结肠癌综合治疗课件

晚期结直肠癌内科治疗进展

中国医学科学院肿瘤医院

冯奉仪晚期结直肠癌内科治疗进展中国医学科学院肿瘤医氟嘧啶类药物的发展

5FU已经应用于临床治疗胃肠道肿瘤近40年5-FU开发506070809020005-FU针剂非选择性口服5－FUFT207UFT肿瘤选择性口服5－FU前体药Futulon新一代口服经三步活化5-FU药物希罗达氟嘧啶类药物的发展5FU已经MCRC治疗方法的发展19571980s1990s

2000-2002

2003

20045FU单药开普拓®(盐酸伊立替康注射液)

2线

开普拓®+艾比特思(cetuximab)2线希罗达(卡培他滨)1线乐沙定™(奥沙利铂)2线5-FU/LV开普拓®1线批准奥沙利铂１线开普拓®+阿瓦斯丁™(bevacizumab)1线MCRC治疗方法的发展19571980s晚期转移性大肠癌的化疗50~60年代：以5-FU为主单药

RR10~15%，MST10M70~80年代：联合化疗，疗效并未提高90年代：5-FU由推注改为持续点滴与CF联合(生化调节)RR20~30%,QOL,PFS90年代后：新药不断出现5-FU衍生物(Xeloda)

L-OHP,CPT-11,靶向治疗晚期转移性大肠癌的化疗50~60年代：以5-FU为主单药晚期转移性大肠癌治疗与BSC比较，延长生存(≧6m)延缓肿瘤相关的症状↑QOL改善症状，PR(90%)、SD(65%)早治疗对病人有利同样适合于老人提高局部治疗的可能性(手术、射频……)晚期转移性大肠癌治疗与BSC比较，延长生存(≧6m)晚期转移性结肠癌治疗MST20m1线化疗RR40~50%，MTTP6~8m2线化疗RR10~20%，SD40%，MTTP3m转移灶根治性切除率10%化疗相关死亡率1%

晚期转移性结肠癌治疗MST20m晚期大肠癌有效的药物和化疗方案有效的药物：FU/FA(15%~23%)CPT-11(12%~18%)L-OHP(11%~12%)Xeloda(19%~26%)-口服嘧啶类药物有效的方案：FOLFOX(45%~54%)FOLFIRI(49%~56%)Xelox(51%~55%)XeliRi(46%~50%)晚期大肠癌有效的药物和化疗方案有效的药物：FU/FA(15三药用足MST:支持治疗5mFU/FA12m两种有效的药物16m

先后用足三药20mGrothy分析5%三种有效药使用的百分率越高,MST越长

5%MST14.8m68%MST19.7~21mFalcone(ASCO2006)FOLFIRI(CPT-11165165mg/m2,,L-OHP85mg/m2,LV200mg/m2,5FU3.2gmg/m2,48h输注)与FOLFIRI比较

RR60%vs34%P<0.0001MST22.6mvs16.7mP=0.032R0切除率15%vs6%P=0.033III/IV毒性18%vs20%60天内死亡1.6%vs1.6%

三药用足MST:支持治疗5-FU治疗大肠癌的方案欧洲(滴注)方案

AIO方案：5-FU2300~2600mg/m2/24hd2.29.36FA500mg/m2/2hd2.29.36

DGM方案：5-FU400mg/m2/推注600mg/m2/22hd1.2FA200mg/m2/2hd1.2/2W6W美国(推注)方案

Mayo方案：5-FU425mg/m2/dd.5FA20mg/m2/dd.54W5-FU治疗大肠癌的方案欧洲(滴注)方案Inf5FU/LVorXelodavsMayo

PhaseIIItrialsinCRC:

studyregimenversusMayoClinicregimen‡§Studyregimen/MayoClinicregimen;*p£0.01†Responseratereportedformeasurablepatientsonly(79%ofITTpopulation)‡Comparatorarm:i.v.bolus5-FU500mg/m2,days1–5every28days,withoutLV

§Comparatorarm:LV200mg/m2plus5-FU400mg/m2,days1–5every28daysInf5FU/LVorXelodavsMayo

希罗达与5-FU一线治疗晚期大肠癌希罗达®

(n=603)

5-FU/LV

(n=604)

PR+CR(%)

25.7

16.7

p<0.0002

病情稳定(%)47.8

52.2

IRC*

PR+CR(%)

22.4

13.2

p<0.0001

病情稳定(%)52.9

57.6

*IRC=独立审查委员会IntegratedCRC观察者希罗达与5-FU一线治疗晚期大肠癌希罗达®(n=603)

