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文档简介
抗血小板药物及临床监测2017-10抗血小板药物及临床监测2017-101血管壁损伤血液理化性质改变血流异常血栓形成因素血栓形成机制机械、化学、免疫因素、感染等血小板凝血系统与抗凝血系统纤溶系统血液动力学血液流变学1846年德国病理学家Virchow血管壁损伤血液理化性质改变血流异常血栓形成因素血栓形成机制机2血管壁改变促凝剂前体变化(即VWF,释放增加,膜凝血调节蛋白减少)血栓动脉粥样硬化血管痉挛血管内膜增生、内皮细胞损伤、功能障碍高血压ET/NO
血管壁改变促凝剂前体变化(即VWF,释放增加,膜凝血调节蛋白3血液成分改变高纤维蛋白原血症吸烟、感染血液的可溶性成分(即纤维蛋白原)被激活的血小板血液的细胞成分(即血小板)血液成分血栓血液成分改变高纤维蛋白原血症吸烟、感染血液的可溶性成分被激活4血流改变血液粘稠、缓慢、涡流形成高脂血症高粘血症脂质代谢紊乱血流经静脉瓣后形成涡流血小板粘集形成血栓的头部血小板粘集形成珊瑚状的小梁小梁间纤维素网罗大量的红细胞,形成混合血栓的体部局部血流停滞形成血栓的尾部血流改变血液粘稠、缓慢、涡流形成高脂血症高粘血症脂质代谢紊乱5纤维蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核胶原Gpla/lla粘附vonWillebrandvonWillebrand因子/Gplb粘附凝血酶ADP5羟色胺血栓素A21324血小板4因子CD40配体thrombospondin组织生长因子β血小板粘附血小板聚集血小板释放、分泌血小板凝块血小板的生理功能纤维蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核胶原Gpla/6血栓形成机制斑块破裂血管壁受损血小板激活纤维蛋白原结合血栓纤溶VonWillebrand因子、胶原血小板粘附GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂
白血栓途径红血栓途径ADPTXA2凝血酶(Ⅱa)ADP受体抑制剂阿司匹林组织因子/Ⅶa因子复合物血小板聚集Ⅹa纤维蛋白原纤维蛋白低分子肝素普通肝素戊糖比伐卢定血栓形成机制斑块破裂血小板激活血栓纤溶VonWillebr7循环血小板的功能恢复更快出血严重度与预后的判断thrombospondin有出血倾向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重症高血压患者、重症糖尿病、血小板减少的患者慎用。<200mg2.WijnsW,etal.500-1500mg 34 192、能够减弱其他激活剂(胶原和凝血酶等)通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。释放ADP,5-羟色胺等替格瑞洛的
HR(95%CI)4h内按每分钟静脉输注0.VonWillebrand因子、胶原血小板GPⅡb/ⅢaGPIIb/IIIa受体拮抗剂胃肠道溃疡(6%-31%)thrombospondinCV死亡+MI+卒中thrombospondin女性作用弱于男性,肾功能障碍病人作用减弱半衰期6-8h,活性代谢物半衰期为30分钟,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活。血管内皮损伤激活内源性ADP释放TXA2花生四烯酸磷脂酶血小板膜磷脂纤维蛋白原血小板聚集粘附于内皮下胶原纤维VWF血小板膜糖蛋白Ⅰb(GPⅠb)血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成复合物(GPⅡb/Ⅲa)纤维蛋白受体血小板凝血酶系统血管收缩内源性5-HT多巴胺肾上腺素血栓形成阿司匹林(—)潘生丁(—)力抗栓Ⅱb/Ⅲa(—)阿司匹林(—)循环血小板的功能恢复更快血管内皮损伤激活内源性ADPTXA28抗血小板药物发展抗血小板药物发展9抗血小板药物种类影响cAMP代谢制剂磷酸二酯酶(PGE)抑制剂双嘧达莫、西洛他唑腺苷酸环化酶(AC)激动剂前列腺素E1、前列环素(PGI2)抑制血小板花生四烯酸(AA)代谢环氧化酶(COX)抑制剂阿司匹林、磺吡酮血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂奥扎格雷血小板膜受体拮抗剂血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂
阿昔单抗、依替非巴肽、替罗非班凝血酶抑制剂抑制凝血II因子其他类抑制5-HT的再摄取SSRI、前列腺素E1、氯贝丁酯抗血小板药物种类磷酸二酯酶(PGE)抑制剂双嘧达莫、西洛他唑10抑制作用
促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP,5-羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用靶点抑制作用促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATP11作用机制:1.抑制COX,阻碍AA演变成TXA22.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶3.抑制内源性ADP、5-HT等释放临床评价:1.最经济、应用最广泛的抗血小板制剂2.抗血小板作用相对较弱,胃肠道副作用阿司匹林阿司匹林12阿司匹林1、阿司匹林口服约30-40分钟达峰(阿司匹林和水杨酸分别为10-20分钟和0.3-2小时),1h出现抑制血小板聚集作用,2、肠溶制剂需3-4h达峰。阿司匹林可以胃吸收。因此,若为达到速效,而且在用肠溶片时,应嚼碎服用。3、早晨服药与晚间服药(PGI2VSHP)尚存争论,但均应饭前服。