DMF文件的准备和主要内容课件

DMF文件的准备和主要内容DMF文件的准备和1介绍讨论目的通过此次讨论，使大家对DMF文件有一个大体的了解，知道一些基本知识和基本内容。了解自己的工作在DMF文件中的要求，共同做好以后的文件。介绍讨论目的2讨论主题内容要点一、DMF文件的定义二、CTD格式三、主要名词解释讨论主题内容要点3第一个主题一、DMF文件的定义DMF是一份提交给官方的文本，含有一种或多种人用（兽用）药品的生产、加工、包装及储存中有关设备、工艺或物料的详细的保密资料。第一个主题一、DMF文件的定义4法律或美国食品药品管理局的法规不要求提交DMF文件。提交DMF文件是其持有者自己的决定。DMF的资料可用于支持IND、NDA、ANDA等的申请。DMF不是IND、NDA、ANDA等申请的替代文件。不存在批准或是不批准的情况。只有在审核IND、NDA、ANDA等申请时，才会审核DMF的技术内容。法律或美国食品药品管理局的法规不要求提交DMF文件。提交DM5名词解释：IND：InvestigationalNewDrugApplication研究性新药申请NDA：NewDrugApplication新药申请ANDA：AbbreviatedNewDrugApplication简明新药申请名词解释：6DMF文件的分类TypeⅠ：生产位置，设施，操作程序和人员TypeⅡ：药品或制剂中使用到的药物组分，药物中间体TypeⅢ：包装材料TypeⅣ：赋形剂、色素、香料、香精，或在他们的制备中使用的原料TypeⅤ：FDA接受的其他信息DMF文件的分类7更多信息：/cder/guidance/dmf.htmGuidelineforDrugMasterFiles1989Sept更多信息：8第二个主题二、CTD格式名词解释：ICH：人用药品注册技术要求国际协调会Internationalconferenceonharmonisationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse.第二个主题二、CTD格式92019年8月，ICH发行文件M4QCommonTechnicalDocument(通用技术文件)目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受正在被我国以及更多的国家和地区接受2019年8月，ICH发行文件M4QCommonTech10CTD的主要内容模块1：行政描述信息（不属于CTD）模块2：通用技术文件总结（专家报告）模块3：质量模块4：非临床研究报告模块5：临床研究报告CTD的主要内容11更多信息：/UrlGrpServer.jser?_ID=276/UrlGrpServer.jser?_TEMPLATE=254更多信息：12CTD格式DMF文件的内容书面文件SOP是一切行为的指导变更控制是非常重要的CTD格式DMF文件的内容13递交信什么时候递交什么内容由代理签署递交信14封面品名制造商代理封面15目录1.REGIONALADMINISTRATIVEINFORMATION1.1DocumentsSpecifictoUSFDA

1.2

CurriculumVitaeoftheExperts

2.COMMONTECHNICALDOCUMENTSUMMARIES 2.1.

QualityOverallSummary(ExpertReport)

3.QUALITY 3.2.SQualityoftheSubstance

3.2.S.1

GeneralInformation

3.2.S.2

Manufacture

3.2.S.2.1 ManufacturerInformation 3.2.S.2.2 DescriptionofManufacturingProcessandProcessControls 目录163.2.S.2.3 ControlofMaterials 3.2.S.2.4 ControlsofCriticalStepsandIntermediates 3.2.S.2.5 ProcessValidationand/orEvaluation 3.2.S.2.6 ManufacturingProcessDevelopment 3.2.S.3

Characterization

3.2.S.3.1 ElucidationofStructureandOtherCharacteristics3.2.S.3.2 Impurities 3.2.S.4

ControloftheSubstance

3.2.S.4.1 Specification 3.2.S.4.2 AnalyticalProcedures 3.2.S.4.3 ValidationofAnalyticalProcedures 3.2.S.4.4 BatchAnalysis 3.2.S.4.5 JustificationofSpecification 3.2.S.2.3 ControlofMaterials173.2.S.5

ReferenceStandardsorMaterials

3.2.S.6

ContainerClosureSystem

3.2.S.6.1.Descriptionofpackagingmaterial 3.2.S.6.2.Specificationofpackingmaterial 3.2.S.6.3.Suitabilityofpackagingmaterial 3.2.S.6.4.Productlabels 3.2.S.7