两组总生存率IntegratedCRC希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)中位生存期(CI)

希罗达®:13.1(12.0–14.1)

5-FU/LV:13.1(11.9–14.2)13.113.10 5 10 15 20 25 30时间(月)估计可能性1.00.20

卡培他滨和奥沙利铂联合方案II期临床试验

(N=96)

病例(%)95%CI总有效率

RR*5545-65疾病稳定3223-43疾病进展62-13早期停药62-13卡培他滨和奥沙利铂联合方案II期临床试验

(N=96)CPT-11

单药二线治疗转移性大肠癌

对总生存期的益处

开普拓®vsBSC开普拓®vs5FUp=0.0001p=0.00355-FU开普拓®+BSCBSC开普拓®总生存率总生存率生存时间(月)生存时间(月)开普拓®BSC开普拓®5-FU中位生存期(月)9.2

6.5中位生存期(月)10.8

8.51.D.Cunninghametal,ASCO98andLancet19982.E.VanCutsemetal,ASCO98andPh.Rougier,Lancet1998CPT-11单药二线治疗转移性大肠癌

对总生存期的益处

开开普拓®+5FU/FA一线治疗晚期大肠癌

欧洲III期临床(V303研究)-结果

开普拓®+5FU/FA5FU/FA开普拓®+5FU/FA的优势总有效率49%31%+18%(p<0.001)经证实的有效率 41%23%+18%(p<0.001)(可评价病人：4周后)(33.3-48.6)(17.0-30.2)

中位有效及稳定时间(月)8.66.2+2.4(p<0.001)

中位进展时间(月) 6.74.4+2.3(p<0.001)中位生存期(月)17.414.1+3.3(p=0.031)1.DouillardJ.Y.,etal.TheLancet2000;355:1041-1047.中位随访时间23.3个月开普拓®+5FU/FA一线治疗晚期大肠癌

欧洲III期临开普拓®+5FU/FA一线治疗晚期大肠癌

美国III期临床（0038研究）有效率 50% 28% 29%经证实的有效率 39% 21% 18%CR 6 24PFS(月) 7 4.3 4.2中位生存期(月) 14.8 12.6 12.0*随访19个月开普拓®+5-FU/FA 5-FU/FA开普拓®

(N=225) (N=169)(N=223)p<0.001p<0.001P=0.008P=0.042*SaltzL.B.NEnglJMed2000;343:905-14开普拓®+5FU/FA一线治疗晚期大肠癌

美国IIIL-OHP单药治疗晚期结直肠癌

初治患者曾接受5-FU患者

RecouarmDiaz-RubioMachoverDiaz-RubioLevi病例数可评价数2525534829入组数2725585130有效率%242011.310.410(95%可信限)(9.3-45)(6.0-19.8)(5.0-19.0)(5.0-18.0)稳定率%363241.541.624.1中位生存期(月)>514.58.5-9剂量：130mg/m22小时静点,每3周重复L-OHP单药治疗晚期结直肠癌

5-FU/LA±L-OHP(125mg/m2q3w)疗效

5-FU/LA5-FU/LA+L-OHPP值病例数100100

CR03%PR16%50%RR(ITT,确认)16%53%<0.0001［95%CI］［9-24］［42-63］9周时持续的RR12%34%<0.0001［95%CI］［6-20］［24-44］

