本抗癫痫药和抗惊厥药

第十四章抗癫痫药和抗惊厥药中枢神经系统1【学习重点】掌握各类型癫痫的首选药物。苯妥英钠抗癫痫作用、临床应用、不良反应和药物的相互作用。2【案例一】3【案例二】4第一是反复性，如《素问·长刺节论》所云“病初岁一发，不治月一发，不治月四五发，名曰癫痫。”其次是自解性。巢元方在《诸病源候论·小儿杂病诸候·风痫候》指出“病发时，身软，时醒者谓之痫”。【中医理论】5主要动因为“风邪”。

为“虚风内动”，内风生于肝肾不足、气血两亏。是本气自病，而行在血脉之中，为“血中之风”。【中医理论】6世界上已有3000多万人患有癫痫病，我国也有800万人左右患有此病，80％左右的癫痫病人的起病年龄均在20岁以前。发病率：我国报道每年约为人口的25.3／10万，因此世界上每年会出现150万癫痫新病人，我国每年也有近30万人患此病。世界癫痫日？2月14日

【概况】7癫痫名人录罗马-凯撒大帝（意）拿破仑(法)梵高（荷）狄更斯（英）俄罗斯沙皇彼得大帝诺贝尔（瑞）苏格拉底（古希腊）拜伦（英）伊斯兰教创始人—穆罕默德8定义：是大脑局部病灶神经元兴奋性过高,产生异常高频电,并向周围扩布而引起的大脑功能失调综合征。

癫痫是一种什么样的疾病？第一节抗癫痫药9正常脑细胞异常高频放电病灶10原发性：病因未明继发性：脑瘤、脑寄寄生虫、脑脑血管畸形形、脑外伤伤等所致。。注：病灶所处部部位，放电电侵犯区域域大小，决决定临床发发作类型及症状轻重重。11局限性发作作--大脑局部异常放电，且扩扩散至大脑脑半球某个个部位，只只表现大脑脑局部功能能紊乱的症症状。全身性发作作--异常放放电涉及全全脑，导致致突然意识识丧失。【类型】】12（1）单纯纯性局限性性发作（局灶性癫痫痫）：表现为一侧面部或肢体体肌肉抽搐搐或感觉异异常。一般般情况无意识障碍碍。（2）复合合性局限性性发作（神经运动性性发作）：主要表现为为阵发性精精神失常，，出现意识障障碍，可持续数数分钟至数数日不等。。【局限性发发作】131.失神性性发作：分典型和非非典型发作作。2.肌阵挛挛性发作3.强直-阵挛性发发作（大发发作）：典型发作也也称小发作，突然意识识丧失，动作中断，，但不抽搐搐倒地，持续数秒钟钟即恢复，，每日可发发作数十次次至百次，，多见于儿童。非典型者意识丧失，，肌张力改改变明显。。突然、短暂暂、快速的的肌肉收缩，可能遍及及全身，也也可能限于于局部。病人突然意识丧失→全身强直，→阵挛性抽搐搐→疲劳性昏睡睡。如连续发作作，持续昏昏迷者，称称为癫痫持续状状态。【全身性发发作】14癫痫发作时时EEG异常改变小发作3Hz异常常放电大发作异常棘波15自发癫痫大大鼠(SER）模型，用用于抗癫痫痫药作用的的研究。16注意：此类药物重重在减少和和预防发作作，但不能能治愈，需需终生用药药。【抗癫痫药药的作用机机制】从电生理观观点看，有有两种方式式：①抑制病病灶神经元元过度放电电。②作用于于病灶周围围正常神经经组织，以以遏制异常放放电的扩散散。17常用的抗癫癫痫药•抗癫痫痫药（antiepilepticdrugs）发展较慢慢，自发现现苯巴比妥后，直到1938年年才发现苯妥英钠。两种传统统药物一直直应用至今。1964年发现现了丙戊酸钠。近年来，又又合成了很多多新的药物，仍停留在在对症治疗水水平。18常用的抗癫痫痫药物：苯妥英钠（重重点药）卡马西平(酰酰胺咪嗪)苯巴比妥、扑扑米酮乙琥胺丙戊酸钠苯二氮卓类（（地西泮）氟桂利嗪、拉拉莫三嗪、托托吡酯19又名大仑丁(dilantin)，为二苯乙乙内酰脲的钠钠盐，1908年合成，开始始作为镇静催催眠药，1938年发现现具有抗癫痫痫作用，是目前常常用的抗癫痫痫药。苯妥英钠（phenytoinsodium）20【体内过程】】吸收：碱性（pH10.4）刺激性大，，不宜肌注；；口服不规则则。分布：血浆蛋白结合合率高：85%～90%；消除：经肝药酶代谢谢成无活性的的对羟苯妥英英钠，经肾脏脏排出。消除速度与血血药浓度有关关。血药浓度低低于10μg/ml时，按一级动动力学方式消消除。高于10μg/ml时，，则按零级动动力学方式。。