进阶糖尿病的口服药物课件

进阶糖尿病的口服药物进阶糖尿病的口服药物1理想的糖尿病口服药物需要满足什么条件减少胰岛素抵抗改善β细胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重减少微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程2理想的糖尿病口服药物需要满足什么条件减少胰岛素抵抗2现有的2型糖尿病降糖药物的作用靶点α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加双胍类(二甲双胍)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生美格列奈刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平3现有的2型糖尿病降糖药物的作用靶点α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮指南对2型糖尿病治疗路径的建议生活方式干预一线药物治疗二甲双胍胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DDP-4抑制剂二线药物治疗基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DDP-4抑制剂三线药物治疗基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素四线药物治疗生活方式干预或GLP-1受体激动剂血糖不达标（HbA1c≥7.0%）则进入下一步治疗主要治疗路径次要治疗路径或4中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.指南对2型糖尿病治疗路径的建议生活方式干预一线药物治疗二甲双4药物联用3糖尿病的药物治疗1降糖药物的选择2目

录5药物联用3糖尿病的药物治疗1降糖药物的选择2目 录5如何选择合适的药物治疗？根据患者的病理生理特征肥胖非肥胖根据糖代谢异常的特点：血糖水平的高低根据个体的特点：病程、年龄等根据治疗指南6如何选择合适的药物治疗？根据患者的病理生理特征6病

例男性，46岁，因乏力就诊，无多尿口渴多饮症状。有T2DM家庭史，否认肝肾病史。BMI29Kg/M2查静脉血糖：9.1mmol/L;HbA1c7.9%，尿糖++，酮体（-）病例特点肥胖，初发糖尿病有家庭史肝肾功能正常7病 例7Diabetologia.中国2型糖尿病防治指南.格列奈类改善早相优于磺脲类代谢产物主要自胆汁排泄，<8％经肾排出。1mmol/L;HbA1c7.诊断为:1、乳酸性酸中毒；March2010.ig30-胰岛素初期分泌功能指数06mmol/L，二氧化碳结合力降低，乳酸显著增高。瑞格列奈浓度(mg/l)金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻DruckerDJ.2-3个月以后HbA1c>6.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.5mg/dl，女性>1.每日1-2次预混胰岛素3mmol/l伴有低血糖症状Lancet1998;352:854-65.指南：罗格列酮的安全性问题尚存争议，其使用在我国受到较严格的限制有胃肠道不良反应患者的比例(%)噻唑烷二酮类双胍类磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂α-糖苷酶抑制剂选择中的困惑：患者究竟适合哪类降糖药物？8Diabetologia.噻唑烷二酮类双胍类磺脲类格列奈类D一线治疗药物二甲双胍2型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。理由降糖效果安全性、副作用、耐受性费用分析对心血管疾病危险因素的作用9中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.NathanDM,etal.DiabetesCare,2006;29(8):1963-1972.一线治疗药物二甲双胍2型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。9二甲双胍全面针对病理生理的异常二甲双胍降低餐后血糖减少肠内葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平间接改善胰岛素敏感性改善细胞对葡萄糖的应答通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出提高外周组织葡萄糖利用降低游离脂肪酸水平降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖降低餐后血糖降低血糖10KirpichnikovD,etal.AnnInternMed,2002Jul2;137(1):25-33.FéryFetal.Metabolism,1997Feb;46(2):227-33.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab,1991Dec;73(6):1294-301.GreenBD,etal.EurJPharmacol,2006Oct10;547(1-3):192-9.二甲双胍全面针对病理生理的异常二甲双胍降低餐后血糖减少肠内葡10二甲双胍可改善肌肉和肝脏对胰岛素的敏感性Wu,1990Shepherd,1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Inzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986McIntyre,1991Reaven,1992Johnson,1993Groop,1989Riccio,1991McIntyre,1991Marena,1994Nosadini,1987胰岛素刺激全身葡萄糖摄取的增加（%）11CusiK,etal.DiabetesRev1998;6:89-131.二甲双胍可改善肌肉和肝脏对胰岛素的敏感性Wu,1990Ho11二甲双胍降低HbA1c可达1.5%单药治疗降低HbA1c的幅度预期HbA1c降低(%)12NathanDM,etal.DiabetesCare,2006.2006;29(8):1964.二甲双胍降低HbA1c可达1.5%单药治疗降低HbA1c的幅12荟萃分析显示：二甲双胍不会增加体重有利于第一个药物不利于第一个药物合并效应（95%CI）研究数（人数）SUvs.二甲双胍（RCT≥24周）二甲双胍+SUvs.二甲双胍SUvs.二甲双胍（RCTs<24周）TZDvs.二甲双胍SUvs.AcarboseTZDvs.SUSUvs.二甲双胍+SUSUvs.Repag体重（Kg）的权重平均差大部分口服降糖药增加1-5公斤体重13BolenS,etal.AnnInternMed,2007;147(6):386-99.荟萃分析显示：二甲双胍不会增加体重有利于第一个药物不利于第一13二甲双胍的低血糖发生风险

低于磺脲类与胰岛素05101520253035所有低血糖2-4级低血糖低血糖年发生率（%）二甲双胍饮食磺脲类基础胰岛素基础+餐时胰岛素7.9UKPDS73研究低血糖分级标准:1级:症状短暂且不影响日常活动;2级:暂时丧失活动能力但不需要他人帮助;3级:丧失活动力且需要他人帮助;4级:需要就医或注射葡萄糖.14WrightAD,etal.JDiabetesComplications.2006;20(6):395-401.二甲双胍的低血糖发生风险

低于磺脲类与胰岛素0510152014UKPDS34证明：

二甲双胍具有心血管保护作用糖尿病相关死亡全因死亡任何糖尿病相关终点心肌梗死卒中P=0.021P=0.0034*与饮食治疗比较，P<0.05P=0.032相对事件危险性改变（%）15UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:854-65.UKPDS34证明：

