剂也能达到有效缓解。但同样，这种治疗的价格较贵，并有一定风险，一定要严格把握适应证。

此外，联合外用药物如青鹏膏或双氯芬酸乳胶剂等也有助于辅助镇痛。有学者研究发现，对于常规药物治疗反应不佳的难治性痛风患者的痛51

小结无论采用哪一种或哪几种降尿酸药，越早达标，越持续达标，则预后越好，尿酸持续达标是难治性痛风的关键。另外，可用小剂量秋水仙碱预防急性发作。无效者可用生物制剂包括抗白介素-1和抗肿瘤坏死因子α制剂。小结无论采用52耐受性好:无严重不良事件TEN，中毒性表皮坏死松解症AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):397严重皮肤过敏反应Ⅱ期临床:疗效与别嘌呤醇相当:服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分别40%和60%；不过，使用拉布立布可诱发抗体生成而使疗效下降。24小时尿酸排泄﹥600mg﹤600mg小剂量即可发挥较高活性，相对安全。研究显示，IL-1拮抗剂能迅速减轻关节发作带来的痛苦，有效促进病情缓解，但IL-1拮抗剂昂贵，不能作为普通患者的常规治疗。禁忌症：G6PD缺乏者；“尿酸持续达标”是难治性痛风防治的关键。重症多形红斑型（SJS）2、对传统治疗没有反应或者不能耐受Rheumatology,2009,48:188-194HLA-B*5801尿酸产生过多尿酸排泄减少（或为混合型）突出特点是对线粒体毒性低，被PPARγ诱导的风险亦较低。有降尿酸指征，服用过降血尿酸药者中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率拉布立布（rasburicase）FOCUS结果:非布司他长期随访疗效和安全性普瑞凯希（pegloticase）,是一种聚乙二醇尿酸氧化酶，适用于大部分难治性痛风，可用于其他药物疗效不佳或存在禁忌症的成年难治性痛风患者。谢谢！耐受性好:无严重不良事件谢谢！53

什么是难治性痛风1、常规量降尿酸药难以使血尿酸达到目标浓度2、对传统治疗没有反应或者不能耐受3、ULT中出现多次和（或）严重药物不良事件什么是难治性痛风1、常规量降尿酸药难以使血54降尿酸药物种类降尿酸药物抑制尿酸生成药物——黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇非嘌呤类：非布司他、topiroxostat促进尿酸排泄药物促尿酸肾脏排泄药促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂丙磺舒、苯溴马隆尿酸转运蛋白1抑制剂Arholofenate、tranilast促进尿酸分解的药物——尿酸酶拉布立布（rasburicase）普瑞凯希（pegloticase）降尿酸药物种类降尿酸药物抑制尿酸生成药物——黄嘌呤氧化酶抑制55

别嘌醇使用偏少

-超敏反应轻者固定性红斑型麻疹样红斑型荨麻疹型玫瑰糠疹型别嘌醇使用偏少

56难治性痛风诊治策略完整版课件57rasburicase和pegloticase拉布立布（rasburicase），是一种重组尿酸氧化酶，主要用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性HUA，尤其适用于放疗所致的HUA。不过，使用拉布立布可诱发抗体生成而使疗效下降。普瑞凯希（pegloticase）,是一种聚乙二醇尿酸氧化酶，适用于大部分难治性痛风，可用于其他药物疗效不佳或存在禁忌症的成年难治性痛风患者。rasburicase和pegloticase拉布立布（ra58

URAT1抑制剂--RDEA-594

RDEA-594（Lesinurad）：通过抑制URAT1受体和有机阴离子转运体4（OAT4）的活性，阻断近端肾小管对尿酸的重吸收。突出特点是对线粒体毒性低，被PPARγ诱导的风险亦较低。无肝毒性。

Ⅱ期临床:疗效与别嘌呤醇相当:服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分别40%和60%；

对轻中度肾功不全者有效:

诱发肾结石风险极低:无尿酸过度排泄

耐受性好:无严重不良事件Nat.Rev.heumatol.URAT1抑制剂--RDEA-594RDEA59尿酸达标率:别嘌醇+BCX4208﹥别嘌醇BCX4208联合治疗安慰剂20mg40mg80mg安慰剂（N=5）0%（N=4）0%（N=6）17%（N=5）40%别嘌醇100mg（N=5）0%（N=4）0%（N=5）60%（N=5）40%别嘌醇100mg（N=4）0%（N=5）20%（N=5）80%（N=5）80%别嘌醇100mg（N=5）40%（N=4）75%（N=4）100%（N=5）100%AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):397BCX4208与别嘌醇联合可协同降低血尿酸尿酸达标率:别嘌醇+BCX4208﹥别嘌醇60台湾指引2016：急性发作期尿酸药物的使用对疾病控制并无益处。无效者可用生物制剂包括抗白介素-1和抗肿瘤坏死因子α制剂。对于痛风急性发作频繁的患者，经过上述一线药物治疗仍不缓解或使用一线药物不能耐受可采用IL-1拮抗剂。其主要目的是避免致死性过敏综合征的发生。rasburicase和pegloticase我们认为应根据患者尿酸代谢情况来定，尿酸排泄不良型应以促尿酸排泄药为主，尿酸合成过多型应以抑制尿酸合成为主。促进尿酸分解的药物——尿酸酶2017年英国风湿协会痛风指南：在急性发作期间不要停止使用别嘌醇。不过，使用拉布立布可诱发抗体生成而使疗效下降。促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂血尿酸水平与痛风石溶解速度密切相关别嘌醇+苯溴马隆>别嘌醇别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800～900）mg/d。诱发肾结石风险极低:无尿酸过度排泄4,August15,2002,pp356–360DOI10.研究显示，IL-1拮抗剂能迅速减轻关节发作带来的痛苦，有效促进病情缓解，但IL-1拮抗剂昂贵，不能作为普通患者的常规治疗。什么是难治性痛风非嘌呤类：非布司他、topiroxostat别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800～900）mg/d。3大问题限制使用：价格最贵；难以达标者降尿酸药物使用方法别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800～900）mg/d。研究显示，IL-1拮抗剂能迅速减轻关节发作带来的痛苦，有效促进病情缓解，但IL-1拮抗剂昂贵，不能作为普通患者的常规治疗。别嘌醇+lesinuard400mgURAT1抑制剂--RDEA-594URAT1抑制剂--RDEA-594苯溴马隆使用更多别嘌醇使用偏少

-超敏反应难治性痛风急性发作的一线治疗药物主要为NSAID、秋水仙碱和激素，二线药物为阿片类麻醉药及IL-1拮抗剂。BCX4208与别嘌醇联合可协同降低血尿酸拉布立布（rasburicase），是一种重组尿酸氧化酶，主要用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性HUA，尤其适用于放疗所致的HUA。BCX4208别嘌醇与苯溴马龙联合降尿酸的疗效“尿酸持续达标”是难治性痛风防治的关键。Non-pyrime感冒药首选哪种降尿酸药？EULAR和ACR指南推荐首选黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇或非布司他），次选促尿酸排泄药。Ⅱ期临床:疗效与别嘌呤醇相当:服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分别40%和60%；嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇RDEA-594（Lesinurad）：通过抑制URAT1受体和有机阴离子转运体4（OAT4）的活性，阻断近端肾小管对尿酸的重吸收。2、对传统治疗没有反应或者不能耐受有降尿酸指征，服用过降血尿酸药者类固醇、IL-1抑制剂RDEA-594（Lesinurad）：通过抑制URAT1受体和有机阴离子转运体4（OAT4）的活性，阻断近端肾小管对尿酸的重吸收。Rheumatology,2009,48:188-194药物相互作用少:仅水杨酸盐和苯磺唑酮使苯溴马隆排尿酸减弱Arholofenate、tranilast别嘌醇与苯溴马龙联合降尿酸的疗效0﹤0.FOCUS结果:非布司他长期随访疗效和安全性拉布立布（rasburicase）突出特点是对线粒体毒性低，被PPARγ诱导的风险亦较低。rasburicase和pegloticase24小时尿酸排泄﹥600mg﹤600mgShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,20082、对传统治疗没有反应或者不能耐受其他指南的建议严重皮肤过敏反应Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)难治性痛风:＜4mg/dl(240umol/L)Arholofenate、tranilast中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率rasburicase和pegloticase黄嘌呤氧化酶抑制剂：别

