血管新生与急性白血病课件

急性白血病的诊断急性白血病的诊断1

急性白血病*造血干细胞及祖细胞突变→恶性克隆性疾病*恶性增殖*分化成熟阻滞*浸润*正常造血受抑*原始细胞>30%*ALL和ANLL(AML)急性白血病2

AML的诊断

3类型原始细胞数组化特点M0急性微分化型原始粒细胞白血病

电镜POXM1急性未分化型原始粒细胞白血病≥90%NEC早粒以下<10%

POX(+)M2急性部分分化型原始粒细胞白血病≥30%-89%早粒以下>10%单核<20%POX(+)NSE(-)M3急性早幼粒细胞白血病早幼粒>30%POX(+++)NSE(+/-)M4急性粒-单核细胞白血病原始≥30%粒系>30%，<80%单核>20%外周血单核≥5X109/LNSE(+)CE(+)M5急性单核细胞白血病单核≥80%POX(+)NSE(+)/NaF(+)M6急性红白血病有核红≥50%原始粒/单≥30%形态异常红>10%POX(+)PAS(+)M7急性巨核细胞白血病原、幼≥30%电镜PPO(+)GPIb、IIb、IIIaAML的分型类型原始细胞数组化特点M0急性微分化型原始4ALL的形态学分型

L1L2L3细胞大小小大，不一大，一致核染色质致密弥散，细致细，致密核形规则不规则不规则核仁不清晰或无1-多个,清晰1-多个,大,显胞浆极少中等中等-丰富胞浆嗜碱+/-++++胞浆空泡极少不定显著ALL的形态学分型5杂合性急性白血病(混合型～)*BM中同时或先后具有淋系和髓系系列特征*类型双表型双克隆转换型*特征易伴高白细胞；肝、脾、淋巴结肿大；CNSL;杂合性急性白血病(混合型～)6高白细胞白血病PB:WBC>100×109/LBM:极度活跃髓外广泛浸润溶瘤综合征表现高白细胞白血病7低增生性白血病肝、脾、淋巴结不大两部位骨髓增生减低（原始细胞>30%）骨髓活检证实低增生性白血病8

免疫表型(CD)(ClustersofDifferentiation)

髓CD33+、CD34+、CD13+单CD14+BHLA-DR+、CD10+、CD19+、CD20+、SmIg、CyIg(u)TCD7+、

CD5+、CD2+、(CD3+)、(TdT)巨核CD41+、CD61+巨噬CD68+红R10(GlycophorinA或H，血型糖蛋白A)免疫表型(CD)(Cl9

白血病常见染色体易位核型异常白血病类型发生频率%融合基因主要特征t(9;22)(q34;q11)

CML>90bcr/abl典型CMLM1(M2)<3CR后Ph消失,CR短,变异PhL2(L1)15-33CR率低,复发率高,变异Pht(8;21)(q22;q22)M218-40AML1/ETO粒系显著成熟分化，NAP(-),Auer易见，易有实体瘤,CR率高,多次复发t(15;17)(q22;q12)M344-80PML/RARADIC多见,Auer多见,CR高,对RA反应好inv/del16M423CBFβ/MYH11骨髓中嗜酸细胞多或形态异常,CR率高MS长,易并发脑白t(8;14)(q24;q32)L375-90MYC预后恶劣,MS<1年,IgH1/3合并CNSL,白细胞高

10基因诊断问题*辅助诊断分型*MRD*相关癌基因和抑癌基因

*病源*MDR基因基因诊断问题11

急性白血病的治疗急性白血病的治疗12急性白血病的治疗策略

→自体BMT→治愈→完全缓解→→Allo-BMT确诊→诱导缓解→→CR后治疗*→复发

→未缓解→难治复发白血病←*CR后治疗：巩固、维持、强化血管新生与急性白血病课件13诱导缓解治疗：remissioninductiontherapy缓解（CR）后治疗：postremissiontherapy巩固治疗：consolidationtherapy维持治疗：maintenancetherapy强化治疗：intensificationtherapy再强化治疗：re-intensificationtherapy