二甲双胍具有心血管保护作用糖尿病全因15适合使用二甲双胍的糖尿病患者新诊断2型糖尿病患者无肝、肾脏功能不全超重或肥胖16中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.适合使用二甲双胍的糖尿病患者新诊断无肝、肾脏功能不全超重或肥16二甲双胍主要副作用为胃肠道反应胃肠道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻发生率为1%~30%轻微、短暂、自限性胃肠道反应多出现于治疗早期17GarberAJ,etal.JClinEndocrinolMetab.2003Aug;88(8):3598-604.GarberAJ,etal.DiabetesObesMetab.2002May;4(3):201-8.BlondeL,etal.DiabetesObesMetab.2002Nov;4(6):368-75.二甲双胍主要副作用为胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应多出现于治17二甲双胍胃肠道副作用的剂量关系二甲双胍剂量(mg/day)%患者胃肠道副作用率因胃肠道副作用中断治疗率18GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7.二甲双胍胃肠道副作用的剂量关系二甲双胍剂量(mg/day)18Groop,1989α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物的吸收对心血管疾病危险因素的作用DPP-4抑制剂不增加体重，

低血糖风险显著低于磺脲类磺脲类a+二甲双胍(n=416)CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.血糖的变化(mg/dl)DM2:125mg/dL≤FPG<150mg/dL二甲双胍降低HbA1c可达1.诊断为:1、乳酸性酸中毒；有胃肠道不良反应患者的比例(%)金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻选择中的困惑：患者究竟适合哪类降糖药物？GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.Hother-Nielsen,1989罗格列酮因心血管风险问题：欧洲退市，美国则严格限定其使用范围TurnerRC,etal.华裔及日裔美国人β细胞功能低于白种人UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.根据患者的病理生理特征选择中的困惑：患者究竟适合哪类降糖药物？减少胃肠道反应的有效方法是

从小剂量开始服用方法起始低剂量（500mg），Qd/Bid，餐时服用（早餐和/或晚餐）5-7天后，如果无胃肠道反应，则增加剂量,早餐或晚餐前增加至850或1000mg提高剂量后如果发生胃肠道反应，将剂量降至之前较低的剂量，过一段时间再尝试增大剂量19中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.NathanDM,etal.DiabetesCare,2006;29(8):1968-9.Groop,1989减少胃肠道反应的有效方法是

从小剂量开19二甲双胍严重不良反应是乳酸性酸中毒患者，男，71岁。因“厌食、恶心、嗜睡8d”入院。既往5年非胰岛素依赖型糖尿病。入院前3d，服用二甲双胍片0.75g/次，每日3次，连服3d。查体：血压75/40mmHg、脉搏76次/min。呼吸深，无烂苹果味。口唇紫绀。辅助检查：心电图示心肌供血不足;化验:尿糖(+)，尿酮(-)，空腹血糖10.06mmol/L，二氧化碳结合力降低，乳酸显著增高。诊断为:1、乳酸性酸中毒；2、2型糖尿病（-）讨论：大量二甲双胍能促进糖无氧酵解、产生乳酸，在存在血容量不足情况下诱发乳酸性酸中毒病例分析：1、在血容量不足情况下，

药物服用剂量过大,加重无糖酵解，产生乳酸2、个体对双二甲双胍敏感性不一致20程伟等.中国医师杂志,2002;S1:301.二甲双胍严重不良反应是乳酸性酸中毒患者，男，71岁。因“厌20出现二甲双胍禁忌证时应选择其它药物治疗双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸性酸中毒，下列情况下要禁用肾功能不全血肌酐水平：男性>1.5mg/dl，女性>1.4mg/dl或肾小球滤过率<60ml/min肝功能不全严重感染缺氧或接受大手术在作造影检查使用碘化造影剂时21中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.出现二甲双胍禁忌证时应选择其它药物治疗双胍类药物罕见的严重副21噻唑烷二酮类双胍类磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂α-糖苷酶抑制剂选择中的困惑：患者究竟适合哪类降糖药物？22噻唑烷二酮类双胍类磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂α-糖苷酶抑一线治疗药物胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂促胰岛素分泌剂磺脲类格列奈类23中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.一线治疗药物胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂不适合二甲双胍治232型糖尿病β细胞功能进行性下降代谢活性–10–5051015202530胰岛素抵抗胰岛素水平β细胞功能糖尿病病程24StolarMW.etal.JManagCarePharm.2008;14(5)(supplS-b):S2-S19.2型糖尿病β细胞功能进行性下降代谢活性–10–505101524中国DM患者β细胞功能缺陷更明显华裔及日裔美国人β细胞功能低于白种人HOMA%β指数p=0.0011p=0.00250102030405060中国人更早发生胰岛素分泌降低NW：正常体重组（BMI<25）OW/OB：超重/肥胖组（BMI≥25）NW-NGT(142)OW/OB-NGT(159)OW/OBIFG/IGT(88)OW/OB-DM(115)NW-DM(76)MIN(mU/L)OGTT(0-120min)25TorrensJI,etal.DiabetesCare2004;27:354-361.包玉倩等.上海医学.2001,24(4):203.中国DM患者β细胞功能缺陷更明显华裔及日裔美国人β细胞功能低25与胰岛素敏感性变化相比，

中国患者胰岛素分泌功能下降更为严重根据空腹血糖分组：DM1:100mg/dL≤FPG<125mg/dLDM2:125mg/dL≤FPG<150mg/dLDM3:150mg/dL≤FPG<175mg/dLDM4:175mg/dL≤FPG<200mg/dL中国糖尿病患者胰岛素分泌功能下降更为严重-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常组DM1DM2DM3DM4senig30HOMA-β与正常对照组相比的百分比Sen-胰岛素敏感性指数；ig30-胰岛素初期分泌功能指数26与胰岛素敏感性变化相比，