4、清除半衰期可从低剂量的2-3小时到高剂量的15小时5、抗血小板作用可持续7d,(血小板平均生存期7-10d,循环的血小板每日更新约10%),停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。6、ASA的抑制作用是不可逆的,由于每日均有新的血小板产生,而当新的血小板占到整体的10%时,血小板功能即可恢复正常,所以ASA需每日持续服用。阿司匹林1、阿司匹林口服约30-40分钟达峰(阿司匹林和水杨130.51.01.52.0500-1500mg 34 19160-325mg 19 2675-150mg 12 32<75mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林剂量 研究数OR*(%)OddsRatio0出血发生率≥200mg3.7%<200mg2.8%<100mg1.9%Anyaspirin 65 23(P<.0001)阿司匹林用量0.51.01.52.0500-1500mg 34 14低剂量阿司匹林的患者前12个月内胃肠道不良反应的发生率最高可联合应用抑酸剂及胃黏膜保护剂,此后应注意随访,按需服用。溃疡出血,潜血阳性,暂停服用至溃疡愈合。溃疡治愈8周后可恢复抗血小板治疗。同时加用抑酸剂及胃黏膜保护剂。阿司匹林用量与出血关系低剂量阿司匹林的患者前12个月内胃肠道不良反应的发生率最高阿15阿司匹林溃疡的机理抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成胃粘膜保护作用胃粘膜损伤直接毒性作用在胃粘膜堆积阿司匹林缓慢释放阿司匹林溃疡的机理抑制PGE2合成粘膜供血胃粘膜胃粘膜损16替格瑞洛吸收迅速,中位Tmax约为1.能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。vanGiezenJJetal.AR-C124910XX上消化道血液潴留,黏附血凝块,血管显露或喷血半衰期6-8h,活性代谢物半衰期为30分钟,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活。MegaJL,etal.由于血小板功能被不可逆地抑制,其抗血小板作用强而持久,通常停药后仍持续7-10天。A–激活剂F™32014中国急性缺血性脑卒中诊治指南西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)抑制剂:抑制PDE活性和阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化,它抑制血小板聚集和直接舒张血管。引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸(RGD)序列,也是血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体特导性的识别、结合位点。患有脑梗死症的患者禁用。AA–AA激活剂CV死亡+MI+卒中阿昔单抗、依替非巴肽、替罗非班出血严重度与预后的判断氯吡格雷+ASAVSASA药理作用:抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集。释放ADP,5-羟色胺等抗血小板药阿司匹林氯吡格雷西洛他唑替格瑞洛阿替普酶替罗非班奥扎格雷胃肠道溃疡(6%-31%)胃肠道出血(2%)呕血(<2%)黑便(<2%)出血(4%)胃肠道出血(5%)溃疡出血(4%)胃肠道出血(2%)替格瑞洛吸收迅速,中位Tmax约为1.抗血小板药阿司匹林17消化道出血高危人群溃疡病史65岁以上联合使用NSAIDs/糖皮质激素联合多种抗血小板或抗凝药上消化出血病史合并HP感染消化道出血高危人群溃疡病史65岁以上联合使用NSAID18磷酸二酯酶抑制剂--西洛他唑ASA与氯吡格雷用量?患有脑梗死症的患者禁用。前体药:85%在肠道被脂酶水解灭活,15%在肝脏转化为活性代谢物,肝功能不良者药效减低。以脑叶为主的微出血在接受长期抗栓治疗时可能面临较高的出血风险。非肽类衍生物:Tirofiban(替罗非班)thrombospondin500-1500mg 34 19VonWillebrand因子、胶原主要经CYP3A4代谢,少部分由CYP3A5代谢。WallentinL,etal.中国短暂性脑缺血发作早期诊治指导规范(2016-5)160-325mg 19 261、主要通过与血小板的ADP受体(P2Y1和P2Y12受体)特异性结合,抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性A:CYP2C19*2阿司匹林剂量 研究数OR*(%)15μg/(kg·min)静脉滴注24-36h;抑制率(AA%或ADP%)血浆浓度反映抑制水平GPIIb/IIIa受体拮抗剂EurHeartJ.出血严重度与预后的判断Rockall评分系统分级高危人群积分5分,中危3-4分,低危0-2分。急性上消化道出血患者的Rockall再出血和死亡危险性评分系统变量
评分0123年龄(岁)
<6060-79
>80休克无休克心动过速低血压伴发病无心力衰竭、缺血性心脏病和其他重要伴发病肝衰竭、肾衰竭和癌肿播散内镜诊断无病变,Mallory-Weiss综合征溃疡等其他病变上消化道恶性疾病内镜下出血征象无或有黑斑上消化道血液潴留,黏附血凝块,血管显露或喷血磷酸二酯酶抑制剂--西洛他唑出血严重度与预后的判断Rocka193、ADP受体拮抗剂(噻吩吡啶类药)