StabilityTestsonActiveIngredients

3.2.S.7.1 StabilitySummaryandConclusions 3.2.S.7.2 Post-ApprovalStabilityProtocolandStabilityCommitment 3.2.S.7.3 StabilityData APPENDICES 3.2.S.5 ReferenceStandardsor18模块1区域行政信息DMF文件的准备和主要内容课件19行政信息DMF持有者总部制造地委托检测单位（如果有）代理行政信息20信件保密声明—代理准备制造商承诺声明—齐鲁准备承诺DMF内容真实、准确，内容将每年审核并更新生产操作遵循21CFR210，211cGMP代理商承诺声明—代理准备美国代理信—齐鲁准备确定代理关系DMF授权信—代理准备遵循禁令声明—齐鲁准备没有雇佣FDA规定不得雇佣的员工信件21注册信息生产场地注册—2656表产品注册—NDC号注册信息22DMF文件的准备和主要内容课件23简介不超过200字，言简意赅的对DMF持有者主要信息进行说明基本信息，地理位置产品GMP检查历史人员组织机构简介24模块2通用技术文件总结（专家报告）DMF文件的准备和主要内容课件25应该由有资格的人员，对DMF文件所涉及到的药品的主要概况，包括工艺、物料、包装、稳定性、杂质等内容的概述。欧洲要求由欧盟承认其资格的专家撰写。应该由有资格的人员，对DMF文件所涉及到的药品的主要概况，包26模块3质量DMF文件的准备和主要内容课件27基本信息

命名，CAS号，化学名等结构，分子式，分子量基本理化性质

外观，溶解性，pH，熔点，沸点，比旋度，异构体，结晶性，分配系数等基本信息28工艺规程生产工艺和工艺控制描述

工艺介绍：生产历史，生产规模，批量，混粉批量，收率，规格，级别反应方程式：工艺规程29DMF文件的准备和主要内容课件30工艺流程图工艺流程图31DMF文件的准备和主要内容课件32设备流程图设备流程图33工艺中使用的溶剂

名称类别（ICH）使用工序用途级别溶剂流程图工艺中使用的溶剂34Solventsusedintheprocess

Solventsusedintheprocess

35DMF文件的准备和主要内容课件36有机挥发性溶媒申明信

对工艺中用到的，在ICHQ3c（残留溶剂的指导原则）中规定的有机挥发性化合物在药物中的残留量，进行承诺。

名词解释：残留溶剂：在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，他们在工艺中不能完全除尽。有机挥发性溶媒申明信37DMF文件的准备和主要内容课件38详细工艺描述

工序投料，原料，投料量，投料比，投料计算公式生产地点，主要设备具体操作过程，工艺参数收率计算公式，收率范围何时需要取样，取样频率，中间控制要求中间体包装，贴签，储存其他注意事项注明关键工艺参数详细工艺描述39中间体原料药返工工艺不合格项目返工方法返工步骤中间体原料药返工工艺40生产工艺和工艺控制描述为每一个品种，每一种规格的产品，准备工艺规程文件关键工艺参数定义规程

难测量难控制对质量影响非常大返工管理程序生产工艺和工艺控制描述41物料控制原料名称原料级别原料供应商原料规格标准

原料检测方法关键原料清单关键原料供应商报告单原料复测期清单物料控制42物料控制如何准备？原料清单，名称，级别（工艺规程）原料供应商审计（SOP，报告）审计合格供应商清单（审计报告）关键原料定义（SOP）原料检测方法原料规格标准（至少一个鉴别试验）原料复测期管理SOP原料复测期物料控制43关键工序，中间体控制中间体规格标准中间体检测方法中间控制规格标准中间控制检测方法关键工序，中间体控制44工艺验证

不必附在DMF中，在FDA现场审计时要准备好。工艺开发报告要求：包括从小试，中试到大生产的所有试验记录，工艺沿革历史，关键工艺参数的确定，质量规格和方法的确立等内容。DMF文件的准备和主要内容课件45结构确认的信息内控标准品，杂质标准品结构确认报告，包括：

目的，介绍产品代号，工艺规程号基本结构，理化性质样品，标准品号，来源结构确认数据

IR，UV，MS，NMR，DSC等仪器，检测条件，结果结论附件结构确认的信息46杂质杂质研究工作

开发杂质研究检测方法—HPLC合适的波长，分离度，检测限等与发明商的制剂对比与USP或其他官方承认的标准品对比降解研究杂质追踪杂质的分离，鉴别，合成杂质47杂质研究总结报告