出现最佳缓解的MT(M)65NS

转移灶二期手术21%32%NA5-FU/LA±L-OHP(125mg/m2q3w)疗效

LV5FU2±L-OHP(85mg/m2q2w)疗效

LV5FU2LV5FU2+L-OHPP值病例数:入组210210可评价206207

CR13PR45102RR:ITT21.9%50%［95%CI］［17.9-25.9］［46.1-54.9］0.0001

可评价病例22.3%50.7%<0.0001达到最佳缓解中位时间12周9周ns

缓解持续时间46.1周45.1周ns

转移灶二期手术7(3.3%)14(6.7%)LV5FU2±L-OHP(85mg/m2q2w)疗效LV5FU2±L-OHP(85mg/m2q2w)无进展生存期

LV5FU2±L-OHP(85mg/m2q2w)无进展生LV5FU2±L-OHP(85mg/m2q2w)总生存期

LV5FU2±L-OHP(85mg/m2q2w)总生存期L-OHP+5-FU治疗耐药或难治性结直肠癌

法国组(147个中心)欧洲组(44个中心)全部病例数490206696对5-FU耐药病例数370111481年龄≧6057%52%56%

WHO体力状况≧212%17%13%累及器官≧314%29%17%曾化疗≧3线31%23%29%

RR(ITT)14.6%22.5%

16.4%

［95%CI:13.1-19.7］SD42%26%38.5%

MTTP(M)4.34.1

4.2

MST(M)9.79.6

9.6L-OHP+5-FU治疗耐药或难治性结直肠癌比较L-OHP或CPT-11+5-FU/LV与5-FU/LV

一线治疗结直肠癌III期临床试验

研究者可评例数方案RR(%)MPFS(月)MOS(月)Saltz等4575-FU/LV静注214.312.6

5-FU/LV静注

397.014.8

+CPT-11(p<0.001)(p=0.004)(p=0.04)Douillard等3385-FU/LV静滴314.414.15-FU/LV静滴

496.717.4

+CPT-11(p<0.001)(p<0.001)(p=0.031)Giacchetti等2005-FU/LV持续滴注166.119.9

5-FU/LV持续滴注

538.719.4

+L-OHP(p<0.001)(p=0.048)(NS)DeGramont等4205-FU/LV静滴226.214.7

5-FU/LV静滴

519.016.2

+L-OHP(p=0.001)(p<0.001)(NS)Grothey等2195-FU/LV静注225.6NA

5-FU/LV静注

518.0

+L-OHP(p=NA)(p=0.001)(NA)比较L-OHP或CPT-11+5-FU/LV与5-FU/LVV308研究设计

随机化,多中心,开放性,前瞻性,

III期临床研究FOLFIRIFOLFOX直至进展RFOLFOXFOLFIRI直至进展直至进展直至进展CPT-11180mg/m2IV+简化的LV5FUL-OHP100mg/m2IV+简化的LV5FU

A组B组V308研究设计

随机化,多中心,开放性,前瞻性,疗效结果

A组B组FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRIP1098111169RR(CR)%56(3)1554(5)40.68RR+SD%79638135MTTP(M)14.411.50.65MST(M)20.421.50.9PFS(15M)4940疗效结果

CPT-11联合L-OHP

CPT-11+FU/CFCPT-11+L-OHP(N=93)(N=91)RR48%51%CR+PR+SD91%88%ST15.4m16.7mIII/IV度腹泻6.9%16.9%CPT-11联合L-OHP

L-OHP与CPT-11的联合方案

推荐剂量(mg/m2)L-OHPCPT-11每周方案(6周中4周)6065双周方案85150~175＊三周方案85200＊仅在体力状况评分≤1的病人

L-OHP与CPT-11的联合方案

治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案Irinotecan+XelpdaOxaliplatin+XelodaIrinotecan+OxaliplatinIrinotecan+Oxaliplatin+Xeloda治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案Irinotecan+XelpMOSAIC国际多中心随机临床试验(2248例)

L-OHP+5-FU/LV结肠癌辅助治疗

时间1998.10~2001.1方案LV5FU2FOLFOX4LV200mg/m2静滴2hd1d2LV5FU25-FU400mg/m2静推+600mg/m2持续输注22hd1d2L-OHP85mg/m2静滴2hq2wX12q2wX123年DFS73%78%(P<0.01)

复发的危险率降低23%

L-OHP中位相对剂量强度81%与治疗相关死亡0.5%0.5%3/4度N减少5%41%合并发热0.1%0.7%3度感觉神经毒性12%5thInternationalCongress,Barcelona,Spain,26-28June2003MOSAIC国际多中心随机临床试验(2248例)

结肠癌综合治疗课件结肠癌综合治疗课件结肠癌综合治疗课件结肠癌综合治疗课件结肠癌的辅助治疗目前的临床试验：FOLFIRI(5-Fu/LV+CPT-11)vs5-Fu/LVXELOX(capecitabine+L-OHP)vsFOLFOXXELORI(capecitabine+CPT-11)vsFOLFIRI结肠癌的辅助治疗目前的临床试验：肿瘤靶向治疗靶向治疗三个水平：器官细胞分子(最高水平的靶向治疗)靶向治疗目的：抑制功能抑制转化抑制肿瘤进展不影响正常细胞功能肿瘤靶向治疗靶向治疗三个水平：器官晚期转移性结肠癌靶向治疗新的生物学靶向治疗---针对导致肿瘤增殖进展的分子通路EGFR(epiderrmalgrowthfactorreceptorpathwayinhibitors，表皮生长因子受体抑制剂)VEGFR(vascularendothelialgrowthfactorreceptorinhibitors，血管内皮生长因子受体抑制剂)COX-2(cyclooxygenase–2，环氧化酶2抑制剂)其它：farnesyltransferaseinhibitors(法基尼转移酶抑制剂)、

matrixmetalloproteininhibitors(金属蛋白酶抑制剂)---临床上未证实晚期转移性结肠癌靶向治疗新的生物学靶向治疗--晚期转移性结肠癌靶向治疗