1、主要通过与血小板的ADP受体(P2Y1和P2Y12受体)特异性结合,抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性 2、能够减弱其他激活剂(胶原和凝血酶等)通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。 3、抑制由切变应力引起的血小板聚集,对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制,其抗血小板作用强而持久,通常停药后仍持续7-10天。临床评价:A抗血小板作用等于或略大于阿司匹林;B起效慢,偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜(TIP)等严重不良反应。3、ADP受体拮抗剂(噻吩吡啶类药) 1、主要通过与血小板20抗血小板药物作用靶点氯吡格雷作用模式图抗血小板药物作用靶点氯吡格雷作用模式图21300mg负荷剂量在3h内可达到抑制血小板聚集功能1.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748时间(h)Meaninhibition(%)氯吡格雷75mg氯吡格雷300mg**p<0.002vsclopidogrel75mg(n=20/group)*****健康受试者300mg负荷剂量在3h内可达到抑制血小板聚集功能1.Da22氯吡格雷:药代动力学特性前体药:85%在肠道被脂酶水解灭活,15%在肝脏转化为活性代谢物,肝功能不良者药效减低。半衰期6-8h,活性代谢物半衰期为30分钟,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活。2H起效,健康人服50-100mg氯吡格雷后第2天产生25%-30%抑制率,第3-7天达到稳态(40%-60%抑制率),停药5天恢复负荷量300mg在3h内达到全面抑制血小板聚集作用,一般先采用300mg负荷剂量,然后每日75mg,至少1个月,可持续9个月。女性作用弱于男性,肾功能障碍病人作用减弱氯吡格雷:药代动力学特性前体药:85%在肠道被脂酶水解灭活,23P2Y12受体抑制剂发展史19911997普拉格雷替格瑞洛20112009噻氯匹定氯吡格雷UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42.P2Y12受体抑制剂发展史19911997普拉格雷替格瑞洛224替格瑞洛的药理作用替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶化合物。替格瑞洛及其主要的代谢产物能可逆地与血小板P2Y12受体相互作用,阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛的药理作用替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶化合物。25ADP,二磷酸腺苷vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565ADPP2Y12受体ADP与受体结合并激活受体构象变化,信号传导替格瑞洛结合在ADP囊袋旁ADP可逆性的与受体结合,但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损替格瑞洛与P2Y12受体结合可逆结合血浆浓度反映抑制水平比氯吡格雷更快失效循环血小板的功能恢复更快ADP,二磷酸腺苷ADPP2Y12受体ADP与受体结合并26无心脏血栓的脑缺血患者,建议合用小剂量ASA+缓释双嘧达莫(200mgbid)但不建议在缺血性心脏病患者联合应用。GPIIb/IIIa受体拮抗剂thrombospondin5、抗血小板作用可持续7d,(血小板平均生存期7-10d,循环的血小板每日更新约10%),停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。同时加用抑酸剂及胃黏膜保护剂。WijnsW,etal.脑微出血的负荷是决定患者能否从长期抗栓治疗中获益的重要因素。使用过抗血小板药物的出血原因中国脑血管病一级预防指南2015PlateletMapping™结果
使用药物后小梁间纤维素网罗大量的红细胞,形成混合血栓的体部局部血流停滞形成血栓的尾部ExpertOpinPharmacother2011;12:1285-1295vonWillebrand抑制COX,阻碍AA演变成TXA2氯吡格雷+ASAVSASA主要经CYP3A4代谢,少部分由CYP3A5代谢。临床评价:直接抑制血栓形成的关键和唯一通路,作用最强,最直接,最昂贵的抗血小板制剂。纤维蛋白原(~20%)女性作用弱于男性,肾功能障碍病人作用减弱*除外无症状心梗PLATO研究的其他有效性终点所有患者*替格瑞洛(n=9,333)氯吡格雷(n=9,291)替格瑞洛的
HR(95%CI)P
值✝主要终点,n(%)
CV死亡+MI+卒中
864(9.8)
1,014(11.7)
0.84(0.77–0.92)
<0.001次要终点n(%)
总死亡+MI+卒中
CV死亡+MI+卒中+缺血+TIA+动脉栓塞事件
心肌梗死
CV死亡
卒中
901(10.2)1,290(14.6)504(5.8)353(4.0)125(1.5)1,065(12.3)1,456(16.7)593(6.9)442(5.1)106(1.3)0.84(0.77–0.92)0.88(0.81–0.95)0.84(0.75–0.95)0.79(0.69–0.91)1.17(0.91–1.52)<0.001<0.0010.0050.0010.22总死亡399(4.5)506(5.9)0.78(0.69–0.89)<0.001百分比是12个月时根据终点事件发生率的K-M评估。WallentinL,etal.NEnglJMed.2009Sep10;361(11):1045-57.无心脏血栓的脑缺血患者,建议合用小剂量ASA+缓释双嘧达莫(27替格瑞洛的药代动力学吸收:替格瑞洛吸收迅速,中位Tmax约为1.5小时。可快速生成其主要循环代谢产物(活性物质),中位Tmax约为2.5小时。