产品，工艺，检测方法号目的，介绍参考文献检测方法工艺杂质降解研究结果稳定性试验杂质检测结果汇总的结果以表格的形式表示可以更好的被接受。杂质研究总结报告48成品规格标准

项目（放行以及内控）标准方法SOP（检测方法规格标准号）

产品代码，级别分子式，分子量，化学名等基本性质仪器，色谱条件，系统适用性，进样顺序、数量，计算，图谱溶液配制储存期，储存条件等成品规格标准49方法验证检测分析方法验证SOP分析方法验证方案分析方法验证报告更多信息：

/Q2ATextonvalidationofanalyticalproceduresQ2BValidationofanalyticalprocedures:Methodology

/cder/guidance/index.htm方法验证50分析方法验证报告

代码，工艺，检测方法介绍内容：方法，计算，合格标准，结果

选择性方法精密度中间精密度准确度线性定量限检测限方法耐用性结论附件（图谱，方法，原始记录）分析方法验证报告51分析方法验证包括：含量有关物质溶剂残留等分析方法验证包括：52批分析分析至少三个批号的成品检测结果汇总的结果以表格的形式表示可以更好的被接受。批分析53成品规格标准设定说明

阐述设定成品质量标准及检测方法的法规依据或可以被官方接受的其他依据。杂质及溶剂残留等项目的标准设定应有验证报告及数据的支持。成品规格标准设定说明54内控标准品的确认报告代码，工艺，检测方法目的，介绍参考文献内控标准品的来源，批号，制备过程结构确认含量确认方法，结果结论（含量，复标期，使用及储存要求）附件（批记录，报告单，图谱，标签）内控标准品的确认报告55包装封口系统包装形式包装材料规格标准包装材料检测方法内包才食用级证明标签包装封口系统56稳定性稳定性研究方案有效期，复测期降解研究稳定性承诺信稳定性试验数据稳定性57SummaryofLong-termStabilityStudytestresultsforTazobactamAcid

BatchNo.：050203101Conditionofthestabilitystudy:25±2℃60±5%RH

SummaryofLong-termStabilityStudytestresultsforTazobactamAcid

BatchNo.：050203101Conditionofthestabilitystudy:25±2℃60±5%RH

SummaryofLong-termStabilityStudytestresults

BatchNo.Conditionofthestabilitystudy:25±2℃60±5%RH

SummaryofLong-termStability58稳定性承诺继续稳定性实验定期报告稳定性数据如果产品的包装材料/封口系统不止一种，每一种包装材料的最初三个商业化生产批号都将放入稳定性研究中每年至少有一个生产批号将加入到稳定性研究中如果稳定性研究出现失败，将召回和撤回所有研究失败的产品批号稳定性承诺59批记录准确，确保和现场一致书面程序变更控制（所有文件要建立变更历史）批记录60通过这次简单的讨论，希望大家可以对DMF文件有一个初步的了解，并在今后的工作中通过各种其他途径继续不断的加深对DMF文件以及cGMP的认识。进一步提高cGMP管理水平，准备FDA检查。通过这次简单的讨论，希望大家可以对DMF文件有一个初步的了解61

同时大家也初步明确了各自的工作在DMF文件中涉及到的部分。请大家在今后的工作中多配合，多指导！同时大家也初步明确了各自的工作在DMF文件中涉及到的部分。62谢谢大家！THANKYOU！谢谢大家！THANKYOU！63