难治性痛风急性关节炎期的药物使用方法台湾指引2016：急性发作期尿酸药物的使用对疾病控制并无益处61

什么是难治性痛风

refractorygout：

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Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)什么是难治性痛风refractory62

什么是难治性痛风1、常规量降尿酸药难以使血尿酸达到目标浓度2、对传统治疗没有反应或者不能耐受3、ULT中出现多次和（或）严重药物不良事件什么是难治性痛风1、常规量降尿酸药难以使血63何为尿酸“持续达标”尿酸达标:非难治性痛风:＜6mg/dl(360umol/L)难治性痛风:＜4mg/dl(240umol/L)持续达标:病程越长,痛风石越多,所需时间越长,甚至终身何为尿酸“持续达标”尿酸达标:64尿酸持续达标促进痛风石溶解

将血尿酸长期控制在＜6mg/dL的目标下，痛风石可以溶解。“尿酸持续达标”是难治性痛风防治的关键。ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,2008尿酸持续达标促进痛风石溶解将血尿酸长期控制在＜6m65血尿酸水平与痛风石溶解速度密切相关研究表明，SUA水平与尿酸结石溶解速率呈线性负相关，将SUA保持在240μmol/L以下痛风石溶解速率最快，平均20个月内患者的痛风石可完全溶解。（μmol/L)SUA浓度痛风石溶解速度（mm/月）EffectofUrate-LoweringTherapyontheVelocityofSizeReductionofTophiinChronicGoutArthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.4,August15,2002,pp356–360DOI10.1002/art.10511血尿酸水平与痛风石溶解速度密切相关研究表明，SUA水平与尿酸66痛风降尿酸“持续达标”现状

令人忧虑有降尿酸指征，服用过降血尿酸药者维持降尿酸超过半年降尿酸持续达标近70％约20%不到10%痛风患者亚群比例痛风降尿酸“持续达标”现状

令人忧虑有降尿酸指征，服用过降血67降尿酸药物治疗起点及治疗目标45678有痛风，开始治疗有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗痛风治疗目标难治性痛风治疗目标单位：mg/dl初级治疗目标降尿酸药物治疗起点及治疗目标45678有痛风，有心血管危险68AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401其主要目的是避免致死性过敏综合征的发生。尿酸代谢情况的判断Ⅱ期临床:疗效与别嘌呤醇相当:服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分别40%和60%；普瑞凯希（pegloticase）,是一种聚乙二醇尿酸氧化酶，适用于大部分难治性痛风，可用于其他药物疗效不佳或存在禁忌症的成年难治性痛风患者。rasburicase和pegloticaseArthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.适应症：仅用于传统降尿酸治疗无效的成年难治痛风者rasburicase和pegloticase诱发肾结石风险极低:无尿酸过度排泄别嘌醇+苯溴马隆>别嘌醇ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,2008不过，使用拉布立布可诱发抗体生成而使疗效下降。同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)别嘌醇+lesinuard200mg促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂非嘌呤类：非布司他、topiroxostatAnnRheumDis,2009;68:51-56一、增加药物剂量痛风患者降尿酸的用药时机用药时机的选择：1、传统治疗认为降尿酸治疗应在痛风急性期平熄两周后开始，从小剂量起始逐渐加量。2、2012版美国风湿病协会痛风指南首次提出：在痛风急性发作期，在有效的抗炎治疗开始后就可以降尿酸治疗。（C级证据）AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):69

其他指南的建议台湾指引2016：急性发作期尿酸药物的使用对疾病控制并无益处。日本：痛风急性发作时如果进行降尿酸治疗，会使血清尿酸浓度波动，大多会使痛风症状加重。2017年英国风湿协会痛风指南：在急性发作期间不要停止使用别嘌醇。但又说：ULT的起始时间最好延迟至炎症消失，因为患者无疼痛时可以更好讨论ULT。其他指南的建议台湾指引2016：急70