中国患者胰岛素分泌功能下降更为严重胰岛素促泌剂可促进胰岛素第一时相的分泌瑞格列奈与格列本脲相比P<0.05(†),P<0.01(*).格列吡嗪与格列本脲相比P<0.05(‡)),P<0.01(§).27LawrenceS.DiabetesCare,2002;25:1271-1276.胰岛素促泌剂可促进胰岛素第一时相的分泌瑞格列奈与格列本脲相比27适合使用胰岛素促分泌剂的糖尿病患者不适合使用二甲双胍的2型糖尿病患者无胰岛素促泌剂使用禁忌有一定β细胞功能28中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志,2012;4:261-265.适合使用胰岛素促分泌剂的糖尿病患者不适合使用二甲双胍的2型糖28DiabetesCare,Volume33,Supplement1,January2010,S11-S61.5mg/dl，女性>1.增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解Groop,19891998;47:159-169.血浆胰岛素 血浆血糖根据患者的病理生理特征适当的给药方案减少胃肠道不良反应格列奈类低血糖发生率低未使用过的患者：只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂UKPDSStudy16.GLP-1(9-36)LawrenceS.DiabetesCare,2006.每日1-2次预混胰岛素磺脲类药物可诱导体重增加

因此超重或肥胖患者不宜首选NW：正常体重组（BMI<25）增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生相对事件危险性改变（%）提高剂量后如果发生胃肠道反应，将剂量降至之前较低的剂量，过一段时间再尝试增大剂量1mmol/L;HbA1c7.粪便中的原形药物少于1％瑞格列奈浓度(mg/l)GLP-1(7-36)Jepessen,1994金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻阿卡波糖

逐步增加剂量NovartisdataonfileStudyP1172-3个月以后HbA1c>6.磺脲类药物促进胰岛素分泌，会使胰岛β细胞功能进一步恶化吗？AmJMed1997;102:491-7.格列奈类改善早相优于磺脲类TurnerRC,etal.Groop,1989GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.中国社区医师,2011,(07).DM2:125mg/dL≤FPG<150mg/dL大部分口服降糖药增加1-5公斤体重DiabetesRev1998;6:89-131.2003;88(8):3598-604.JDiabetesComplications.Jepessen,1994磺脲类药物促进胰岛素分泌的疑问磺脲类药物促进胰岛素分泌，会使胰岛β细胞功能进一步恶化吗？29DiabetesCare,Volume33,Supp磺脲类降糖药并未加速-β细胞的功能衰竭肥胖病人年0123456††n=110年n=511非肥胖病人β细胞功能(%)02550751000123456††n=159n=376磺脲类饮食二甲双胍†P<0.0001，β细胞功能减退有统计学意义UKPDS16研究：6年随访30UKPDSStudy16.Diabetes.1995;44:1249-1258.磺脲类降糖药并未加速-β细胞的功能衰竭肥胖病人年01234530磺脲类降糖药长期治疗仍非常有效UKPDS49研究：肥胖患者9年随访结果NSA1C<7.0%的患者比例

(%)11%24%13%P<0.0010102030饮食磺脲双胍31TurnerRC,etal.JAMA.1999;281(21):2005-12.磺脲类降糖药长期治疗仍非常有效UKPDS49研究：肥胖患者31结

论2型糖尿病患者存在腹型肥胖，则胰岛素抵抗明显BMI仍是反映胰岛素抵抗的较佳指标结

果2型糖尿病患者腹型肥胖组LnIAI明显低于非腹型肥胖组腹型肥胖组中BMI与LnIAI相关，相关系数r=-0.488，p=0.021非腹型肥胖组中各指标与LnIAI均不相关肥胖是评价胰岛素抵抗的一个重要临床特征32许雯等.中国糖尿病杂志2003,11(2):88-91.结 论2型糖尿病患者存在腹型肥胖，则胰岛素抵抗明显BMI仍是32体重变化(kg)

随机化后的年数氯磺丙脲常规治疗格列本脲胰岛素二甲双胍10-5052468100超重病人磺脲类药物可诱导体重增加

因此超重或肥胖患者不宜首选33UKPDS34.Lancet1998;352:854-65.体重变化(kg)随机化后的年数氯磺丙脲常规治331、低血糖的发生因素：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物相互作用2、根据患者情况选择合适药物磺脲类低血糖反应长效格列齐特严重格列本脲较严重，老年人，尤其是合并肾功能减退患者，可引起严重而持久的低血糖反应氯磺丙脲格列美脲轻格列吡嗪控释剂短效格列喹酮格列吡嗪在临床上需要注意

磺脲类药物的不良反应：低血糖341、低血糖的发生因素：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物相互作副作用小的胰岛素促分泌剂：

格列奈类药物的问世192119292010200419981997199619951980197919661955发现胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素α-糖苷酶抑制剂格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调节剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂40多年医学界不断研究的结果35副作用小的胰岛素促分泌剂：

格列奈类药物的问世1921192早时相胰岛素分泌缺失直接导致餐后高血糖36MitrakouA,etal.Diabetes,1990;39:1381.早时相胰岛素分泌缺失直接导致餐后高血糖36Mitrakou36格列奈类可快速恢复胰岛素早时相分泌6050403020100140120100806040200–20–40

0 1 2 3 4 那格列奈120mg

安慰剂胰岛素的变化(µU/ml)血糖的变化(mg/dl)用药后时间（小时） 血浆胰岛素 血浆血糖

0 1 2 3 4用药后时间（小时）37NovartisdataonfileStudyP117格列奈类可快速恢复胰岛素早时相分泌60140 0 1 2 337IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）05101520250306090120150180时间（min）303540胰岛素（mU/L）格列吡嗪5mg瑞格列奈0.5mg

