生理病理学肝功能不全-课件

生理病理学课件肝功能不全生理病理学课件肝功能不全1（优选）生理病理学课件肝功能不全（优选）生理病理学课件肝功能不全第一节概述肝脏的大体解剖图第一节概述肝脏的大体解剖图消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢生物转化功能：氨、药物、毒物维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体肝脏的功能消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收肝脏的功能一、肝脏疾病的常见病因和机制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫化学性因素杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等药物；慢性酒精中毒遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、I-III型高脂血症、酪氨酸血症等免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发性硬化性胆管炎等营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等一、肝脏疾病的常见病因和机制致病因素病因及疾病生物性因素甲、二、肝脏细胞与肝功能不全肝小叶结构二、肝脏细胞与肝功能不全肝小叶结构肝小叶模式图小叶间A、V肝板肝窦中央静脉小叶下静脉肝小叶模式图小叶间A、V肝板肝窦中央静脉小叶下静脉肝功能障碍芳香族氨基酸释放入血（一）肝细胞损害与肝功能障碍◆γ－氨基丁酸，谷氨酸内毒素入血增加：大量侧支循环；高血氨胰高血糖素血糖胰岛素BCAA、AAA甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫◆维持大脑皮质的兴奋性特别是高血氨的致病性非常重要基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍（三）血浆氨基酸失衡学说◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT特别是高血氨的致病性非常重要（三）提供正常神经递质左旋多巴能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少，2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3织抑制物(TIMP)表达增强致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等NH3+H+NH4+肝细胞电镜模式图肝功能障碍芳香族氨基酸释放入血肝细胞电镜模式图肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝（一）肝细胞损害与肝功能障碍代谢障碍糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少，糖耐量降低）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能障碍（一）肝细胞损害与肝功能障碍代谢障碍糖代谢障碍：低血糖（肝细葡萄糖耐量实验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。

糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。

糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。

葡萄糖耐量实验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄水电解质代谢紊乱

肝腹水：①门脉高压；②血浆胶体渗透压降低；

③淋巴循环障碍；④钠、水潴留（GFR

降低，醛固酮增多，ANP减少）电解质代谢紊乱：①低钾血症（醛固酮）；②低钠血症（ADH）水电解质代谢紊乱肝腹水：①门脉高压；②血浆胶体渗透压降低；肝硬变时肝腹水的发生机制肝硬变时肝腹水的发生机制胆汁分泌和排泄障碍

胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积胆汁分泌和排泄障碍胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC生物转化功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC生物转化功能障碍药物（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症

kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用

kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症1.内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功能下降2.内毒素清除减少1.产生活性氧2.产生多种细胞因子（TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10）3.释放组织因子，引起凝血（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症kupffer②抑制性递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积收缩，调节肝窦血流。氨抑制GABA转氨酶的活性GABA苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸④肌肉收缩↑→肌肉中腺苷酸分解↑短链脂肪酸-----8个碳原子以下黄疸、出血、继发性感染、肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；合成大量的I型胶原纤维抑制Na+-K+ATP酶各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，药物代谢障碍，易发生药物中毒收缩，调节肝窦血流。（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制脑细胞呼吸解毒功能障碍，毒物入血增多胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积支链氨基酸（BCAA)减少（三）肝星形细胞与肝纤维化肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体收缩，调节肝窦血流。

失去脂肪滴，并增殖表达平滑肌α肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化蛋白合成旺盛，收缩能力增强合成大量的I型胶原纤维基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)表达增强星形细胞被活化②抑制性递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多（三）肝星形细胞与肝（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调节蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血液-肝细胞间的物质交换。介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附

产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数1杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；一、肝脏疾病的常见病因和机制防止食道下端静脉破裂出血②肝肾综合征→氮质血症→胃肠道的尿素↑↑→肠内细菌尿素酶作用→产氨↑↑特别是高血氨的致病性非常重要◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT解毒功能障碍，毒物入血增多芳香族氨基酸（AAA)升高肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；基本倾向于上述四个致病机制慎用镇静剂和麻醉剂（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用③淋巴循环障碍；（二）假性神经递质学说肝功能障碍芳香族氨基酸释放入血药物代谢障碍，易发生药物中毒致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等蛋白表达低下，抗凝活性低；表达平滑肌α肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化芳香氨基酸降解减少（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）：占肝细胞总数0.5%；肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状核心小泡。致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有强杀伤性物质黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯【肝性脑病，hepaticencephalopathy】是指继发于严重肝脏疾患的中枢神经系统机能障碍所呈现的精神、神经综合症。第二节肝性脑病（