尿酸“持续达标”策略之降尿酸药物尿酸“持续达标”策略之71难以达标者降尿酸药物使用方法突出特点:痛风石消失快(耗竭尿酸池),提高生活质量同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)3、ULT中出现多次和（或）严重药物不良事件Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.Ⅱ期临床:疗效与别嘌呤醇相当:服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分别40%和60%；尿酸产生过多尿酸排泄减少（或为混合型）难以达标者降尿酸药物使用方法血尿酸水平与痛风石溶解速度密切相关Non-pyrime感冒药拉布立布（rasburicase）对于痛风急性发作频繁的患者，经过上述一线药物治疗仍不缓解或使用一线药物不能耐受可采用IL-1拮抗剂。Ⅱ期临床:疗效与别嘌呤醇相当:服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分别40%和60%；Ⅱ期临床:疗效与别嘌呤醇相当:服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分别40%和60%；3大问题限制使用：价格最贵；BCX4208别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800～900）mg/d。别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800～900）mg/d。别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800～900）mg/d。促进尿酸分解的药物——尿酸酶BCX4208难以达标者降尿酸药物使用方法72降尿酸药物种类降尿酸药物抑制尿酸生成药物——黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇非嘌呤类：非布司他、topiroxostat促进尿酸排泄药物促尿酸肾脏排泄药促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂丙磺舒、苯溴马隆尿酸转运蛋白1抑制剂Arholofenate、tranilast促进尿酸分解的药物——尿酸酶拉布立布（rasburicase）普瑞凯希（pegloticase）降尿酸药物种类降尿酸药物抑制尿酸生成药物——黄嘌呤氧化酶抑制73

降尿酸药物选用原则首选哪种降尿酸药？EULAR和ACR指南推荐首选黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇或非布司他），次选促尿酸排泄药。而中国和日本指南推荐抑制生成药及促尿酸排泄药均是一线药。我们认为应根据患者尿酸代谢情况来定，尿酸排泄不良型应以促尿酸排泄药为主，尿酸合成过多型应以抑制尿酸合成为主。降尿酸药物选用原则首选哪种降尿酸药？74

尿酸代谢情况的判断

尿酸产生过多尿酸排泄减少（或为混合型）24小时尿酸排泄﹥600mg﹤600mg

随意尿UA/Cr﹥1.0﹤0.5

75

苯溴马隆使用更多尿酸分类：尿酸排泄减少型占多数副作用低,肾功要求低:仅要求Ccr＜25ml/min,而丙磺舒要求Ccr＞80ml/min药物相互作用少:仅水杨酸盐和苯磺唑酮使苯溴马隆排尿酸减弱西方由于肝损害风险不使用苯溴马隆AnnRheumDis,2009;68:51-56苯溴马隆使用更多尿酸分类：尿酸排泄减少型占76

别嘌醇使用偏少

-超敏反应轻者固定性红斑型麻疹样红斑型荨麻疹型玫瑰糠疹型别嘌醇使用偏少

77

别嘌醇的超敏反应重者重症多形红斑型（SJS）中毒性表皮坏死松解型（TEN）剥脱性皮炎型别嘌醇的超敏反应重者78

中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率应用PCR测序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)对中国北方汉族560名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示，HLA-B*5801突变阳性率为10.5%，在目前报道的各种族中仅次于韩国。HLA-B*5801

基因突变阳性率中国汉族10.5%韩国12.6%欧洲1.6%日本1.2%中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率应用PCR测序79别嘌呤醇致14例严重皮肤过敏反应HLA-B*5801Allopurinol:ThemostfrequentcauseofStevens-Johnson’ssyndromeandTENPNAS102:4134–4139,2005别嘌呤醇致14例HLA-B*5801Allopurinol:80日本国内报道的Stevens-Johnson综合征/TEN病例数年度

2010200920082007别嘌呤醇45196328卡马西平39384434拉莫三嗪31143-感冒药25221619扑热息痛2110821洛索洛芬20252420塞来昔布131174Non-pyrime感冒药1010814左氧氟沙星147813唑尼沙胺