替格瑞洛的平均绝对生物利用度约为36%(范围为25.4%-64%),摄食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%,活性代谢产物的Cmax下降22%,但对替格瑞洛的Cmax或活性代谢物的AUC无影响。一般认为这些微小变化的临床意义不大,因此替格瑞洛可以在饭前或者饭后服用。替格瑞洛的药代动力学吸收:28血小板ADP受体拮抗剂CYP2B6,CYP2C9出血严重度与预后的判断(1)通过抑制血小板内磷酸二酯酶(AC)的活性和抑制腺苷酸摄取,进而激活血小板腺苷酸环化酶使cAMP浓度增高,而cAMP又可抑制和阻止血小板内TXA2的生成。氯吡格雷+ASA联用,早期短期联用,可能获益A–激活剂F™半衰期6-8h,活性代谢物半衰期为30分钟,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活。是否存在高凝血因子活性或高纤维蛋白原活性是否存在高凝血因子活性或高纤维蛋白原活性thrombospondin脑微出血的负荷是决定患者能否从长期抗栓治疗中获益的重要因素。阿司匹林+双嘧达莫使用过抗血小板药物的出血原因当深部微出血患者存在明确抗栓治疗指正时,从抗栓治疗中获益的可能性更高。无病变,Mallory-Weiss综合征P2Y12受体抑制剂的主要代谢途径替格瑞洛与P2Y12受体结合能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。CV死亡+MI+卒中thrombospondinthrombospondinB起效慢,偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜(TIP)等严重不良反应。GPIIb/IIIa受体拮抗剂抑制率(AA%或ADP%)JAtherosclerThromb.%Inhibition:21.一般认为这些微小变化的临床意义不大,因此替格瑞洛可以在饭前或者饭后服用。CYP2B6,CYP2C9口服后吸收迅速,血浆半衰期为2-3h,每次50-100mg,4次/d,如与ASA合用,剂量可减至100-200mg/d。脑微出血的负荷是决定患者能否从长期抗栓治疗中获益的重要因素。缺血性脑卒中的一级预防引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸(RGD)序列,也是血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体特导性的识别、结合位点。ExpertOpinPharmacother2011;12:1285-1295联合使用NSAIDsExpertOpinPharmacother2011;12:1285-1295心力衰竭、缺血性心脏病和其他重要伴发病磷酸二酯酶抑制剂--西洛他唑EurHeartJ.奥扎格雷为血栓烷(TX)合酶抑制剂,能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2),促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。脑微出血患者的抗栓治疗MegaJL,etal.阿司匹林用量与出血关系替格瑞洛的药代动力学分布:替格瑞洛的稳态分布容积为87.5L。替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合(>99%)。代谢:主要经CYP3A4代谢,少部分由CYP3A5代谢。替格瑞洛的主要代谢产物为AR-C124910XX,经体外试验评估其亦有活性。血小板ADP受体拮抗剂B起效慢,偶可引起粒细胞减少和血栓29P2Y12受体抑制剂的主要代谢途径GiorgiMA,etal.ExpertOpinPharmacother2011;12:1285-1295氯吡格雷(前体药物)普拉格雷(前体药物)替格瑞洛(活性药物)无活性代谢产物MI(无活性)MI-M10(无活性)R-119251R-106583(无活性)R-138727(活性)活性代谢产物AR-C124910XX(活性)R-95913(中间产物)2-Oxo–氯吡格雷(中间产物)还原酶与半胱氨酸结合hCE1CYP1A2,CYP2B6CYP2C19hCE2CYP3A4/5UDPGTN-dealkylationUDPGTCYP2B6,CYP2C9CYP2C19,CYP3A4/5CYP2B6,CYP2C9CYP2C19,CYP3A4/5替格瑞洛无需活化,不受CYP2C19基因多态性的影响P2Y12受体抑制剂的主要代谢途径GiorgiMA,e30替格瑞洛的药代动力学排泄:替格瑞洛主要通过肝脏代谢消除。活性代谢产物的主要消除途径为经胆汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2
约为7小时活性代谢产物为9小时。替格瑞洛的药代动力学排泄:31三种P2Y12
受体抑制剂
药理和药代动力学的比较WijnsW,etal.EurHeartJ.2010Oct;31(20):2501-55.MegaJL,etal.NEnglJMed.2009;360(4):354-362
MegaJL,etal.Circulation.2009;119(19):2553-2560
WallentinL.etal.Lancet.2010;376(9749):1320-8氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分类噻吩并吡啶类噻吩并吡啶类环戊基三唑嘧啶类P2Y12受体结合的可逆性不可逆不可逆可逆激活前体药物受代谢限制前体药物不受代谢限制活性药物不受代谢限制起效时间*慢(2-4小时)快(30分钟)快(30分钟)作用持续时间3~10天5~10天3~4天择期手术前停药时间7天7天5天抗血小板作用变异性大小小三种P2Y12受体抑制剂
药理和药代动力学的比较Wijns32特征阿司匹林氯吡格雷替格瑞洛给药频率qdqdBid