）【肝性脑病，hepaticencephalopathy】一、肝性脑病的病因与分类病因机理分类急性严重肝病肝脏不能处理毒性代谢产物内源性脑病慢性肝病伴门-体分流毒性产物绕过肝脏外源性脑病一、肝性脑病的病因与分类病因机理分类急性严重肝病肝脏不能处理物质代谢障碍凝血功能障碍免疫功能障碍黄疸生物转化障碍早期（一期）：性格改变之后（二期）：行为改变进而（二期）：智能改变随后（三期）：意识障碍最终（四期）：昏迷状态

肝性脑病的分期物质代谢障碍早期（一期）：性格改变肝性脑病的分期二、肝性脑病的发病机制

急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。◆氨中毒学说◆假性神经递质学说◆血浆氨基酸失衡学说◆γ－氨基丁酸学说二、肝性脑病的发病机制急性或慢性肝细胞功能衰竭，1.生理情况下体内氨的来源①食物蛋白质分解成氨基酸后产氨②自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨③肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨④组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨2.氨的清除①肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外②肾小管上皮产氨与H+

结合成胺盐排出（一）氨中毒学说

NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性1.生理情况下体内氨的来源2.氨的清除（一）氨中毒学说②Others尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-粪

鸟AA循环尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others

正常人血氨的来源与去路NH3②Others尿素尿素酶氨基酸氧化酶NH3NH4肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿NH4+障碍色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制脑细胞呼吸防止食道下端静脉破裂出血激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）①-酮戊二酸消耗→参与三羧酸循环的量减少→ATP↓介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附液-肝细胞间的物质交换。一、肝性脑病的病因与分类（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症（一）肝细胞损害与肝功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT高血氨胰高血糖素血糖胰岛素BCAA、AAA短链脂肪酸-----8个碳原子以下解毒功能障碍，毒物入血增多表达平滑肌α肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化防止食道下端静脉破裂出血胰高血糖素↑→增强组织蛋白分解代谢产生增多①肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌↓）→细菌↑→分解蛋白质↑→产氨↑↑②肝肾综合征→氮质血症→胃肠道的尿素↑↑→肠内细菌尿素酶作用→产氨↑↑③上消化道出血→蛋白质在肠道内细菌作用下产氨↑④肌肉收缩↑→肌肉中腺苷酸分解↑⑤肾脏产生少量氨⑥肠道pH的影响血氨增高的原因pH↑pH↓NH4+NH3NH4+产生增多血氨增高的原因pH↑pH↓NH4+NH3氨清除不足

①

代谢障碍导致鸟氨酸循环ATP不足

②鸟氨酸循环的酶活力降低③门体分流不经过肝脏血氨增高的原因氨清除不足血氨增高的原因基本倾向于上述四个致病机制（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒酪氨酸/酪胺----酚2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用芳香族氨基酸（AAA)升高③淋巴循环障碍；①代谢障碍导致鸟氨酸循环ATP不足①食物蛋白质分解成氨基酸后产氨障碍之后（二期）：行为改变氨抑制GABA转氨酶的活性GABA正常人血氨的来源与去路◆γ－氨基丁酸，谷氨酸—神经原出现超极化抑制代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢NH3+H+NH4+肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）短链脂肪酸-----8个碳原子以下若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复服前浓度则为异常。各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，②自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；解毒功能障碍，毒物入血增多NH4+◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT①兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少蛋白表达低下，抗凝活性低；支链氨基酸（BCAA)减少药物代谢障碍，易发生药物中毒胰高血糖素↑→增强组织蛋白分解代谢杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；慎用镇静剂和麻醉剂缺氧、水电紊乱、酸碱失衡（三）血浆氨基酸失衡学说γ-氨基丁酸