急性白血病的化疗原则早期、足量、联合、个体化诱导缓解治疗：remissioninductionthe14急性白血病常用化疗药（1）药名与缩写分类剂量特殊副作用氨甲喋呤抗叶酸20-40mg/m2粘膜损伤（MTX）CCSA500-1000mg/次5-10mg/次（鞘内）6-巯基嘌呤抗嘌呤100-150mg/m2（6-MP）CCSA硫鸟嘌呤抗嘌呤100-150mg/m2（6-TG）CCSA阿糖胞苷抗嘧啶100-150mg/m2

（Ara-C）

CCSA

0.5-1.0–3.0g/m2

25-50mg/次（鞘内）

环磷酰胺烷化剂200-800mg/m2出血性膀胱炎（CTX）CCNSA柔红霉素蒽环类30-45mg/m2心脏毒性（DNR）CCNSA急15急性白血病常用化疗药（2）药名与缩写分类剂量特殊副作用去甲氧柔红霉素蒽环类5-15mg/m2心脏毒性较轻（DNR）CCNSA米托蒽醌蒽醌类2-12mg/m2心脏毒性小（MIT）CCNSA氨苯吖啶吖啶类75-150mg/d（AMSA）CCNSA

左旋门冬酰胺酶

酶类

10000单位/d过敏反应

（LASP）

CCNSA

胰腺炎、糖尿病长春新碱植物类1-1.4mg/m2神经毒性（VCR）CCNSA高/三尖杉酯碱植物类2-6mg/d心脏毒性（Hhar/Hra）CCNSA鬼臼乙叉甙植物类100-150mg/m2（Vp16）CCNSA

16AML化疗方案(1)DA12345(67)剂量DNR*→→→40mgAra-c→→→→→→→100-150mg/m2

HOAP1234567HHar→→→→→(→→)2-4mg/m2VCR→Ara-c→→→→→(→→)Pred→→→→→(→→)20-40mg

AML化疗方案(1)17AML化疗方案(2)

DAE12345DNR→→→Ara-C→→→→→VP16*→→→→→100mg/d(或MIT或HHar)

IA12345(67)IDA→→→8mg/m2Ara-c→→→→→(→→)100mg/m2AML化疗方案(2)18复发、难治AML

1.换用新药2.增加Ara-C剂量3.Fludarabine(75mg/m2腺苷类似物)FLAG:Fludarabine+Ara-C+G-CSFFLANG:FLAG+MITFLAG+IDA+ATRA4.多药耐药逆转剂异博定环孢菌素APSC833(环孢菌素D类似物)复发、难治19

急性复发性难治性髓性白血病预激治疗(Primingtherapy)

*G-CSF+小剂量化疗*提高化疗敏感性，G0→S*加速中性粒细胞恢复急性复发性难治性髓性白血病20方案1ACR+Ara-C+G-CSF

G-CSF200ug/m2.dd1-14i.H.（先）Ara-C10mg/m2.12hd1-14i.H.ACR5-7mg/m2.dd1-4i.v.（或d1-4，d8-11，总量<80mg）方案2HHT+Ara-C+G-CSFG-CSF200ug/m2.dd1-14i.H.（先）Ara-C10mg/m2.12hd1-14i.H.HHT1mg/m2.dd1-10或d1-14i.v.方案1ACR+Ara-C+G-CSF21ALL化疗方案（1）

VP1234567剂量VCR→2mgPred→→→→→→→40-60mgVDP1234567VCR→DNR→→→30-40mg/m2Pred→→→→→→→VMP1234567VCR→6MP→→→→→100-150mg/m2Pred→→→→→→→40-60mgALL化疗方案（1）22ALL化疗方案（2）VMLP1234567891011121314VCR→→2mgMTX→→→→40mgLasp→→→→5000UPred→→→→→→→→→→→→→→60mg