生物利用度68%50%36%血浆半衰期15-30min8h7h(活性代谢)9h是否可逆否否是术前建议用药时间0-5d7d3-5d围手术期的停药时间特征阿司匹林氯吡格雷替格瑞洛给药频率qdqdBid生物利用双嘧达莫--磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫(dipyridamole,DPM)又名潘生丁(Persantin)药理作用:抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集。(1)通过抑制血小板内磷酸二酯酶(AC)的活性和抑制腺苷酸摄取,进而激活血小板腺苷酸环化酶使cAMP浓度增高,而cAMP又可抑制和阻止血小板内TXA2的生成。(2)此外它还可增强内源性PGI2的活性,亦可诱发血管内膜释放PGI2
以减少血小板聚集。(3)它还能抑制红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢,使血管内皮中腺苷水平增加,从而激活腺苷酸环化酶,抑制血小板聚集。高浓度时(50mg/ml)可抑制血小板的释放反应。双嘧达莫--磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫(dipyridamol34抑制作用
促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP,5-羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用靶点抑制作用促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATP35双嘧达莫:药代动力学特点
口服后吸收迅速,血浆半衰期为2-3h,每次50-100mg,4次/d,如与ASA合用,剂量可减至100-200mg/d。无心脏血栓的脑缺血患者,建议合用小剂量ASA+缓释双嘧达莫(200mgbid)但不建议在缺血性心脏病患者联合应用。副作用为头痛、头晕、恶心和轻度胃肠不适,减量后可缓解。急性心肌梗死不宜使用。进行脑卒中防备可降低脑卒中发作和病死率。双嘧达莫:药代动力学特点口服后吸收迅速,血浆半衰期为2-336西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)抑制剂:抑制PDE活性和阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化,它抑制血小板聚集和直接舒张血管。进入可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒,使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外,cAMP增多可以使血小板内TXA2生成减少,使ADP和5HT释放减少,从而使血小板的二次聚集量减少。磷酸二酯酶抑制剂--西洛他唑西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)抑制剂:抑制PDE活性和37西洛他唑:药动学特点在吸收后6h内发挥抗血小板作用。它是一种可逆性血小板抑制剂,停药后48h内血小板凝集恢复到用药前水平。它在肝脏中代谢,其代谢产物经肾脏排泄。该药耐受性较好,不良反应少,危险性低。大规模临床试验显示,服用100mg每日1-2次,有效率达76%-88%。用药过程中可出现头晕、头痛、心悸等现象,这可能和西洛他唑的扩张血管作用有关,大多为一过性的。西洛他唑:药动学特点在吸收后6h内发挥抗血小板作用。它是一种38抑制作用
促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP,5-羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用靶点抑制作用促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATP39TXA2合成酶抑制剂--奥扎格雷奥扎格雷为血栓烷(TX)合酶抑制剂,能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2),促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI2,从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。TXA2合成酶抑制剂--奥扎格雷奥扎格雷为血栓烷(TX)合酶40抑制作用
促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP,5-羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用靶点抑制作用促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATP41
1、能改善脑血栓急性期的运动障碍,改善脑缺血急性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常。对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用,对大鼠中脑动脉阻塞引起的脑梗塞有预防作用。 2、本品对人血小板聚集的半数抑制浓度IC50较低,为4nM。用自身血注入蛛网膜下腔出血模型的试验表明,本品持续注入静脉,具有抑制血中TXB2浓度及脑血管挛缩等作用。
3、现主要用于进展性卒中奥扎格雷钠奥扎格雷钠42改善脑血栓症(急性期):每次40-80mg,溶解到适量的电解质液或糖液中,并以每次2h持续静脉滴注,每日2次,连续进行1-2周。改善蛛网膜下出血手术后的脑血管痉挛收缩以及伴随而产生的脑缺血症状:每天一次,每次用量80mg,并以24h持续静脉滴注,连续用药2周。可根据年龄及症状适当增减剂量。与其他抗血小板药合用时,可减量。避免与含钙液体(林格溶液等)混和注射以免发生混浊。