MonoclonalantibodiestargetingtheepidermalgrowthfactorreceptorAntibodyTypeOriginPhaseCetuximab(C225)IgG1ChimericmAbIIIABX-EGFIgG2HumanmAbII/IIIEMD72000IgG1HumanisedmAbIIH-R3IgG1HumanisedmAbI/II晚期转移性结肠癌靶向治疗Monoclona巳上市治疗肿瘤的分子靶向药物通用名商品名靶抗原类型适应症批准日期＊RituximabRituxan/MabtheraCD20嵌合IgG1B细胞淋巴瘤1997.11

美罗华TrastuzumabHerceptinHER-2人源IgG1乳腺癌1998.9

曲妥珠赫赛汀ImatinibGleevecBcr-Abl,c-kit,小分子化合物

慢淋2001.5伊马替尼格列卫PDGF-R胃肠道间质肿瘤2002.2AlemtuzumabCampathCD52人源IgG1B细胞慢淋2001.5ElotinibTarcevaHER-1

小分子化合物非小细胞肺癌2002.9GefitinibIressaHER-1小分子化合物

非小细胞肺癌2003.5吉非替尼易瑞沙.CetuximabErbitux/C225HER-2人源IgG1结直肠癌2004.2

西妥昔艾比特思BevacizumabAvastinVEGF嵌合IgG1结直肠癌2004.2

贝伐阿瓦斯丁＊美国FDA批准日期巳上市治疗肿瘤的分子靶向药物通用名EGFRoverexpressingintumorsTumortype

Percentageoftumors(%)

Bladder

31–48

Breast

14–91

Cervix/uterus

90Colon

25–77

Esophagael

43–89

Gastric

4–33

Headandneck

80–100

Ovarian

35–70

Pancreatic

30–89

Prostate

40–80

Renalcell

50–90

NSCL

40–80

Endocrine-RelatedCancer(2004)11,689-708

EGFRoverexpressingintumorsT表皮生长因子受体抑制剂的作用机制单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制

1.细胞外结合

2.受体抗体复合物细胞内摄取

3.抑制表皮生长受体因子信号传道

4.可能促进免疫反应小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制：

1.细胞内结合

2.阻止酪氨酸酶的激活

3.抑制表皮生长受体因子信号传道JClinOncol,Vol21,Issue14(July),2003:2787-2799表皮生长因子受体抑制剂的作用机制单克隆抗体抑制表皮生长因子受

ModeofactionofEGFRinhibitorsEGF/TGFαRRAntibodyDNAKKûSignallingûûEGFR-TKsEGFR-TKsExtracellularIntracellularMembraneCellsurvival

(anti-apoptosis)AngiogenesisMetastasisProliferationGrowthfactorsChemotherapy/radiotherapysensitivityModeofactionofEGFRinhCetuximab

(IMC-225西妥昔艾比特思)

C-225

嵌合性EGFR单克隆抗体(IGg)

直接与EGFR的胞外部分结合

II期临床显示对ACRC等多种肿瘤有效与化疗和放疗有协同作用ExpertOpinPharmacother.2004Jul;5(7):1621-33.Cetuximab

(IMC-225西妥昔艾比特思)

Cetuximab(C-225)

Cetuximab单药或与CPT-11联合治疗曾含CPT-11方案治疗进展的结转移性结肠癌有效。Cetuximab对头颈癌和非小小细胞肺癌有效。Cetuximab耐受性好，最常见的副作用是皮疹，与化疗联合不增加细胞毒化疗药物的副作用。

Cetuximab(C-225)

Cetuximab

Cetuximab：每周静脉输注

首次剂量400mg/m2

输注2小时其后剂量250mg/m2输注1小时

Cetuximab用法JClinOncol.2004Apr1;22(7):1201-8

PhaseII,open-labelclinicaltrialCetuximab：每周静脉输注晚期转移性结肠癌靶向治疗

Activityofcetuximabcombinedwithirinotecaninthird-linetreatment(BONDstudy)