COAP1234567CTX→650mg/m2VCR→Ara-c→→→→Pred→→→→→→→ALL化疗方案（2）23VDLP（首选，50岁以下）

1234567891011121314VCR→→DNR→→→L-aspPred→→→→→→→→→→→→→→骨穿→1516171819202122232425262728VCR

→→DNR#L-asp→→→→→→→→→→→→→→Pred→→→→→→→→→→→→→→骨穿→2930313233343536373839404142VCR##DNR##L-aspPred→→→→→→→→→→→→→→*长春酰胺(VDS),**地塞米松(DEX)

VDLP（首选，50岁以下）24CVAD（染色体异常）1234567891011121314CTX→→→VCR→→ADR→→DEX→→→→→→→→CTX300mg/m2Q12hχ6VCR2mgADR50mgDEX40mgCVAD（染色体异常）25高危、难治、复发ALL化疗方案VAP1234567VCR→Ara-c→→→→→(200mg,500mg,1g)Pred→→→→→→→(60mg/m2)高危、难治、复发ALL化疗方案26大剂量VMLP12345678910VCR→MTX*→(1-3g)Lasp→→→→(10000u)DEX→→→→→→→→→→(10mg)

*MTX结束后12-24h给甲酰四氢叶酸钙12mg/m2静注，Q6h×6大剂量VMLP27大剂量IA或MA12345678910→→→→→→28Ara-C→→→→→(3g/m2)IDA→(40mg/m2)(MIT)→(80mg/m2)Pred→→→→→40mg→→→→→→→G-CSF→→→→→→→5ug.kg-.d-→→→→→大剂量IA或MA28特殊问题1.老年2.老年+白细胞低下3.MDS转化的AML4.低增生性白血病5.高白细胞白血病6.中枢神经系统白血病7.M3

特殊问题29诱导分化治疗——维A酸治疗M3型AML*t(15;17);t(11;17)*PML/RARα;PLZF/RARα*诱导分化成熟→程序化死亡→缓解*剂量10–30mgTid诱导30维甲酸副作用*皮肤*高颅压*骨关节痛*白细胞淤滞*维甲酸综合征维甲酸副作用31新药衍生物1.Erwinia（L-asp衍生物）2.Cytarabineocfostate（口服阿糖胞苷）3.Topotecan（喜树碱）单克隆抗体Rituximad(Mabthera,IDEC-C288)用于Ph+B-ALLCMA676CD33与Calcheamicin用于CD33+AML脂质体Daunoxome（DNR）L-AnnamycinVCR脂质体细胞保护剂Amifostine新药32AML治疗新策略——抗血管新生治疗AML治疗新策略33血管新生血管生成(vasculagenesis)源于中胚层内皮细胞血管新生(angiogenesis)血管丛进一步成熟调节血管新生的细胞因子：碱性或酸性成纤维细胞生长因子（bFGF和aFGF）血管内皮细胞生长因子（VEGF）血管生成素1-2（Ang1和Ang2）血小板衍生的生长因子（PDGF-BB）转化生长因子（TGF-β）红细胞生成素（Epo）表皮生长因子（EGF）肝细胞生长因子（HGF）IL-6血管新生血管生成(vasculagenes34常见血管新生的抑制剂凝血酶敏感蛋白（TSP-1）血小板因子4（PF4）基质金属蛋白酶的组织抑制剂（TIMP）EndostatinAngiostatinVasostatinIL-12干扰素α及γ

杀菌性/渗透性增高蛋白（BPI）

35

血管新生与急性白血病*ALL骨髓微血管密度↑尿中bFGF↑*AML骨髓微血管密度↑培养上清VEGF↑血管新生与急性白血病36血管新生抑制剂SU5416SU6668*抑制VEGF-R*抑制C–Kit（干细胞因子受体）血管新生抑制剂SU541637反应停治疗急性白血病*反应停（酞咪呱啶酮，Thalidomide，沙利度胺）*AL骨髓微血管密度↑，bFGF↑，VEGF↑*用法200mg/d，每2周增加200mg/d→800mg/d*不良反应NS：困倦、头晕、情绪、头痛、周围神经病皮肤：干燥、痒疹、剥脱性/红皮病、指甲胃肠道：便秘、恶心*评价有一定疗效，似IFN-α；可耐受反应停治疗急性白血病38