奥扎格雷钠奥扎格雷钠43MegaJL,etal.内皮细胞用以合成PGI2,从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。Anyaspirin 65 23(P<.口服后吸收迅速,血浆半衰期为2-3h,每次50-100mg,4次/d,如与ASA合用,剂量可减至100-200mg/d。CYP2C19,CYP3A4/5ExpertOpinPharmacother2011;12:1285-1295双嘧达莫(dipyridamole,DPM)又名潘生丁(Persantin)TEG®反应凝血的那些部分?替格瑞洛与P2Y12受体结合A:CYP2C19*22010Oct;31(20):2501-55.促凝剂前体变化(即VWF,释放增加,膜凝血调节蛋白减少)当深部微出血患者存在明确抗栓治疗指正时,从抗栓治疗中获益的可能性更高。总死亡+MI+卒中合并微出血似乎并不增加IS患者急性期“抗栓相关脑出血”以及出血转化的风险。thrombospondin双嘧达莫(dipyridamole,DPM)又名潘生丁(Persantin)WallentinL.ASA与氯吡格雷用量?CV死亡+MI+卒中GPIIb/IIIa受体拮抗剂E:ABCB13435C>T奥扎格雷钠不良反应:血液:有出血的倾向。肝肾:偶有GOT、GPT、BUN升高。消化系统:偶有恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、胀满感。过敏反应:偶见荨麻疹、皮疹等,发生时停止给药。循环系统:偶有室上心律不齐、血压下降,发现时减量或终止给药。其他:偶有头痛、发烧、注射部位疼痛、休克及血小板减少等。严重不良反应可出现出血性脑梗塞、硬膜外血肿、脑内出血、消化道出血、皮下出血等。某些出血性疾病患者(如出血性脑梗死、硬膜外出血、颅内出血或并发有原发性脑室内出血的患者)禁用。患有脑梗死症的患者禁用。对本品有过敏史的患者禁用。有出血倾向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重症高血压患者、重症糖尿病、血小板减少的患者慎用。与抗血小板剂、血栓溶解剂、抗凝血剂合用时应慎用,并注意监测调整用药剂量。MegaJL,etal.奥扎格雷钠不良反应:血液:有44GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂GPⅡb/Ⅲa受体是血小板聚集的最后共同通路,阻断GPⅡb/Ⅲa受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸(RGD)序列,也是血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体特导性的识别、结合位点。一旦血小板被激活,血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体形态发生变化,呈活化状态,能够和纤维蛋白原及vw因子等结合,使相邻的血小板之间形成联结,从而引发血小板的聚集临床应用:溶栓后复发的脑梗死临床评价:直接抑制血栓形成的关键和唯一通路,作用最强,最直接,最昂贵的抗血小板制剂。其抑制血小板聚集作用明显,对防止血栓形成、溶栓治疗、预防血管内再闭塞有明显治疗作用。因其口服制剂出现较多副作用,现均为静脉给药。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂GPⅡb/Ⅲa受体是血小板聚集的45抗血小板药与临床监测_课件46血小板IIb/IIIa受体拮抗剂
单克隆抗体:ReoPro(abciximab阿昔单抗)肽类:KGD环肽Integrelin(eptifibatide,依替非巴肽)非肽类衍生物:Tirofiban(替罗非班)血小板IIb/IIIa受体拮抗剂单克隆抗体:ReoPro47GPIIb/IIIa受体拮抗剂--替罗非班替罗非班(欣维宁)
4h内按每分钟静脉输注0.15μg/kg,可产生97%的ADP引起的血小板聚集的抑制,血浆半衰期1.6h,停药后1.5h血小板聚集恢复正常;
详细用法为10μg/kg静脉推注继以0.15μg/(kg·min)静脉滴注24-36h;GPIIb/IIIa受体拮抗剂--替罗非班替罗非班(欣维宁)48急性期抗血小板治疗2014中国急性缺血性脑卒中诊治指南
(1)不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性卒中患者:发病后:尽早给予口服阿司匹林150~300mg/d(Ⅰ级推荐,A级证据)。急性期后:改为预防剂量50~325mgmg/d。(2)溶栓治疗者:阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用(Ⅰ级推荐,B级证据)。(3)不能耐受阿司匹林者:考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗(Ⅲ级推荐,C级证据)。急性期抗血小板治疗2014中国急性缺血性脑卒中诊治指南49中国短暂性脑缺血发作早期诊治指导规范(2016-5)中国短暂性脑缺血发作早期诊治指导规范(2016-5)50中国短暂性脑缺血发作早期诊治指导规范(2016-5)中国短暂性脑缺血发作早期诊治指导规范(2016-5)51疗程21天氯吡格雷+ASAVSASA氯吡格雷+ASAVS氯吡格雷氯吡格雷+ASAVSASA氯吡格雷+ASAVSASA疗程28个月疗程18个月疗程90天疗程7天FASTER/EXPRESS氯吡格雷+ASAVSASAFASTER2氯吡格雷+ASA联用,早期短期联用,可能获益但是:必须强调的是低危出血风险病人!特别是小卒中/TIA这样早期高复发风险者!