（GABA）肝性脑病的分期临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，收缩，调节肝窦血流。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。

①-酮戊二酸消耗→参与三羧酸循环的量减少→ATP↓②NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程→ATP↓③氨抑制丙酮酸脱羧酶活性→乙酰辅酶A生成减少→ATP↓④氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP1干扰脑的能量代谢血氨增多引起肝性脑病的机制NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝2脑内神经递质改变①兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少②抑制性递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多2脑内神经递质改变3氨对神经细胞膜的抑制作用①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3细胞3氨对神经细胞膜的抑制作用Na+-K+-ATP酶N（二）假性神经递质学说由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。（二）假性神经递质学说由于假性神经递质在网状结构的神脑干网状结构上行激动系统功能◆维持大脑皮质的兴奋性◆睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质◆乙酰胆碱◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT◆γ－氨基丁酸，谷氨酸脑干网状结构上行激动系统功能假性神经递质生成途径假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。假性神经递质生成途径假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的（三）血浆氨基酸失衡学说特征：芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支链氨基酸（BCAA)减少缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸

原因及机制：胰高血糖素↑→增强组织蛋白分解代谢肝功能障碍芳香族氨基酸释放入血芳香氨基酸降解减少胰岛素↑→组织摄取和利用支链氨基酸↑（三）血浆氨基酸失衡学说特征：原因及机制：苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA

5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。

（

）5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺（四）GABA学说谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脱羧酶与突触后膜GABA受体结合---细胞外氯离子内流—神经原出现超极化抑制昏迷肝清除能力↓GABA抑制中枢神经系统功能血脑屏障（四）GABA学说谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脱1硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性

含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3

酪氨酸/酪胺----酚短链脂肪酸-----8个碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶

2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制脑细胞呼吸（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用1硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性（五）其他神经毒质毒性的协同作用氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性氨与GABA的协同作用

氨抑制GABA转氨酶的活性GABA氨与氨基酸比例失调

高血氨胰高血糖素血糖胰岛素BCAA

、AAA

毒性的协同作用当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要当前观点氮负荷增加：高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全血脑屏障通透性增强：缺氧、水电紊乱、酸碱失衡脑敏感性增强镇静剂，麻醉剂，止痛剂等三、肝性脑病的诱发因素氮负荷增加：三、肝性脑病的诱发因素四、肝性脑病防治的病理生理基础(一)去除诱因严格限制蛋白质摄入量防止食道下端静脉破裂出血慎用镇静剂和麻醉剂保持大便通畅