As2O3治疗APL*机制快速调变和降解PML/RARα融合蛋白抑制BCR/ABL蛋白的酪氨酸蛋白激酶活性干扰BCR/ABL致癌信号传递促进细胞凋亡*适应证初治APL难治或复发APL不宜ATRA或联合化疗巩固维持化疗

39用法As2O310mg/d×28NS或5%Glucose250-500mli.v.3-4h不良反应白细胞过多皮肤消化道反应心脏损害肝肾功能损害疗效初治有效90%CR>80%复发难治有效>60%CR50%用法As2O340逆转多药耐药性（MultidrugResistance）*个体化治疗*膜转运调节剂维拉帕米钙离子通道拮抗剂潘生丁及衍生物BIBW22血管扩张药（Prenylamine）钙调节蛋白抑制剂抗抑郁药三氟拉嗪凝血酶抑制剂NO.233*免疫抑制剂环孢菌素A环孢菌素D类似物PSC883PgP单抗*联合CsA+维拉帕米奎宁+维拉帕米逆转多药耐药性（MultidrugR41

急性白血病的诊断急性白血病的诊断42

急性白血病*造血干细胞及祖细胞突变→恶性克隆性疾病*恶性增殖*分化成熟阻滞*浸润*正常造血受抑*原始细胞>30%*ALL和ANLL(AML)急性白血病43

AML的诊断

44类型原始细胞数组化特点M0急性微分化型原始粒细胞白血病

电镜POXM1急性未分化型原始粒细胞白血病≥90%NEC早粒以下<10%

POX(+)M2急性部分分化型原始粒细胞白血病≥30%-89%早粒以下>10%单核<20%POX(+)NSE(-)M3急性早幼粒细胞白血病早幼粒>30%POX(+++)NSE(+/-)M4急性粒-单核细胞白血病原始≥30%粒系>30%，<80%单核>20%外周血单核≥5X109/LNSE(+)CE(+)M5急性单核细胞白血病单核≥80%POX(+)NSE(+)/NaF(+)M6急性红白血病有核红≥50%原始粒/单≥30%形态异常红>10%POX(+)PAS(+)M7急性巨核细胞白血病原、幼≥30%电镜PPO(+)GPIb、IIb、IIIaAML的分型类型原始细胞数组化特点M0急性微分化型原始45ALL的形态学分型

L1L2L3细胞大小小大，不一大，一致核染色质致密弥散，细致细，致密核形规则不规则不规则核仁不清晰或无1-多个,清晰1-多个,大,显胞浆极少中等中等-丰富胞浆嗜碱+/-++++胞浆空泡极少不定显著ALL的形态学分型46杂合性急性白血病(混合型～)*BM中同时或先后具有淋系和髓系系列特征*类型双表型双克隆转换型*特征易伴高白细胞；肝、脾、淋巴结肿大；CNSL;杂合性急性白血病(混合型～)47高白细胞白血病PB:WBC>100×109/LBM:极度活跃髓外广泛浸润溶瘤综合征表现高白细胞白血病48低增生性白血病肝、脾、淋巴结不大两部位骨髓增生减低（原始细胞>30%）骨髓活检证实低增生性白血病49

免疫表型(CD)(ClustersofDifferentiation)

髓CD33+、CD34+、CD13+单CD14+BHLA-DR+、CD10+、CD19+、CD20+、SmIg、CyIg(u)TCD7+、

CD5+、CD2+、(CD3+)、(TdT)巨核CD41+、CD61+巨噬CD68+红R10(GlycophorinA或H，血型糖蛋白A)免疫表型(CD)(Cl50

白血病常见染色体易位核型异常白血病类型发生频率%融合基因主要特征t(9;22)(q34;q11)