DMF文件的准备和主要内容DMF文件的准备和64介绍讨论目的通过此次讨论，使大家对DMF文件有一个大体的了解，知道一些基本知识和基本内容。了解自己的工作在DMF文件中的要求，共同做好以后的文件。介绍讨论目的65讨论主题内容要点一、DMF文件的定义二、CTD格式三、主要名词解释讨论主题内容要点66第一个主题一、DMF文件的定义DMF是一份提交给官方的文本，含有一种或多种人用（兽用）药品的生产、加工、包装及储存中有关设备、工艺或物料的详细的保密资料。第一个主题一、DMF文件的定义67法律或美国食品药品管理局的法规不要求提交DMF文件。提交DMF文件是其持有者自己的决定。DMF的资料可用于支持IND、NDA、ANDA等的申请。DMF不是IND、NDA、ANDA等申请的替代文件。不存在批准或是不批准的情况。只有在审核IND、NDA、ANDA等申请时，才会审核DMF的技术内容。法律或美国食品药品管理局的法规不要求提交DMF文件。提交DM68名词解释：IND：InvestigationalNewDrugApplication研究性新药申请NDA：NewDrugApplication新药申请ANDA：AbbreviatedNewDrugApplication简明新药申请名词解释：69DMF文件的分类TypeⅠ：生产位置，设施，操作程序和人员TypeⅡ：药品或制剂中使用到的药物组分，药物中间体TypeⅢ：包装材料TypeⅣ：赋形剂、色素、香料、香精，或在他们的制备中使用的原料TypeⅤ：FDA接受的其他信息DMF文件的分类70更多信息：/cder/guidance/dmf.htmGuidelineforDrugMasterFiles1989Sept更多信息：71第二个主题二、CTD格式名词解释：ICH：人用药品注册技术要求国际协调会Internationalconferenceonharmonisationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse.第二个主题二、CTD格式722019年8月，ICH发行文件M4QCommonTechnicalDocument(通用技术文件)目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受正在被我国以及更多的国家和地区接受2019年8月，ICH发行文件M4QCommonTech73CTD的主要内容模块1：行政描述信息（不属于CTD）模块2：通用技术文件总结（专家报告）模块3：质量模块4：非临床研究报告模块5：临床研究报告CTD的主要内容74更多信息：/UrlGrpServer.jser?_ID=276/UrlGrpServer.jser?_TEMPLATE=254更多信息：75CTD格式DMF文件的内容书面文件SOP是一切行为的指导变更控制是非常重要的CTD格式DMF文件的内容76递交信什么时候递交什么内容由代理签署递交信77封面品名制造商代理封面78目录1.REGIONALADMINISTRATIVEINFORMATION1.1DocumentsSpecifictoUSFDA

1.2

CurriculumVitaeoftheExperts

2.COMMONTECHNICALDOCUMENTSUMMARIES 2.1.

QualityOverallSummary(ExpertReport)

3.QUALITY 3.2.SQualityoftheSubstance

3.2.S.1

GeneralInformation

3.2.S.2

Manufacture

3.2.S.2.1 ManufacturerInformation 3.2.S.2.2 DescriptionofManufacturingProcessandProcessControls 目录793.2.S.2.3 ControlofMaterials 3.2.S.2.4 ControlsofCriticalStepsandIntermediates 3.2.S.2.5 ProcessValidationand/orEvaluation 3.2.S.2.6 ManufacturingProcessDevelopment 3.2.S.3

Characterization

3.2.S.3.1 ElucidationofStructureandOtherCharacteristics3.2.S.3.2 Impurities 3.2.S.4

ControloftheSubstance

3.2.S.4.1 Specification 3.2.S.4.2 AnalyticalProcedures 3.2.S.4.3 ValidationofAnalyticalProcedures 3.2.S.4.4 BatchAnalysis 3.2.S.4.5 JustificationofSpecification 3.2.S.2.3 ControlofMaterials803.2.S.5

ReferenceStandardsorMaterials

3.2.S.6

ContainerClosureSystem

3.2.S.6.1.Descriptionofpackagingmaterial 3.2.S.6.2.Specificationofpackingmaterial 3.2.S.6.3.Suitabilityofpackagingmaterial 3.2.S.6.4.Productlabels 3.2.S.7

StabilityTestsonActiveIngredients

3.2.S.7.1 StabilitySummaryandConclusions 3.2.S.7.2 Post-ApprovalStabilityProtocolandStabilityCommitment 3.2.S.7.3 StabilityData APPENDICES 3.2.S.5 ReferenceStandardsor81模块1区域行政信息DMF文件的准备和主要内容课件82行政信息DMF持有者总部制造地委托检测单位（如果有）代理行政信息83信件保密声明—代理准备制造商承诺声明—齐鲁准备承诺DMF内容真实、准确，内容将每年审核并更新生产操作遵循21CFR210，211cGMP代理商承诺声明—代理准备美国代理信—齐鲁准备确定代理关系DMF授权信—代理准备遵循禁令声明—齐鲁准备没有雇佣FDA规定不得雇佣的员工信件84注册信息生产场地注册—2656表产品注册—NDC号注册信息85DMF文件的准备和主要内容课件86简介不超过200字，言简意赅的对DMF持有者主要信息进行说明基本信息，地理位置产品GMP检查历史人员组织机构简介87模块2通用技术文件总结（专家报告）DMF文件的准备和主要内容课件88应该由有资格的人员，对DMF文件所涉及到的药品的主要概况，包括工艺、物料、包装、稳定性、杂质等内容的概述。欧洲要求由欧盟承认其资格的专家撰写。应该由有资格的人员，对DMF文件所涉及到的药品的主要概况，包89模块3质量DMF文件的准备和主要内容课件90基本信息