四、肝性脑病防治的病理生理基础(一)去除诱因酪氨酸/酪胺----酚甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫正常人血氨的来源与去路一、肝脏疾病的常见病因和机制NH3+H+NH4+解毒功能障碍，毒物入血增多（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；（一）肝细胞损害与肝功能障碍（一）肝细胞损害与肝功能障碍（一）肝细胞损害与肝功能障碍◆维持大脑皮质的兴奋性氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性基本倾向于上述四个致病机制一、肝性脑病的病因与分类介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用（三）提供正常神经递质左旋多巴最终（四期）：昏迷状态5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。胰岛素↑→组织摄取和利用支链氨基酸↑（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍内毒素入血增加：大量侧支循环；胰高血糖素↑→增强组织蛋白分解代谢2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸织抑制物(TIMP)表达增强一、肝脏疾病的常见病因和机制基本倾向于上述四个致病机制生理情况下体内氨的来源③Muscle（三）血浆氨基酸失衡学说杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；降低，醛固酮增多，ANP减少）基本倾向于上述四个致病机制障碍◆维持大脑皮质的兴奋性一、肝性脑病的病因与分类②自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍①食物蛋白质分解成氨基酸后产氨有致密颗粒和杆状核心小泡。（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；◆γ－氨基丁酸，谷氨酸肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症解毒功能障碍，毒物入血增多代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢芳香氨基酸降解减少甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫一、肝脏疾病的常见病因和机制一、肝性脑病的病因与分类如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT氨与GABA的协同作用抑制Na+-K+ATP酶②肝肾综合征→氮质血症→胃肠道的尿素↑↑→肠内细菌尿素酶作用→产氨↑↑药物代谢障碍，易发生药物中毒◆减少氨的生成和吸收禁食蛋白质，饮食以糖类为主特别是高血氨的致病性非常重要严格限制蛋白质摄入量维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体生理情况下体内氨的来源②抑制性递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多蛋白表达低下，抗凝活性低；缺氧、水电紊乱、酸碱失衡临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。④组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨短链脂肪酸-----8个碳原子以下合成大量的I型胶原纤维糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸织抑制物(TIMP)表达增强一、肝性脑病的病因与分类酪氨酸/酪胺----酚短链脂肪酸-----8个碳原子以下胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；液-肝细胞间的物质交换。胰高血糖素↑→增强组织蛋白分解代谢特别是高血氨的致病性非常重要胰岛素↑→组织摄取和利用支链氨基酸↑核心小泡含有强杀伤性物质②自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨合成大量的I型胶原纤维抑制Na+-K+ATP酶酪氨酸/酪胺----酚（二）假性神经递质学说基本倾向于上述四个致病机制抑制Na+-K+ATP酶2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等药物代谢障碍，易发生药物中毒芳香族氨基酸（AAA)升高短链脂肪酸-----8个碳原子以下介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附（二）降低血氨◆减少氨的生成和吸收禁食蛋白质，饮食以糖类为主（三）提供正常神经递质左旋多巴（四）补充支链氨基酸复方氨基酸溶液（五）肝移植酪氨酸/酪胺----酚最终（四期）：昏迷状态◆维持大脑皮质的生理病理学课件肝功能不全生理病理学课件肝功能不全45（优选）生理病理学课件肝功能不全（优选）生理病理学课件肝功能不全第一节概述肝脏的大体解剖图第一节概述肝脏的大体解剖图消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢生物转化功能：氨、药物、毒物维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体肝脏的功能消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收肝脏的功能一、肝脏疾病的常见病因和机制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫化学性因素杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等药物；慢性酒精中毒遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、I-III型高脂血症、酪氨酸血症等免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发性硬化性胆管炎等营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等一、肝脏疾病的常见病因和机制致病因素病因及疾病生物性因素甲、二、肝脏细胞与肝功能不全肝小叶结构二、肝脏细胞与肝功能不全肝小叶结构肝小叶模式图小叶间A、V肝板肝窦中央静脉小叶下静脉肝小叶模式图小叶间A、V肝板肝窦中央静脉小叶下静脉肝功能障碍芳香族氨基酸释放入血（一）肝细胞损害与肝功能障碍◆γ－氨基丁酸，谷氨酸内毒素入血增加：大量侧支循环；高血氨胰高血糖素血糖胰岛素BCAA、AAA甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫◆维持大脑皮质的兴奋性特别是高血氨的致病性非常重要基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍（三）血浆氨基酸失衡学说◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT特别是高血氨的致病性非常重要（三）提供正常神经递质左旋多巴能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少，2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3织抑制物(TIMP)表达增强致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等NH3+H+NH4+肝细胞电镜模式图肝功能障碍芳香族氨基酸释放入血肝细胞电镜模式图肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝（一）肝细胞损害与肝功能障碍代谢障碍糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少，糖耐量降低）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能障碍（一）肝细胞损害与肝功能障碍代谢障碍糖代谢障碍：低血糖（肝细葡萄糖耐量实验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。

糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。

糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。

葡萄糖耐量实验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄水电解质代谢紊乱

肝腹水：①门脉高压；②血浆胶体渗透压降低；

③淋巴循环障碍；④钠、水潴留（GFR

降低，醛固酮增多，ANP减少）电解质代谢紊乱：①低钾血症（醛固酮）；②低钠血症（ADH）水电解质代谢紊乱肝腹水：①门脉高压；②血浆胶体渗透压降低；肝硬变时肝腹水的发生机制肝硬变时肝腹水的发生机制胆汁分泌和排泄障碍

胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积胆汁分泌和排泄障碍胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC生物转化功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC生物转化功能障碍药物（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症

kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用

kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症1.内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功能下降2.内毒素清除减少1.产生活性氧2.产生多种细胞因子（TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10）3.释放组织因子，引起凝血（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症kupffer②抑制性递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积收缩，调节肝窦血流。氨抑制GABA转氨酶的活性GABA苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸④肌肉收缩↑→肌肉中腺苷酸分解↑短链脂肪酸-----8个碳原子以下黄疸、出血、继发性感染、肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；合成大量的I型胶原纤维抑制Na+-K+ATP酶各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，药物代谢障碍，易发生药物中毒收缩，调节肝窦血流。（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制脑细胞呼吸解毒功能障碍，毒物入血增多胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积支链氨基酸（BCAA)减少（三）肝星形细胞与肝纤维化肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体收缩，调节肝窦血流。

失去脂肪滴，并增殖表达平滑肌α肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化蛋白合成旺盛，收缩能力增强合成大量的I型胶原纤维基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)表达增强星形细胞被活化②抑制性递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多（三）肝星形细胞与肝（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调节蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血液-肝细胞间的物质交换。介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附

产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数1杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；一、肝脏疾病的常见病因和机制防止食道下端静脉破裂出血②肝肾综合征→氮质血症→胃肠道的尿素↑↑→肠内细菌尿素酶作用→产氨↑↑特别是高血氨的致病性非常重要◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT解毒功能障碍，毒物入血增多芳香族氨基酸（AAA)升高肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；基本倾向于上述四个致病机制慎用镇静剂和麻醉剂（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用③淋巴循环障碍；（二）假性神经递质学说肝功能障碍芳香族氨基酸释放入血药物代谢障碍，易发生药物中毒致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等蛋白表达低下，抗凝活性低；表达平滑肌α肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化芳香氨基酸降解减少（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）：占肝细胞总数0.5%；肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状核心小泡。致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有强杀伤性物质黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯【肝性脑病，hepaticencephalopathy】是指继发于严重肝脏疾患的中枢神经系统机能障碍所呈现的精神、神经综合症。第二节肝性脑病（

）【肝性脑病，hepaticencephalopathy】一、肝性脑病的病因与分类病因机理分类急性严重肝病肝脏不能处理毒性代谢产物内源性脑病慢性肝病伴门-体分流毒性产物绕过肝脏外源性脑病一、肝性脑病的病因与分类病因机理分类急性严重肝病肝脏不能处理物质代谢障碍凝血功能障碍免疫功能障碍黄疸生物转化障碍早期（一期）：性格改变之后（二期）：行为改变进而（二期）：智能改变随后（三期）：意识障碍最终（四期）：昏迷状态

肝性脑病的分期物质代谢障碍早期（一期）：性格改变肝性脑病的分期二、肝性脑病的发病机制

急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。◆氨中毒学说◆假性神经递质学说◆血浆氨基酸失衡学说◆γ－氨基丁酸学说二、肝性脑病的发病机制急性或慢性肝细胞功能衰竭，1.生理情况下体内氨的来源①食物蛋白质分解成氨基酸后产氨②自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨③肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨④组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨2.氨的清除①肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外②肾小管上皮产氨与H+

结合成胺盐排出（一）氨中毒学说

NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性1.生理情况下体内氨的来源2.氨的清除（一）氨中毒学说②Others尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-粪

鸟AA循环尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others

正常人血氨的来源与去路NH3②Others尿素尿素酶氨基酸氧化酶NH3NH4肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿NH4+障碍色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制脑细胞呼吸防止食道下端静脉破裂出血激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）①-酮戊二酸消耗→参与三羧酸循环的量减少→ATP↓介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附液-肝细胞间的物质交换。一、肝性脑病的病因与分类（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症（一）肝细胞损害与肝功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT高血氨胰高血糖素血糖胰岛素BCAA、AAA短链脂肪酸-----8个碳原子以下解毒功能障碍，毒物入血增多表达平滑肌α肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化防止食道下端静脉破裂出血胰高血糖素↑→增强组织蛋白分解代谢产生增多①肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌↓）→细菌↑→分解蛋白质↑→产氨↑↑②肝肾综合征→氮质血症→胃肠道的尿素↑↑→肠内细菌尿素酶作用→产氨↑↑③上消化道出血→蛋白质在肠道内细菌作用下产氨↑④肌肉收缩↑→肌肉中腺苷酸分解↑⑤肾脏产生少量氨⑥肠道pH的影响血氨增高的原因pH↑pH↓NH4+NH3NH4+产生增多血氨增高的原因pH↑pH↓NH4+NH3氨清除不足