21注意：个体差异大，，给药剂量““个体化”当血药浓度控控制为10μg/ml时可治疗癫痫痫发作，超过过20μg/ml，则可出现毒毒性反应，最最好能在临床床血药浓度监监控下给药。。如与其他药物物合用时，应注意调调整剂量。22【作用机制】】1、抑制突触传递的强强直后增强（（PTP）2、膜稳定作用阻止异常放电电的扩散23①阻断电压依赖赖性Na+通道②阻断电压依赖赖性Ca2+通道③对钙调素激酶酶系统的影响响使钠依赖性动动作电位不能能形成，降低低兴奋性。（（主要机制）阻断L型和N型钙通道，，抑制Ca2+内流，阻断突突触传递；对T型无作用用（失神发作无效效）。�抑制钙调素激激酶活性，影影响突触传递递；�抑制突触前膜磷酸化，减少少Ca2+依赖的兴奋性性递质的释放放；�抑制突触后膜磷酸化，减弱弱突触后膜递递质与受体结结合的去极化化。Ca2+-受体蛋白-钙调素激酶酶【膜稳定作用用】24【药理作用及及临床用途】】�抗癫痫注意：由于作用缓慢慢，对癫痫持持续状态先用用地西泮或苯巴巴比妥等控制症状，，再用苯妥英钠预防发作及维维持治疗。�大发作（强直直-阵挛性发发作）和局限限性发作（首选）�失神发作（小小发作）无效效，甚至使病情情恶化。25�治疗中枢疼痛痛综合征对三叉神经痛疗效较好，1-2天见效效；对舌咽神经痛也有疗效，该该作用与稳定定神经细胞膜膜有关。�抗心律失常与影响心肌细细胞膜的电生生理特性有关关。26【不良反应】】1.局部刺激激碱性强，刺激激性大，不肌注；口服，刺激胃肠道，与食食物同同服可可减轻轻；静脉注注射可可发生生静脉脉炎，，注射射时应应选用用较粗粗大的的血管管。272.与剂量有关的的急性毒性反应应静注过快致心律失常、、血压下降。。•过量致急性中毒，，影响小脑-前庭功能。。•（10ug/ml有效控制）•20ug/ml眩晕、眼球震震颤、共济失失调等；•＞40ug/ml精神错乱；•＞50ug/ml昏睡、昏迷；；28（1）神经系系统反应（2）齿龈增增生（3）造血系系统反应（4）骨骼系系统（5）其它眩晕、精神紧紧张、头痛等等。为胶原代谢改变变引起结缔组织织增生的结果果。口服Vc可减减轻。久用，引起叶叶酸缺乏（抑抑制二氢叶酸酸还原酶）→→→→→巨细胞性贫贫血，甲酰四氢叶酸酸预防。加速VitD代谢，长期应应用可致低血血钙。必要时应用VitD预防。偶见男性乳房房增大，女性性多毛症，淋淋巴结肿大。。3.慢性毒性性反应294.过敏反应应及肝功异常常皮疹、粒C↓↓、再障、肝肝损（2-5%），定期期做血常规及及肝功能检查查。如有异常常，及早停药药。5.致畸反应应孕妇服用可偶偶致畸胎。如如：小头症、、智能障碍、、斜视、眼距距过宽、腭裂裂等，称“胎儿妥因综合合症”。30【药物相互作作用】�与苯妥英钠竞竞争血浆蛋白白结合部位的的药物：丙戊酸钠、保保泰松、磺胺胺药、水杨酸酸类、苯二氮氮卓类、口服服抗凝血药等等。�肝药酶抑制剂剂能提高苯妥妥英钠的血浓浓度：氯霉素、异烟烟肼等。�肝药酶诱导剂剂可加速苯妥妥英钠的代谢谢：苯巴比妥、卡卡马西平。�本身具有肝药药酶诱导作用用。31苯妥英钠药理作用临床应用不良反应抗癫痫治疗中枢疼痛痛综合征抗心律失常局部刺激急性毒性反应应慢性毒性反应应过敏反应致畸反应原理如何？32卡马西平（（Carbamazepine)又称酰胺咪嗪。结构类似三三环类抗抑郁郁药。最初用用于治疗三叉神经经痛，并对躁躁狂-抑郁症症有效，现主主要用于治疗疗各种癫痫。33【作用机制】】�阻滞Na＋通道，提高放电兴兴奋阈值→→抑制癫痫灶及及其周围神经经元放电；�增强GABA在突触后的的作用。341.抗癫痫作作用2.抗中枢性性疼痛3.抗利尿4.抗躁狂抑抑郁作用（1）大发作作和单纯局限性发发作重选（2）复合性性局限性发作作效好（3）小发作作，效差（4）癫痫并并发的精神症症状，有效优于苯妥英钠钠。与稳定细细胞膜有关。。促进抗利尿激激素分泌，用用于神经性尿尿崩症。锂盐无效的躁狂、、抑郁病人应应用。【药理作用和和临床应用】】35【不良反应】】•常见头昏昏、眩晕、恶恶心、呕吐、、共济失调、、手指震颤、、皮疹、粒细胞减少及及血小板减少少。•严严重时时出现现骨髓髓抑制制、肝肝损害害。