命名，CAS号，化学名等结构，分子式，分子量基本理化性质

外观，溶解性，pH，熔点，沸点，比旋度，异构体，结晶性，分配系数等基本信息91工艺规程生产工艺和工艺控制描述

工艺介绍：生产历史，生产规模，批量，混粉批量，收率，规格，级别反应方程式：工艺规程92DMF文件的准备和主要内容课件93工艺流程图工艺流程图94DMF文件的准备和主要内容课件95设备流程图设备流程图96工艺中使用的溶剂

名称类别（ICH）使用工序用途级别溶剂流程图工艺中使用的溶剂97Solventsusedintheprocess

Solventsusedintheprocess

98DMF文件的准备和主要内容课件99有机挥发性溶媒申明信

对工艺中用到的，在ICHQ3c（残留溶剂的指导原则）中规定的有机挥发性化合物在药物中的残留量，进行承诺。

名词解释：残留溶剂：在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，他们在工艺中不能完全除尽。有机挥发性溶媒申明信100DMF文件的准备和主要内容课件101详细工艺描述

工序投料，原料，投料量，投料比，投料计算公式生产地点，主要设备具体操作过程，工艺参数收率计算公式，收率范围何时需要取样，取样频率，中间控制要求中间体包装，贴签，储存其他注意事项注明关键工艺参数详细工艺描述102中间体原料药返工工艺不合格项目返工方法返工步骤中间体原料药返工工艺103生产工艺和工艺控制描述为每一个品种，每一种规格的产品，准备工艺规程文件关键工艺参数定义规程

难测量难控制对质量影响非常大返工管理程序生产工艺和工艺控制描述104物料控制原料名称原料级别原料供应商原料规格标准

原料检测方法关键原料清单关键原料供应商报告单原料复测期清单物料控制105物料控制如何准备？原料清单，名称，级别（工艺规程）原料供应商审计（SOP，报告）审计合格供应商清单（审计报告）关键原料定义（SOP）原料检测方法原料规格标准（至少一个鉴别试验）原料复测期管理SOP原料复测期物料控制106关键工序，中间体控制中间体规格标准中间体检测方法中间控制规格标准中间控制检测方法关键工序，中间体控制107工艺验证

不必附在DMF中，在FDA现场审计时要准备好。工艺开发报告要求：包括从小试，中试到大生产的所有试验记录，工艺沿革历史，关键工艺参数的确定，质量规格和方法的确立等内容。DMF文件的准备和主要内容课件108结构确认的信息内控标准品，杂质标准品结构确认报告，包括：

目的，介绍产品代号，工艺规程号基本结构，理化性质样品，标准品号，来源结构确认数据

IR，UV，MS，NMR，DSC等仪器，检测条件，结果结论附件结构确认的信息109杂质杂质研究工作

开发杂质研究检测方法—HPLC合适的波长，分离度，检测限等与发明商的制剂对比与USP或其他官方承认的标准品对比降解研究杂质追踪杂质的分离，鉴别，合成杂质110杂质研究总结报告

产品，工艺，检测方法号目的，介绍参考文献检测方法工艺杂质降解研究结果稳定性试验杂质检测结果汇总的结果以表格的形式表示可以更好的被接受。杂质研究总结报告111成品规格标准

项目（放行以及内控）标准方法SOP（检测方法规格标准号）

产品代码，级别分子式，分子量，化学名等基本性质仪器，色谱条件，系统适用性，进样顺序、数量，计算，图谱溶液配制储存期，储存条件等成品规格标准112方法验证检测分析方法验证SOP分析方法验证方案分析方法验证报告更多信息：

/Q2ATextonvalidationofanalyticalproceduresQ2BValidationofanalyticalprocedures:Methodology

/cder/guidance/index.htm方法验证113分析方法验证报告

代码，工艺，检测方法介绍内容：方法，计算，合格标准，结果

选择性方法精密度中间精密度准确度线性定量限检测限方法耐用性结论附件（图谱，方法，原始记录）分析方