①

代谢障碍导致鸟氨酸循环ATP不足

②鸟氨酸循环的酶活力降低③门体分流不经过肝脏血氨增高的原因氨清除不足血氨增高的原因基本倾向于上述四个致病机制（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒酪氨酸/酪胺----酚2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用芳香族氨基酸（AAA)升高③淋巴循环障碍；①代谢障碍导致鸟氨酸循环ATP不足①食物蛋白质分解成氨基酸后产氨障碍之后（二期）：行为改变氨抑制GABA转氨酶的活性GABA正常人血氨的来源与去路◆γ－氨基丁酸，谷氨酸—神经原出现超极化抑制代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢NH3+H+NH4+肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）短链脂肪酸-----8个碳原子以下若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复服前浓度则为异常。各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，②自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；解毒功能障碍，毒物入血增多NH4+◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT①兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少蛋白表达低下，抗凝活性低；支链氨基酸（BCAA)减少药物代谢障碍，易发生药物中毒胰高血糖素↑→增强组织蛋白分解代谢杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；慎用镇静剂和麻醉剂缺氧、水电紊乱、酸碱失衡（三）血浆氨基酸失衡学说γ-氨基丁酸

（GABA）肝性脑病的分期临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，收缩，调节肝窦血流。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。

①-酮戊二酸消耗→参与三羧酸循环的量减少→ATP↓②NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程→ATP↓③氨抑制丙酮酸脱羧酶活性→乙酰辅酶A生成减少→ATP↓④氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP1干扰脑的能量代谢血氨增多引起肝性脑病的机制NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝2脑内神经递质改变①兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少②抑制性递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多2脑内神经递质改变3氨对神经细胞膜的抑制作用①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3细胞3氨对神经细胞膜的抑制作用Na+-K+-ATP酶N（二）假性神经递质学说由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。（二）假性神经递质学说由于假性神经递质在网状结构的神脑干网状结构上行激动系统功能◆维持大脑皮质的兴奋性◆睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质◆乙酰胆碱◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT◆γ－氨基丁酸，谷氨酸脑干网状结构上行激动系统功能假性神经递质生成途径假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。假性神经递质生成途径假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的（三）血浆氨基酸失衡学说特征：芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支链氨基酸（BCAA)减少缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸

原因及机制：胰高血糖素↑→增强组织蛋白分解代谢肝功能障碍芳香族氨基酸释放入血芳香氨基酸降解减少胰岛素↑→组织摄取和利用支链氨基酸↑（三）血浆氨基酸失衡学说特征：原因及机制：苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA

5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。

（

）5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺（四）GABA学说谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脱羧酶与突触后膜GABA受体结合---细胞外氯离子内流—神经原出现超极化抑制昏迷肝清除能力↓GABA抑制中枢神经系统功能血脑屏障（四）GABA学说谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脱1硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性

含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3

酪氨酸/酪胺----酚短链脂肪酸-----8个碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶

2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制脑细胞呼吸（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用1硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性（五）其他神经毒质毒性的协同作用氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性氨与GABA的协同作用

氨抑制GABA转氨酶的活性GABA氨与氨基酸比例失调

高血氨胰高血糖素血糖胰岛素BCAA

、AAA

毒性的协同作用当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要当前观点氮负荷增加：高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全血脑屏障通透性增强：缺氧、水电紊乱、酸碱失衡脑敏感性增强镇静剂，麻醉剂，止痛剂等三、肝性脑病的诱发因素氮负荷增加：三、肝性脑病的诱发因素四、肝性脑病防治的病理生理基础(一)去除诱因