急性期抗血小板治疗双联抗血小板大型临床试验ASA与氯吡格雷用量?疗程21天氯吡格雷+ASAVS氯吡格雷+ASAVS氯52双重抗血小板治疗增加上消化道出血风险BMJ2006;333:726–732药物阿司匹林单药VKA单药阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林+VKA阿司匹林+双嘧达莫OR(95%CI)调整OR(95%CI)以人口为基础的安慰剂对照试验阿司匹林与氯比格雷合用的上消化道出血的相对风险是单用阿司匹林的4倍双重抗血小板治疗增加上消化道出血风险BMJ2006;33353基于缺血性卒中的病因和发病机制的特异性治疗缺血性卒中(Ischemic
Stroke)动脉粥样硬化性动脉粥样硬化穿支闭塞阿司匹林他汀动脉到动脉栓塞双重抗血小板强化他汀低灌注扩容急诊支架抗血小板栓子清除障碍扩容、支架强化他汀双重抗血小板混合型心源性小/微血管病其他原因原因不明不能查明原因能够原因不能归类基于缺血性卒中的病因和发病机制的特异性治疗缺血性卒中(Isc54西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)抑制剂:抑制PDE活性和阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化,它抑制血小板聚集和直接舒张血管。CV死亡+MI+卒中500-1500mg 34 19进入可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒,使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。A–激活剂F™抑制COX,阻碍AA演变成TXA2释放ADP,5-羟色胺等临床应用:溶栓后复发的脑梗死双联抗血小板大型临床试验2H起效,健康人服50-100mg氯吡格雷后第2天产生25%-30%抑制率,第3-7天达到稳态(40%-60%抑制率),停药5天恢复1846年德国病理学家Virchow缺血性脑卒中的二级预防CV死亡+MI+卒中能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。500-1500mg 34 19缺血性脑卒中的一级预防中国脑血管病一级预防指南2015氯吡格雷+ASAVSASATEG®反应凝血的那些部分?Circulation.患有脑梗死症的患者禁用。引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸(RGD)序列,也是血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体特导性的识别、结合位点。缺血性脑卒中的一级预防中国脑血管病一级预防指南2015阿司匹林用于脑卒中一级预防西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)抑制剂:抑制PDE活性和55缺血性脑卒中的一级预防中国脑血管病一级预防指南2015无症状颈动脉狭窄患者缺血性脑卒中的一级预防中国脑血管病一级预防指南2015无症状56缺血性脑卒中的二级预防中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014缺血性脑卒中的二级预防中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作57缺血性脑卒中的二级预防中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014缺血性脑卒中的二级预防中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作58缺血性脑卒中的二级预防中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014缺血性脑卒中的二级预防中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作59脑微出血患者的抗栓治疗1.合并微出血似乎并不增加IS患者急性期“抗栓相关脑出血”以及出血转化的风险。
2.长期接受抗血小板或抗凝治疗时,“抗栓相关脑出血”风险显著增加。
3.脑微出血的负荷是决定患者能否从长期抗栓治疗中获益的重要因素。
4.脑微出血患者能否长期从抗栓治疗中获益也与其病因有关(高血压性小动脉病变?脑淀粉样血管病?)。
5.以脑叶为主的微出血在接受长期抗栓治疗时可能面临较高的出血风险。
6.当深部微出血患者存在明确抗栓治疗指正时,从抗栓治疗中获益的可能性更高。
7.多数情况下,脑微出血还不足以作为改变抗栓治疗策略的依据。脑微出血患者的抗栓治疗1.合并微出血似乎并不增加IS60伴有消化道出血或溃疡病史消化道出血风险评估伴有消化道出血或溃疡病史消化道出血风险评估61循证医学与个体化哪些人受益?哪些人受害?基因检测应运而生循证医学与个体化哪些人受益?基因检测应运而生62氯吡格雷中间代谢产物2-氧氯吡格雷对氧磷酶1羧酸酯酶1活性代谢产物氯吡格雷中间代谢产物对氧磷酶1羧酸酯酶1活性代谢产物63氯吡格雷检测位点:A:CYP2C19*2B:CYP2C19*3C:CYP2C19*17机制:a.CYP2C19及PON1酶活性影响氯吡格雷活化;b.ABCB13435C>T影响P-gp表达,进而影响氯吡格雷转运检测指征:初次用药前;反复出现血栓事件(Genetictestingrecommended)结果解读:根据基因型制定抗血小板治疗方案可选项:D:PON1Q192RE:ABCB13435C>T氯吡格雷检测位点:可选项:64基因检测的问题基因突变效果一定差?基因正常效果一定好?如何更好评判药物对血小板聚集的抑制程度基因检测的问题基因突变效果一定差?65P2Y12受体抑制剂发展史PlateletMapping