CML>90bcr/abl典型CMLM1(M2)<3CR后Ph消失,CR短,变异PhL2(L1)15-33CR率低,复发率高,变异Pht(8;21)(q22;q22)M218-40AML1/ETO粒系显著成熟分化，NAP(-),Auer易见，易有实体瘤,CR率高,多次复发t(15;17)(q22;q12)M344-80PML/RARADIC多见,Auer多见,CR高,对RA反应好inv/del16M423CBFβ/MYH11骨髓中嗜酸细胞多或形态异常,CR率高MS长,易并发脑白t(8;14)(q24;q32)L375-90MYC预后恶劣,MS<1年,IgH1/3合并CNSL,白细胞高

51基因诊断问题*辅助诊断分型*MRD*相关癌基因和抑癌基因

*病源*MDR基因基因诊断问题52

急性白血病的治疗急性白血病的治疗53急性白血病的治疗策略

→自体BMT→治愈→完全缓解→→Allo-BMT确诊→诱导缓解→→CR后治疗*→复发

→未缓解→难治复发白血病←*CR后治疗：巩固、维持、强化血管新生与急性白血病课件54诱导缓解治疗：remissioninductiontherapy缓解（CR）后治疗：postremissiontherapy巩固治疗：consolidationtherapy维持治疗：maintenancetherapy强化治疗：intensificationtherapy再强化治疗：re-intensificationtherapy

急性白血病的化疗原则早期、足量、联合、个体化诱导缓解治疗：remissioninductionthe55急性白血病常用化疗药（1）药名与缩写分类剂量特殊副作用氨甲喋呤抗叶酸20-40mg/m2粘膜损伤（MTX）CCSA500-1000mg/次5-10mg/次（鞘内）6-巯基嘌呤抗嘌呤100-150mg/m2（6-MP）CCSA硫鸟嘌呤抗嘌呤100-150mg/m2（6-TG）CCSA阿糖胞苷抗嘧啶100-150mg/m2

（Ara-C）

CCSA

0.5-1.0–3.0g/m2

25-50mg/次（鞘内）

环磷酰胺烷化剂200-800mg/m2出血性膀胱炎（CTX）CCNSA柔红霉素蒽环类30-45mg/m2心脏毒性（DNR）CCNSA急56急性白血病常用化疗药（2）药名与缩写分类剂量特殊副作用去甲氧柔红霉素蒽环类5-15mg/m2心脏毒性较轻（DNR）CCNSA米托蒽醌蒽醌类2-12mg/m2心脏毒性小（MIT）CCNSA氨苯吖啶吖啶类75-150mg/d（AMSA）CCNSA

左旋门冬酰胺酶

酶类

10000单位/d过敏反应

（LASP）

CCNSA

胰腺炎、糖尿病长春新碱植物类1-1.4mg/m2神经毒性（VCR）CCNSA高/三尖杉酯碱植物类2-6mg/d心脏毒性（Hhar/Hra）CCNSA鬼臼乙叉甙植物类100-150mg/m2（Vp16）CCNSA

57AML化疗方案(1)DA12345(67)剂量DNR*→→→40mgAra-c→→→→→→→100-150mg/m2

HOAP1234567HHar→→→→→(→→)2-4mg/m2VCR→Ara-c→→→→→(→→)Pred→→→→→(→→)20-40mg

AML化疗方案(1)58AML化疗方案(2)

DAE12345DNR→→→Ara-C→→→→→VP16*→→→→→100mg/d(或MIT或HHar)

IA12345(67)IDA→→→8mg/m2Ara-c→→→→→(→→)100mg/m2AML化疗方案(2)59复发、难治AML

1.换用新药2.增加Ara-C剂量3.Fludarabine(75mg/m2腺苷类似物)FLAG:Fludarabine+Ara-C+G-CSFFLANG:FLAG+MITFLAG+IDA+ATRA4.多药耐药逆转剂异博定环孢菌素APSC833(环孢菌素D类似物)复发、难治60

急性复发性难治性髓性白血病预激治疗