格列吡嗪控释片

5mg

格列本脲2.5mg安慰剂格列奈类改善早相优于磺脲类38过依，宁光等.《中华内分泌代谢杂志》2005年:21(3)206-210.IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）0510152025030638*血糖水平<3.3mmol/l伴有低血糖症状低血糖发生率(%)>64岁病人2.26.500.401234567确诊低血糖*低血糖发生率(%)所有病人0.9012345678确诊低血糖*那格列奈(n=2204)格列本脲(n=293)二甲双胍(n=436)安慰剂(n=769)那格列奈(n=737)格列本脲(n=92)二甲双胍(n=104)安慰剂(n=237)格列奈类低血糖发生率低39DelPratoS,etal.DiabetesCare2003;26(7):2075-2080.*血糖水平<3.3mmol/l伴有低血糖症状低血糖发生39服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓度

(mg/l)2520151050300400起效时间：<30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除与人血浆蛋白的结合大于98％代谢产物主要自胆汁排泄，<8％经肾排出。粪便中的原形药物少于1％格列奈类达峰迅速更少发生低血糖40服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓度(mg/l)2碳水化合物的吸收未使用阿卡波糖使用阿卡波糖十二指肠空肠回肠未使用阿卡波糖碳水化合物的吸收碳水化合物使用阿卡波糖α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物的吸收41碳水化合物的吸收未使用阿卡波糖十二指肠空肠回肠未使用阿卡波糖α-糖苷酶抑制剂在中国患者控制血糖效果显著42Panchangyu,etal.ClindrugInvest2007;27(6):397-405.α-糖苷酶抑制剂在中国患者控制血糖效果显著42Pancha42指南推荐α-糖苷酶抑制剂的适用范围《中国2型糖尿病防治指南》2010版：α-糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖，适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者43中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.指南推荐α-糖苷酶抑制剂的适用范围《中国2型糖尿病防治指南》432级:暂时丧失活动能力但不需要他人帮助;GLP-1(7-36)5-7天后，如果无胃肠道反应，则增加剂量,早餐或晚餐前增加至850或1000mg格列奈类改善早相优于磺脲类每日3次预混胰岛素类似物α-糖苷酶抑制剂的作用机理Marena,19941996;39:1546-1553.有心衰(纽约心衰分级Ⅱ以上)的患者α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理.中国人更早发生胰岛素分泌降低化验:尿糖(+)，尿酮(-)，空腹血糖10.通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出Inzucchi,1998如何选择合适的药物治疗？1级:症状短暂且不影响日常活动;Naucketal.α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物的吸收中华医学会内分泌学分会.胰岛素促泌剂可促进胰岛素第一时相的分泌入院前3d，服用二甲双胍片0.起始低剂量（500mg），Qd/Bid，餐时服用（早餐和/或晚餐）适当的给药方案减少胃肠道不良反应80治疗时间(天)503010220406070安慰剂阿卡波糖

逐步增加剂量方案

(n=55)*阿卡波糖全量方案(n=54)有胃肠道不良反应患者的比例(%)103050700“小剂量开始，逐渐增加”的给药方案可减少胃肠道不良反应44May,C.DiabetesStoffw,1995;4:3-8.2级:暂时丧失活动能力但不需要他人帮助;适当的给药方案减少胃44α-糖苷酶抑制剂的作用机理α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理.wmv45α-糖苷酶抑制剂的作用机理α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理.w噻唑烷二酮类药物和DPP-4抑制剂

被指南定义为二线治疗药物不适合使用胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂者可选用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。46中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.噻唑烷二酮类药物和DPP-4抑制剂

被指南定义为二线治疗药物46吡格列酮肌肉葡萄糖摄取和利用增加肝脏葡萄糖摄取增加VLDL胆固醇降低脂肪组织葡萄糖摄取和利用增加游离脂肪酸摄取增加其他脂肪细胞因子的改变

改善代谢失衡吡格列酮改善胰岛素抵抗，

改善2型糖尿病的代谢调节47DeFronzoR.Diabetes1988;37:667–687.Reginato&Lazar.TrendsEndocrinolMetab,1999;10:9–13.Saltiel&Olefsky.Diabetes1996;45:1661–1669.吡格列酮肌肉肝脏脂肪组织改善代谢失衡吡格列酮改善胰岛素抵抗47吡格列酮罗格列酮-11-10-9-8-7-6-5-40123402468log[conc.(M)]foldinduction(PPARγ)foldinduction(PPARα)-11-10-9-8-7-6-5-40123402468log[conc.(M)]foldinduction(PPARγ)foldinduction(PPARα)PPARγPPARαPPARγPPARα治疗浓度下吡格列酮同时活化PPAR-γ

及PPAR-α，同时调节血糖血脂48SakamotoJ,etal.BBRC2000;278:704-11.吡格列酮罗格列酮-11-10-9-8-7-6-5-4012348罗格列酮存在潜在的不良缺血性心血管事件罗格列酮因心血管风险问题：欧洲退市，美国则严格限定其使用范围中国国家食品药品监督管理局和卫生部发文，要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理：对于未使用过该药的糖尿病患者，只有在无法使用其他降糖药，或使用其他降糖药无法控制血糖的情况下，才可考虑使用该药。正在使用该药的患者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药49StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-15..罗格列酮存在潜在的不良缺血性心血管事件罗格列酮因心血管风险问49为什么噻唑烷二酮类被指南定义为

二线治疗药物？体重增加和水肿：与胰岛素联合使用时表现更加明显骨折和心衰风险增加，这类药物的使用在患者选择上受到一定的限制，禁止使用的患者：指南：罗格列酮的安全性问题尚存争议，其使用在我国受到较严格的限制有心衰(纽约心衰分级Ⅱ以上)的患者有活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限2.5倍的患者以及有严重骨质疏松和骨折病史的患者未使用过的患者：只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂对于已经使用的患者者：应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后决定是否继续用药50许岭翎.中国社区医师,2011,(07).中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.为什么噻唑烷二酮类被指南定义为