1012185TEN，中毒性表皮坏死松解症日本国内报道的Stevens-Johnson综合征/TEN病81别嘌呤醇非布司他topiroxostat

此时降尿酸药物的选择HLA-B*5801基因检测阴性阳性或别嘌呤醇非布司他topiroxostat此时降尿酸药82而中国和日本指南推荐抑制生成药及促尿酸排泄药均是一线药。拉布立布（rasburicase），是一种重组尿酸氧化酶，主要用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性HUA，尤其适用于放疗所致的HUA。BCX4208与别嘌醇联合可协同降低血尿酸Rheumatology,2009,48:188-194西方由于肝损害风险不使用苯溴马隆同样，其他降尿酸药如苯溴马隆也可。不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800～900）mg/d。AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401持续达标:病程越长,痛风石越多,所需时间越长,甚至终身小剂量即可发挥较高活性，相对安全。有降尿酸指征，服用过降血尿酸药者2、对传统治疗没有反应或者不能耐受应用PCR测序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)对中国北方汉族560名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示，HLA-B*5801突变阳性率为10.难治性痛风急性关节炎期的药物使用方法拉布立布（rasburicase），是一种重组尿酸氧化酶，主要用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性HUA，尤其适用于放疗所致的HUA。诱发肾结石风险极低:无尿酸过度排泄非嘌呤类：非布司他、topiroxostat3大问题限制使用：价格最贵；禁忌症：G6PD缺乏者；FOCUS结果:非布司他长期随访疗效和安全性而中国和日本指南推荐抑制生成药及促尿酸排泄药均是一线药。83同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；

小剂量即可发挥较高活性，相对安全。→对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂还原型XO氧化型XO黄嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)别嘌醇(-)钼蝶呤中心自氧化非嘌呤类XO抑制剂-非布司他同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)不同于别嘌呤醇的84难治性痛风诊治策略完整版课件85FOCUS结果:非布司他长期随访疗效和安全性非布司他治疗5年后痛风发作频率明显降低

非布司他5年使69%的患者痛风石溶解

Rheumatology,2009,48:188-194N=用药患者总数,n=至少发作1次需治疗的患者数FOCUS结果:非布司他长期随访疗效和安全性非布司他治疗5年86难治性痛风诊治策略完整版课件87嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂[ImageInfo]

-Notetocustomers:ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly.Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂[ImageInfo]88PNP抑制剂-BCX4208BCX4208（Ulodesine,乌地辛），是一种嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制剂，通过抑制尿酸生成来治疗高尿酸血症。乌地辛与XOI或选择性黄嘌呤氧化还原酶（XOR）抑制剂相比，能更强地抑制尿酸前体的产生。PNP抑制剂-BCX4208BCX4208（Ul89腺嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸鸟嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷腺嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤核苷鸟嘌呤核苷次黄嘌呤嘌呤腺苷磷酸化酶黄嘌呤鸟嘌呤腺嘌呤脱氨酶次黄嘌呤核苷核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶嘌呤腺苷磷酸化酶黄嘌呤氧化酶尿酸鸟嘌呤脱氨酶嘌呤腺苷磷酸化酶————腺嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸鸟嘌呤核苷酸腺嘌呤90尿酸氧化酶[ImageInfo]

-Notetocustomers:ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly.Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.尿酸氧化酶[ImageInfo]91尿酸酶（uricase)

尿酸酶（uricase)92难治性痛风诊治策略完整版课件93难治性痛风诊治策略完整版课件94嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂普瑞凯希（pegloticase）,是一种聚乙二醇尿酸氧化酶，适用于大部分难治性痛风，可用于其他药物疗效不佳或存在禁忌症的成年难治性痛风患者。小剂量即可发挥较高活性，相对安全。24小时尿酸排泄﹥600mg﹤600mgHLA-B*5801有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800～900）mg/d。什么是难治性痛风二、联合用药别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800～900）mg/d。促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂非布司他5年使69%的患者痛风石溶解3大问题限制使用：价格最贵；二、联合用药Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)拉布立布（rasburicase）BCX4208与别嘌醇联合可协同降低血尿酸中毒性表皮坏死松解型（TEN）别嘌醇+lesinuard400mgAnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401FOCUS结果:非布司他长期随访疗效和安全性别嘌醇+苯溴马隆>别嘌醇嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂95rasburicase和pegloticase拉布立布（rasburicase），是一种重组尿酸氧化酶，主要用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性HUA，尤其适用于放疗所致的HUA。不过，使用拉布立布可诱发抗体生成而使疗效下降。普瑞凯希（pegloticase）,是一种聚乙二醇尿酸氧化酶，适用于大部分难治性痛风，可用于其他药物疗效不佳或存在禁忌症的成年难治性痛风患者。rasburicase和pegloticase拉布立布（ra96普瑞凯希的临床应用适应症：仅用于传统降尿酸治疗无效的成年难治痛风者用法:8mg,每2~4周静滴1次,预先用抗组胺药和激素,静滴>2h突出特点:痛风石消失快(耗竭尿酸池),提高生活质量3大问题限制使用：价格最贵；输液反应；痛风发作其他副作用:发热,贫血,过敏(2%~5%),胃肠不适,胸痛或肌肉痉挛