36卡马西平药理作作用临床应应用不良反反应抗癫痫痫治疗中中枢疼疼痛综综合征征抗利尿尿抗躁狂狂抑郁郁作用用原理如何？•严严重时时出现现骨髓髓抑制制、肝肝损害害。37�对大发作作及癫癫痫持持续状状态效果好好（临临床主主张用用戊巴巴比妥妥）对单纯纯性局局限性性发作作及神神经运运动性性发作作有效效，对对小发发作和和婴儿儿痉挛挛效果果差。机制：：？既能抑制病病灶异异常放放电，又能能限制异异常放放电的的扩散散。与激动动突触触后膜膜GABAA受体及及阻断断前膜膜Ca2+依赖性性递质质释放放有关关。苯巴比比妥，，又名鲁鲁米那那(luminal)38在体内内代谢谢转化化为苯巴比比妥和苯乙基基丙二二酰胺胺。药物原原型和和两个个代谢谢产物物均有有抗癫癫痫作作用。。对大发发作和和局限限性发发作疗疗效较较好，，对精精神运运动性性发作作也有有效，但但对小发发作无无效。扑米酮酮39乙琥胺胺(Ethosuximide)失神小小发作作首选选，对其其他癫癫痫无无效。。机制：：？①抑制制T型型钙通通道，，从而而抑制制3Hz异异常放放电的的发生生。②高于于治疗疗浓度度时，，还可可抑制制Na+-K+-ATP酶，抑制制GABA转转氨酶酶。脱羧酶GABA琥珀酸半醛谷氨酸转氨酶40早年作作有机机溶剂剂用，，后发发现其其本身身即具具有抗抗惊厥作用用，而而且对对大多多数动动物惊惊厥模模型都都有效效。丙戊酸酸钠(Sodiumvalproate)二丙基基醋酸酸钠对小发发作疗疗效优优于乙乙琥胺胺，但但因肝肝脏毒毒性，，不做做首选选；41苯二氮氮卓类类（BZD）【作用用机制制】特异性性地与与GABAA受体结结合，，增强强脑内内GABA功功能有有关。。地西泮泮、硝硝西泮泮、氯氯硝西西泮和和劳拉拉西泮泮。42地西泮泮：是治疗疗癫痫持持续状状态的首选选药物物，具具有显显效快快、较较其他药药物安安全的的优点点。静静注偶偶致呼呼吸抑抑制。。氯硝西西泮：：是这类药药物中抗抗癫痫谱谱比较广广的药物物。可用用于各型癫痫，，尤其用用于小发作，静脉注射射也用于于治疗癫癫痫持续续状态。。对肌阵挛挛性发作作、婴儿儿痉挛也也有效果果。3.硝西西泮：主要用于于癫痫小发发作，肌肌阵挛性性发作及及婴儿痉痉挛等。43氟桂利嗪嗪（flunarizine)钙拮药；；各型癫癫痫尤其大发发作、局局限性发发作安全有效效；困倦、体体重↑抗痫灵（（antiepilepsirin)广谱大大发作作明显；；↑5－－HT少肝、肾肾、造血血毒性（我国自自行合成成）44拉莫三嗪嗪(lamotrigine）似苯妥英英钠、卡卡马西平平阻止Na+通道道－－阻阻止放电电用于：成成人局限限性发作作的辅助助治疗，，与他药药合用于于难治癫癫痫45托吡酯(topiramate)1995年年是一个由由氨基磺磺酸酯取取代单糖糖。可阻断状状态依赖赖的钠通通道；可提高γγ-氨基基丁（GABA)，激激活GABA受受体的频频率。【适应症症】用于伴有有或不伴伴有继发发性全身身发作的的部分性性癫痫发发作的加加用治疗疗。46【抗癫痫痫药总结结表】47【抗癫痫痫药总结结表】481.根据据发作类类型选药药单纯局限限性发作作卡马西平平、苯妥英英钠、丙丙戊酸钠钠小发作首选乙琥琥胺、次选氯氯硝西泮泮、丙戊戊酸钠大发作首选苯妥妥英钠、丙戊酸酸钠、卡卡马西平平、苯巴巴比妥癫痫持续续状态首选地西西泮【临床小小结】492、是否否联合用用药？一般单用用，只在在疗效不不隹或纠纠正副作作用或混混合发作作时才考考虑。3、长期期用药持续用药药3-4年，再再逐渐减减药1年年；定期期做神经经系统、、血常规规及肝肾肾功能检检查，有有条件者者监测血血药浓度度。不得突然然停药；；不随意意换药；；过渡式换换药!4、注意意引起致致畸、死死胎50第二节抗抗惊厥厥药惊厥(convulsion)是由于各各种原因因（高热热、子痫痫、破伤伤风、癫癫痫大发发作及某某些药物中中毒等））引起的的中枢神神经系统统过度兴兴奋的一一种症状状。临床表现现为：全身骨骼骼肌不自自主的强强烈收缩缩，呈强强直性或或阵挛性性抽搐。。常用药物物：巴比妥类类、苯二二氮卓类类、水合合氯醛、、硫酸镁。51硫酸镁（（magnesiu