二线治疗药物？体重增加和水肿50新型口服降糖药物：DPP-4抑制剂51中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.新型口服降糖药物：DPP-4抑制剂51中国2型糖尿病防治指南51DPP-4抑制剂的使用方法给药方式：口服药物剂量：沙格列汀：推荐剂量：2.5mg或5mg，每日一次，不考虑进餐西格列汀推荐剂量：100mg，每日一次，可与或不与食物同服。维格列汀：与二甲双胍或噻唑烷二酮类药物合用时，每日推荐给药剂量为100mg，早晚各给药一次，每次50mg使用注意：肾功能不全患者根据肾脏损伤程度减量或停用52DPP-4抑制剂的使用方法给药方式：口服52肠促胰岛激素53Aminoacidsshowninorangearehomologouswiththestructureofglucagon.StrictlyConfidential.ProprietaryinformationofNovartis.ForinternaluseONLY.March2010.GAL10.497.Novartis.肠促胰岛激素53Aminoacidsshownino53GLP-1在人体中作用促进饱感降低食欲肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:减少餐后胰高糖素分泌进食促进GLP-1分泌降低β细胞负荷增加β细胞反应54DruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.LarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422.LarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422.NauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553.FlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520.GLP-1在人体中作用促进饱感肝脏:

胰高糖素水平下降α细54肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平胰腺肠营养物质信号

葡萄糖激素信号GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）胰岛素

（GLP-1,GIP）神经信号α细胞β细胞55引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版权所有©1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.经允许引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版权所有©1979Springer-Verlag.肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平胰腺肠营养物质信号552型糖尿病中肠促胰素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.0556NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.2型糖尿病中肠促胰素作用减弱020406080胰岛素(mU56胰岛素和胰高糖素分泌异常导致T2D高血糖57Mülleretal.NEnglJMed.1970;283:109-115.胰岛素和胰高糖素分泌异常导致T2D高血糖57Müllere57以肠促胰岛激素为基础的治疗肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1类似物58DruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100.AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.以肠促胰岛激素为基础的治疗肠道无活性进餐活性DPP-4酶DP58在通过运动和饮食血糖控制不佳患者中，西他列汀单药治疗24周，有效降低患者FPG、PPG和HbA1c水平治疗24周较基线相比血糖变化，经安慰剂校正（5mg,n=105）0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7-0.8-0.7%-15mg/dl-37mg/dl0-10-20-30-40HbA1CFPG2小时PPG基线HbA1c

8.0%N=105DPP-4抑制剂全面有效降低

糖尿病患者血糖水平59RosenstockaJ,etal.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.2009;25(10):2401–2411.在通过运动和饮食血糖控制不佳患者中，西他列汀单药治疗24周，59DPP-4抑制剂不增加体重，

低血糖风险显著低于磺脲类西格列汀+二甲双胍(n=588)磺脲类a+二甲双胍(n=584)低血糖P<0.0010102030405052周低血糖发生率(%)体重变化a格列吡嗪;第52周LSM的组间差异(95%CI):体重差值=–2.5kg[–3.1,–2.0](P<0.001);第52周LSM自基线的改变:格列吡嗪:+1.1kg;西格列汀:–1.5kg(P<0.001).体重(kg±SE)磺脲类a+二甲双胍(n=416)西格列汀+二甲双胍(n=389)60Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.DPP-4抑制剂不增加体重，

低血糖风险显著低于磺脲类西格列60为什么DPP-4抑制剂

被指南定义为二线治疗药物？因上市时间较短，缺乏足够循证医学证据费用因素：价格较高缺乏长期临床研究证据缺乏对心血管疾病影响的研究抑制剂的多种效应可能是一个问题减肥作用在短期内效果很好，但长期效果未知61许岭翎.中国社区医师,2011,(07).DavidR.70thScientificSessions(ADA2010)..为什么DPP-4抑制剂