Cetuximab/irinotecanCetuximabP(95%CI)(95%CI)N218111PR(%)22.9(17.5-29.1)10.8(5.7-18.1)0.0074DC(%)55.5(48.6-62.2)32.4(23.9-42)0.0001MTTP(m)4.11.5<0.0001MOS(m)8.6(7.9-9.6)6.9(5.6-9.1)0.48The29thESMOCongress29Oct.–2Nov.2004NEnglJMed.2004Jul22;351(4):337-45晚期转移性结肠癌靶向治疗Activi晚期转移性结肠癌靶向治疗Activityofcertuximabinirinotecan-refractoryCRCIrinotecan+cetuximabcetuximabN12157PR19.2%10.5%［95%CI］［13-17］［4-22］SD26.7%35.1%DC(PR+SD)45.9%45.6%MRD(m)6.05.5MOS(m)7.87.7The29thESMOCongress29Oct.–2Nov.2004晚期转移性结肠癌靶向治疗Activityofcertux晚期转移性结肠癌靶向治疗

Activityofcetuximabcombinedwithirinotecan+5-Fu/LVinfirst-linetreatmentAuthernScheduleOR(%)DC(%)Rosenberg29Cetuximab+irinotecan48.389.7/5-Fu/LV(IFL)Lutz21(19)Cetuximab+irinotecan73.394.7/5-Fu/LV(AIO)VanLaethem23(21)Cetuximab+irinotecan52.495.2/5-Fu/LV(FOLFFIRI)IFL：irinotecanwithybolus5-Fu/LVThe29thESMOCongress29Oct.–2Nov.2004晚期转移性结肠癌靶向治疗ActivityofSproutingcapillary4.Appearance

ofnew

tumour

vasculatureTumour3.Endothelial

cellproliferation

andmigration2.Proteolyticdestructionof

extracellularmatrix1.Secretionofangiogenicfactors

TumourangiogenesisSproutingcapillary4.AppearanBevacizumab

(Avastin贝伐阿瓦斯丁)

肿瘤血管生成对肿瘤的发生、发展、转移均有重要作用，在这过程中血管内皮生长因子(VEGF)是一个关键的细胞因子。血管内皮生长因子(VEGF)多种肿瘤高表达，预后不良的指标。发展针对血管生成因子如VEGF的药物抑制肿瘤的增长。Bevacizumab(Avastin,RhuMAbVEGF)：VEGF单克隆抗体：通过基因工程技术，把VEGF结合到正常人的免疫球蛋白IgG(93%人源化,3%鼠源化)。Bevacizumab识别VEGF受体1和受体2，干扰这些受体而抑制VEGF的生物学功能。实验研究已证实在一些肿瘤中抗血管生成和抗肿瘤作用。FDA已批准Bevacizumab联合与5-FU为基础的化疗一线治疗转移性结直肠癌。DrugsToday(Barc).2005Jan;41(1):23-6Bevacizumab

(Avastin贝伐阿瓦斯丁Avastin用法

Avastin：每2周静脉输注

5mg/kgAvastin用法

Avastin：每2周静脉输注结肠癌综合治疗课件结肠癌综合治疗课件疗效IFL+IFL+安慰剂BevacizumabPMST(m)15.620.3<0.001死亡危险率0.661年SR(%)63.474.3<0.001MPFS(m)6.210.6<0.001进展危险率0.54RR(%)34.844.80.004CR2.23.7PR32.641.0MDR(m)01复发危险率0.62

IFL：：CPT-11+5-FU/CF疗效

结肠癌综合治疗课件毒副作用(%)

毒副作用IFL+IFL+安慰剂Bevacizumab(n=396)(n=393)III,IV度毒性74.084.9﹟住院39.644.9中断治疗7.18.4治疗相关死亡2.82.660天内死亡4.93.0III,IV度白细胞减少31.137.0III,IV度腹泻24.732.4高血压：全部8.322.4﹟III度2.311.0﹟

血栓16.219.4血栓性静脉炎6.38.9肺血栓5.13.0III,IV度出血2.53.1蛋白尿：全部21.726.5II度5.83.1III度0.80.8胃肠道穿孔0.01.5

﹟P<0.01毒副作用(%)毒副作用晚期转移性结肠癌靶向治疗ActivityofBevacizumabcombinedwith5-Fu/LVAuthernScheduleORMTTPMST

(%)(m)(m)Kabbinavaretal365-FU/LV175.213.8(phase2)685-FU/LV+327.416.1Bevacizumaband21.5Kabbinavaretal1055-FU/LV