禁忌症：G6PD缺乏者；充血性心衰普瑞凯希的临床应用适应症：仅用于传统降尿酸治疗无效的成年难治97新型促尿酸排泄药新型促尿酸排泄药98

URAT1抑制剂--RDEA-594

RDEA-594（Lesinurad）：通过抑制URAT1受体和有机阴离子转运体4（OAT4）的活性，阻断近端肾小管对尿酸的重吸收。突出特点是对线粒体毒性低，被PPARγ诱导的风险亦较低。无肝毒性。

Ⅱ期临床:疗效与别嘌呤醇相当:服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分别40%和60%；

对轻中度肾功不全者有效:

诱发肾结石风险极低:无尿酸过度排泄

耐受性好:无严重不良事件Nat.Rev.heumatol.URAT1抑制剂--RDEA-594RDEA99

LesinuradⅡ期临床-28周结果Vced别嘌醇33%80%82%92%别嘌醇+lesinuard600mg

别嘌醇+lesinuard400mg

别嘌醇+lesinuard200mgAnnRheumDis,2011,63(Suppl0):398LesinuradⅡ期临床-28100其他的URAT1抑制剂如Tranilast,RDEA3170，UR-1102、KUX-1151、RLBN1001、LC350189和AC-201等……其中，有些可抑制URAT1和GLUT9，而GLUT9为更强效的尿酸重吸收蛋白，因此GLUT9抑制剂可能具有更广泛的临床意义。其他的URAT1抑制剂如Tranilast,RDEA3170101有降尿酸指征，服用过降血尿酸药者2、对传统治疗没有反应或者不能耐受别嘌醇使用偏少

-超敏反应BCX4208与别嘌醇联合可协同降低血尿酸2、对传统治疗没有反应或者不能耐受二、联合用药什么是难治性痛风降尿酸药物选用原则rasburicase和pegloticase→对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好研究显示，IL-1拮抗剂能迅速减轻关节发作带来的痛苦，有效促进病情缓解，但IL-1拮抗剂昂贵，不能作为普通患者的常规治疗。重症多形红斑型（SJS）如Tranilast,RDEA3170，UR-1102、KUX-1151、RLBN1001、LC350189和AC-201等……其中，有些可抑制URAT1和GLUT9，而GLUT9为更强效的尿酸重吸收蛋白，因此GLUT9抑制剂可能具有更广泛的临床意义。非难治性痛风:＜6mg/dl(360umol/L)此外，联合外用药物如青鹏膏或双氯芬酸乳胶剂等也有助于辅助镇痛。拉布立布（rasburicase）不过，使用拉布立布可诱发抗体生成而使疗效下降。Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)不过，使用拉布立布可诱发抗体生成而使疗效下降。首选哪种降尿酸药？EULAR和ACR指南推荐首选黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇或非布司他），次选促尿酸排泄药。AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401

嘌呤核苷酸代谢黄嘌呤尿酸胃肠道排泄肾脏排泄过度循环尿囊素尿酸氧化酶：拉布立酶、pegloticase黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌呤醇、奥昔嘌醇、非布索坦促尿酸排泄剂：丙磺舒、苯溴马隆、RDEA594尿酸尿尿酸盐沉淀痛风结节炎症体激活、急性痛风发作炎症抑制剂：秋水仙碱、非固醇类抗炎药、类固醇、IL-1抑制剂抑制刺激嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂：Uodesine爱西特有降尿酸指征，服用过降血尿酸药者嘌呤核苷酸代谢黄嘌呤尿酸10