被指南定义为二线治疗药物？因上市时间61药物联用3糖尿病的药物治疗1降糖药物的选择2目

录62药物联用3糖尿病的药物治疗1降糖药物的选择2目 录62单一治疗随着时间的延长血糖逐渐恶化平均HbA1c水平(%)024067896810治疗年限(年)正常值上限(6.2%)ADA靶目标(7.0%)改善生活方式(n=200)胰岛素(n=199)氯磺丙脲(n=129)格列本脲(n=148)二甲双胍(n=181)63UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:854–865.单一治疗随着时间的延长血糖逐渐恶化平均HbA1c水平(%)63已控制的血糖在口服抗糖尿病药单药治疗几年后会逐渐恶化结论：单一药物治疗效差，逐年减退早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要UKPDS研究显示了联合用药的必要性64JAMA,June2,1999-Vol281.No.212007已控制的血糖在口服抗糖尿病药单药治疗几年后会逐渐恶化结论：U643.75/735mg1796mg7.6mg平均最终剂量平均HbA1c值8.8%8.5%8.7%患者百分比联合和单独用药在HbA1c达标率的比较65GarberAJ,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88(8):3598-604.3.75/735mg1796mg7.6mg平均最终剂量65中国社区医师,2011,(07).联合和单独用药在HbA1c达标率的比较2级:暂时丧失活动能力但不需要他人帮助;LarssonH,etal.March2010.每日3次预混胰岛素类似物2型糖尿病患者存在腹型肥胖，则胰岛素抵抗明显中国2型糖尿病防治指南.对于已经使用的患者者：应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后决定是否继续用药那格列奈120mg中国DM患者β细胞功能缺陷更明显UKPDS研究显示了联合用药的必要性α-糖苷酶抑制剂在中国患者控制血糖效果显著foldinduction(PPARα)3mmol/l伴有低血糖症状AnnInternMed,2002Jul2;137(1):25-33.1级:症状短暂且不影响日常活动;版权所有©1979Springer-Verlag.GarberAJ,etal.α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物的吸收每日1-2次预混胰岛素糖尿病患者诊断时处于不同阶段平均血糖(mmol/L)5.47.08.610.211.813.414.916.55%6%7%8%9%10%11%12%HbA1c(%)5.7%6.5%糖尿病高危阶段糖尿病阶段糖代谢正常7.5%9%66DiabetesCare,Volume33,Supplement1,January2010,S11-S61.中国社区医师,2011,(07).糖尿病患者诊断时处于不同66AACE/ACE共识：早期联合个体化方案HbA1c6.5%-7.5%单口服药治疗HbA1c>9%联合治疗/胰岛素0123456789诊断后的月份HbA1c7.6%-9%2种口服药物联合生活方式干预2-3个月以后HbA1c>6.5%3种口服药物联合2-3个月以后HbA1c>6.5%2种口服药物联合2-3个月以后HbA1c>6.5%改用或加用胰岛素2-3个月以后HbA1c>6.5%3种口服药物联合2-3个月以后HbA1c>6.5%改用或加用胰岛素尽早达标HbA1c<6.5%67GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.2009;15(No.6):540–559.AACE/ACE共识：早期联合个体化方案HbA1c6.67联合治疗应该考虑药物的协同作用及药物间相互作用通常具有不同机制的药物往往能提供最大的协同优势AACE/ACE2009指南推荐:AgentBAgentA理想的联合治疗是什么样？68GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.2009;15(No.6):540–559.联合治疗应该考虑药物的协同作用及药物间相互作用AACE/AC68谢谢观看！谢谢观看！69进阶糖尿病的口服药物进阶糖尿病的口服药物70理想的糖尿病口服药物需要满足什么条件减少胰岛素抵抗改善β细胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重减少微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程71理想的糖尿病口服药物需要满足什么条件减少胰岛素抵抗2现有的2型糖尿病降糖药物的作用靶点α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加双胍类(二甲双胍)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生美格列奈刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平72现有的2型糖尿病降糖药物的作用靶点α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮指南对2型糖尿病治疗路径的建议生活方式干预一线药物治疗二甲双胍胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DDP-4抑制剂二线药物治疗基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DDP-4抑制剂三线药物治疗基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素四线药物治疗生活方式干预或GLP-1受体激动剂血糖不达标（HbA1c≥7.0%）则进入下一步治疗主要治疗路径次要治疗路径或73中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.指南对2型糖尿病治疗路径的建议生活方式干预一线药物治疗二甲双73药物联用3糖尿病的药物治疗1降糖药物的选择2目

录74药物联用3糖尿病的药物治疗1降糖药物的选择2目 录5如何选择合适的药物治疗？根据患者的病理生理特征肥胖非肥胖根据糖代谢异常的特点：血糖水平的高低根据个体的特点：病程、年龄等根据治疗指南75如何选择合适的药物治疗？根据患者的病理生理特征6病

例男性，46岁，因乏力就诊，无多尿口渴多饮症状。有T2DM家庭史，否认肝肾病史。BMI29Kg/M2查静脉血糖：9.1mmol/L;HbA1c7.9%，尿糖++，酮体（-）病例特点肥胖，初发糖尿病有家庭史肝肾功能正常76病 例7Diabetologia.中国2型糖尿病防治指南.格列奈类改善早相优于磺脲类代谢产物主要自胆汁排泄，<8％经肾排出。1mmol/L;HbA1c7.诊断为:1、乳酸性酸中毒；March2010.ig30-胰岛素初期分泌功能指数06mmol/L，二氧化碳结合力降低，乳酸显著增高。瑞格列奈浓度(mg/l)金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻DruckerDJ.2-3个月以后HbA1c>6.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.5mg/dl，女性>1.每日1-2次预混胰岛素3mmol/l伴有低血糖症状Lancet1998;352:854-65.指南：罗格列酮的安全性问题尚存争议，其使用在我国受到较严格的限制有胃肠道不良反应患者的比例(%)噻唑烷二酮类双胍类磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂α-糖苷酶抑制剂选择中的困惑：患者究竟适合哪类降糖药物？77Diabetologia.噻唑烷二酮类双胍类磺脲类格列奈类D一线治疗药物二甲双胍2型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。理由降糖效果安全性、副作用、耐受性费用分析对心血管疾病危险因素的作用78中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.NathanDM,etal.DiabetesCare,2006;29(8):1963-1972.一线治疗药物二甲双胍2型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。78二甲双胍全面针对病理生理的异常二甲双胍降低餐后血糖减少肠内葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平间接改善胰岛素敏感性改善细胞对葡萄糖的应答通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出提高外周组织葡萄糖利用降低游离脂肪酸水平降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖降低餐后血糖降低血糖79KirpichnikovD,etal.AnnInternMed,2002Jul2;137(1):25-33.FéryFetal.Metabolism,1997Feb;46(2):227-33.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab,1991Dec;73(6):1294-301.GreenBD,etal.EurJPharmacol,2006Oct10;547(1-3):192-9.二甲双胍全面针对病理生理的异常二甲双胍降低餐后血糖减少肠内葡79二甲双胍可改善肌肉和肝脏对胰岛素的敏感性Wu,1990Shepherd,1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Inzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986McIntyre,1991Reaven,1992Johnson,1993Groop,1989Riccio,1991McIntyre,1991Marena,1994Nosadini,1987胰岛素刺激全身葡萄糖摄取的增加（%）80CusiK,etal.DiabetesRev1998;6:89-131.二甲双胍可改善肌肉和肝脏对胰岛素的敏感性Wu,1990Ho80二甲双胍降低HbA1c可达1.5%单药治疗降低HbA1c的幅度预期HbA1c降低(%)81NathanDM,etal.DiabetesCare,2006.2006;29(8):1964.二甲双胍降低HbA1c可达1.5%单药治疗降低HbA1c的幅81荟萃分析显示：二甲双胍不会增加体重有利于第一个药物不利于第一个药物合并效应（95%CI）研究数（人数）SUvs.二甲双胍（RCT≥24周）二甲双胍+SUvs.二甲双胍SUvs.二甲双胍（RCTs<24周）TZDvs.二甲双胍SUvs.AcarboseTZDvs.SUSUvs.二甲双胍+SUSUvs.Repag体重（Kg）的权重平均差大部分口服降糖药增加1-5公斤体重82BolenS,etal.AnnInternMed,2007;147(6):386-99.荟萃分析显示：二甲双胍不会增加体重有利于第一个药物不利于第一82二甲双胍的低血糖发生风险

低于磺脲类与胰岛素05101520253035所有低血糖2-4级低血糖低血糖年发生率（%）二甲双胍饮食磺脲类基础胰岛素基础+餐时胰岛素7.9UKPDS73研究低血糖分级标准:1级:症状短暂且不影响日常活动;2级:暂时丧失活动能力但不需要他人帮助;3级:丧失活动力且需要他人帮助;4级:需要就医或注射葡萄糖.83WrightAD,etal.JDiabetesComplications.2006;20(6):395-401.二甲双胍的低血糖发生风险

低于磺脲类与胰岛素0510152083UKPDS34证明：

二甲双胍具有心血管保护作用糖尿病相关死亡全因死亡任何糖尿病相关终点心肌梗死卒中P=0.021P=0.0034*与饮食治疗比较，P<0.05P=0.032相对事件危险性改变（%）84UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:854-65.UKPDS34证明：

二甲双胍具有心血管保护作用糖尿病全因84适合使用二甲双胍的糖尿病患者新诊断2型糖尿病患者无肝、肾脏功能不全超重或肥胖85中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.适合使用二甲双胍的糖尿病患者新诊断无肝、肾脏功能不全超重或肥85二甲双胍主要副作用为胃肠道反应胃肠道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻发生率为1%~30%轻微、短暂、自限性胃肠道反应多出现于治疗早期86GarberAJ,etal.JClinEndocrinolMetab.2003Aug;88(8):3598-604.GarberAJ,etal.DiabetesObesMetab.2002May;4(3):201-8.BlondeL,etal.DiabetesObesMetab.2002Nov;4(6):368-75.二甲双胍主要副作用为胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应多出现于治86二甲双胍胃肠道副作用的剂量关系二甲双胍剂量(mg/day)%患者胃肠道副作用率因胃肠道副作用中断治疗率87GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7.二甲双胍胃肠道副作用的剂量关系二甲双胍剂量(mg/day)87Groop,1989α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物的吸收对心血管疾病危险因素的作用DPP-4抑制剂不增加体重，

低血糖风险显著低于磺脲类磺脲类a+二甲双胍(n=416)CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.血糖的变化(mg/dl)DM2:125mg/dL≤FPG<150mg/dL二甲双胍降低HbA1c可达1.诊断为:1、乳酸性酸中毒；有胃肠道不良反应患者的比例(%)金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻选择中的困惑：患者究竟适合哪类降糖药物？GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.Hother-Nielsen,1989罗格列酮因心血管风险问题：欧洲退市，美国则严格限定其使用范围TurnerRC,etal.华裔及日裔美国人β细胞功能低于白种人UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.根据患者的病理生理特征选择中的困惑：患者究竟适合哪类降糖药物？减少胃肠道反应的有效方法是

从小剂量开始服用方法起始低剂量（500mg），Qd/Bid，餐时服用（早餐和/或晚餐）5-7天后，如果无胃肠道反应，则增加剂量,早餐或晚餐前增加至850或1000mg提高剂量后如果发生胃肠道反应，将剂量降至之前较低的剂量，过一段时间再尝试增大剂量88中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.NathanDM,etal.DiabetesCare,2006;29(8):1968-9.Groop,1989减少胃肠道反应的有效方法是

从小剂量开88二甲双胍严重不良反应是乳酸性酸中毒患者，男，71岁。因“厌食、恶心、嗜睡8d”入院。既往5年非胰岛素依赖型糖尿病。入院前3d，服用二甲双胍片0.75g/次，每日3次，连服3d。查体：血压75/40mmHg、脉搏76次/min。呼吸深，无烂苹果味。口唇紫绀。辅助检查：心电图示心肌供血不足;化验:尿糖(+)，尿酮(-)，空腹血糖10.06mmol/L，二氧化碳结合力降低，乳酸显著增高。诊断为:1、乳酸性酸中毒；2、2型糖尿病（-）讨论：大量二甲双胍能促进糖无氧酵解、产生乳酸，在存在血容量不足情况下诱发乳酸性酸中毒病例分析：1、在血容量不足情况下，

药物服用剂量过大,加重无糖酵解，产生乳酸2、个体对双二甲双胍敏感性不一致89程伟等.中国医师杂志,2002;S1:301.二甲双胍严重不良反应是乳酸性酸中毒患者，男，71岁。因“厌89出现二甲双胍禁忌证时应选择其它药物治疗双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸性酸中毒，下列情况下要禁用肾功能不全血肌酐水平：男性>1.5mg/dl，女性>1.4mg/dl或肾小球滤过率<60ml/min肝功能不全严重感染缺氧或接受大手术在作造影检查使用碘化造影剂时90中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.出现二甲双胍禁忌证时应选择其它药物治疗双胍类药物罕见的严重副90噻唑烷二酮类双胍类磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂α-糖苷酶抑制剂选择中的困惑：患者究竟适合哪类降糖药物？91噻唑烷二酮类双胍类磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂α-糖苷酶抑一线治疗药物胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂促胰岛素分泌剂磺脲类格列奈类92中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.一线治疗药物胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂不适合二甲双胍治922型糖尿病β细胞功能进行性下降代谢活性–10–5051015202530胰岛素抵抗胰岛素水平β细胞功能糖尿病病程93StolarMW.etal.JManagCarePharm.2008;14(5)(supplS-b):S2-S19.2型糖尿病β细胞功能进行性下降代谢活性–10–505101593中国DM患者β细胞功能缺陷更明显华裔及日裔美国人β细胞功能低于白种人HOMA%β指数p=0.0011p=0.00250102030405060中国人更早发生胰岛素分泌降低NW：正常体重组（BMI<25）OW/OB：超重/肥胖组（BMI≥25）NW-NGT(142)OW/OB-NGT(159)OW/OBIFG/IGT(88)OW/OB-DM(115)NW-DM(76)MIN(mU/L)OGTT(0-120min)94TorrensJI,etal.DiabetesCare2004;27:354-361.包玉倩等.上海医学.2001,24(4):203.中国DM患者β细胞功能缺陷更明显华裔及日裔美国人β细胞功能低94与胰岛素敏感性变化相比，

中国患者胰岛素分泌功能下降更为严重根据空腹血糖分组：DM1:100mg/dL≤FPG<125mg/dLDM2:125mg/dL≤FPG<150mg/dLDM3:150mg/dL≤FPG<175mg/dLDM4:175mg/dL≤FPG<200mg/dL中国糖尿病患者胰岛素分泌功能下降更为严重-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常组DM1DM2DM3DM4senig30HOMA-β与正常对照组相比的百分比Sen-胰岛素敏感性指数；ig30-胰岛素初期分泌功能指数95与胰岛素敏感性变化相比，

中国患者胰岛素分泌功能下降更为严重胰岛素促泌剂可促进胰岛素第一时相的分泌瑞格列奈与格列本脲相比P<0.05(†),P<0.01(*).格列吡嗪与格列本脲相比P<0.05(‡)),P<0.01(§).96LawrenceS.DiabetesCare,2002;25:1271-1276.胰岛素促泌剂可促进胰岛素第一时相的分泌瑞格列奈与格列本脲相比96适合使用胰岛素促分泌剂的糖尿病患者不适合使用二甲双胍的2型糖尿病患者无胰岛素促泌剂使用禁忌有一定β细胞功能97中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志,2012;4:261-265.适合使用胰岛素促分泌剂的糖尿病患者不适合使用二甲双胍的2型糖97DiabetesCare,Volume33,Supplement1,January2010,S11-S61.5mg/dl，女性>1.增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解Groop,19891998;47:159-169.血浆胰岛素 血浆血糖根据患者的病理生理特征适当的给药方案减少胃肠道不良反应格列奈类低血糖发生率低未使用过的患者：只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂UKPDSStudy16.GLP-1(9-36)LawrenceS.DiabetesCare,2006.每日1-2次预混胰岛素磺脲类药物可诱导体重增加

因此超重或肥胖患者不宜首选NW：正常体重组（BMI<25）增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生相对事件危险性改变（%）提高剂量后如果发生胃肠道反应，将剂量降至之前较低的剂量，过一段时间再尝试增大剂量1mmol/L;HbA1c7.粪便中的原形药物少于1％瑞格列奈浓度(mg/l)GLP-1(7-36)Jepessen,1994金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻阿卡波糖

逐步增加剂量NovartisdataonfileStudyP1172-3个月以后HbA1c>6.磺脲类药物促进胰岛素分泌，会使胰岛β细胞功能进一步恶化吗？AmJMed1997;102:491-7.格列奈类改善早相优于磺脲类TurnerRC,etal.Groop,1989GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.中国社区医师,2011,(07).DM2:125mg/dL≤FPG<150mg/dL大部分口服降糖药增加1-5公斤体重DiabetesRev1998;6:89-131.2003;88(8):3598-604.JDiabetesComplications.Jepessen,1994磺脲类药物促进胰岛素分泌的疑问磺脲类药物促进胰岛素分泌，会使胰岛β细胞功能进一步恶化吗？98DiabetesCare,Volume33,Supp磺脲类降糖药并未加速-β细胞的功能衰竭肥胖病人年0123456††n=110年n=511非肥胖病人β细胞功能(%)02550751000123456††n=159n=376磺脲类饮食二甲双胍†P<0.0001，β细胞功能减退有统计学意义UKPDS16研究：6年随访99UKPDSStudy16.Diabetes.1995;44:1249-1258.磺脲类降糖药并未加速-β细胞的功能衰竭肥胖病人年01234599磺脲类降糖药长期治疗仍非常有效UKPDS49研究：肥胖患者9年随访结果NSA1C<7.0%的患者比例

(%)11%24%13%P<0.0010102030饮食磺脲双胍100TurnerRC,etal.JAMA.1999;281(21):2005-12.磺脲类降糖药长期治疗仍非常有效UKPDS49研究：肥胖患者100结

论2型糖尿病患者存在腹型肥胖，则胰岛素抵抗明显BMI仍是反映胰岛素抵抗的较佳指标结

果2型糖尿病患者腹型肥胖组LnIAI明显低于非腹型肥胖组腹型肥胖组中BMI与LnIAI相关，相关系数r=-0.488，p=0.021非腹型肥胖组中各指标与LnIAI均不相关肥胖是评价胰岛素抵抗的一个重要临床特征101许雯等.中国糖尿病杂志2003,11(2):88-91.结 论2型糖尿病患者存在腹型肥胖，则胰岛素抵抗明显BMI仍是101体重变化(kg)

随机化后的年数氯磺丙脲常规治疗格列本脲胰岛素二甲双胍10-5052468100超重病人磺脲类药物可诱导体重增加

因此超重或肥胖患者不宜首选102UKPDS34.Lancet1998;352:854-65.体重变化(kg)随机化后的年数氯磺丙脲常规治1021、低血糖的发生因素：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物相互作用2、根据患者情况选择合适药物磺脲类低血糖反应长效格列齐特