血小板图检测
图形NEnglJMed.GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂双联抗血小板大型临床试验胃肠道溃疡(6%-31%)CYP2C19,CYP3A4/5JAtherosclerThromb.无心脏血栓的脑缺血患者,建议合用小剂量ASA+缓释双嘧达莫(200mgbid)但不建议在缺血性心脏病患者联合应用。大规模临床试验显示,服用100mg每日1-2次,有效率达76%-88%。有出血倾向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重症高血压患者、重症糖尿病、血小板减少的患者慎用。2011;18(6):431-42.消化系统:偶有恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、胀满感。双联抗血小板大型临床试验WallentinL,etal.抑制COX,阻碍AA演变成TXA2中国短暂性脑缺血发作早期诊治指导规范(2016-5)thrombospondin双嘧达莫(dipyridamole,DPM)又名潘生丁(Persantin)女性作用弱于男性,肾功能障碍病人作用减弱前体药:85%在肠道被脂酶水解灭活,15%在肝脏转化为活性代谢物,肝功能不良者药效减低。弹力图仪如何工作测试杯震动杯盖和悬垂丝附着在一起e血块使杯子和盖耦合在一起杯盖的运动就是反应血块的强度系统将检测到凝血开始到纤溶原始的物理信息进行分析P2Y12受体抑制剂发展史弹力图仪如何工作测试杯震动66血小板聚集功能凝血因子纤维蛋白原纤维蛋白溶解TEG®反应凝血的那些部分?时间(min)探针旋转振幅(mm)以高岭土样本为例血小板聚集功能凝血因子纤维蛋白原纤维蛋白溶解TEG®反应凝67R凝血时间IIa生成的纤维蛋白形成凝血旁路参数r凝血状况凝血成分低凝高凝R(min)¯R(min)
K(min)¯
a(deg)¯K(min)a(deg)¯MAMA血块稳定性血块强度的减弱纤维溶解血块速率纤维蛋白X-联结纤维蛋白血小板凝血旁路血小板Ka最大血块强度(血小板–纤维蛋白原)相互作用血小板(~80%)纤维蛋白原(~20%)MA30minLY30EPLLY30>7.5%EPL>15%N/ACI功能紊乱4-8min47°-74°1-4min55-73mm-3.0–3.00-8%0-15%R凝血时间IIa生成的纤维蛋白形成凝血旁路参数r凝血状况凝68急性期后:改为预防剂量50~325mgmg/d。血小板图检测
计算公式GPIIb/IIIa受体拮抗剂(2)溶栓治疗者:阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用(Ⅰ级推荐,B级证据)。VonWillebrand因子、胶原磷酸二酯酶抑制剂--西洛他唑负荷量300mg在3h内达到全面抑制血小板聚集作用,一般先采用300mg负荷剂量,然后每日75mg,至少1个月,可持续9个月。氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛释放ADP,5-羟色胺等抑制COX,阻碍AA演变成TXA2无病变,Mallory-Weiss综合征Rockall评分系统分级Anyaspirin 65 23(P<.GPIIb/IIIa受体拮抗剂缺血性脑卒中的二级预防循环血小板的功能恢复更快急性上消化道出血患者的Rockall再出血和死亡危险性评分系统检测指征:初次用药前;JAtherosclerThromb.双重抗血小板治疗增加上消化道出血风险血栓弹力图----独特的诊断功能正常图形正常范围急性期后:改为预防剂量50~325mgmg/d。正常图形正常69血小板图检测(PlateletMapping®)分别判断使用不同抗血小板药物后病人的药物疗效Aspirin阿司匹林,Clopidogrel(Plavix)波立维,Dipyridamol(Persantine)潘生丁,GPIIb/IIIa抑制剂
(ReoPro,Aggrastat,Integrilin)等血栓事件分层使用过抗血小板药物的出血原因是否存在高凝血因子活性或高纤维蛋白原活性血小板图检测(PlateletMapping®)70血样本的组成XIIIXIIIa可溶性纤维单体血小板聚集(GPIIb/IIIa+纤维蛋白原)强的血小板-纤维蛋白网纤维蛋白网弱的血小板血块弱纤维蛋白血块血小板聚集+纤维蛋白网血块发展血小板被激活纤维蛋白原静止的血小板凝血酶凝血因子/旁路血样本的组成XIIIXIIIa可溶性纤维血小板聚集强的血小板71PlateletMapping™
检测示意图A–激活剂F™ADP–ADP激活剂AA–AA激活剂CKAADPAAMATHROMBINMAFIBRINMAADPMAAACaCl2枸橼酸化血样肝素化血样KaolinPlateletMapping™检测示意图A–72PlateletMapping
血小板图检测
图形KHADPAKHADPAMAKHMAADPMAAPlateletMapping
血小板图检测
图形KHADP73血小板图检测
计算公式%Inhibition=100-%Aggregation=100%-%InhibitionMApi–MAfMAt-MAfX100%MApi
MAADPorMAAA(ADPorAA激活的血小板强度)MAfMAfibrin(只有纤维蛋白的MA值)MAtMAthrombinorMAK(最大血小板强度)血小板图检测
计算公式%Inhibition=10074PlateletMapping
血小板图检测
结果%Inhibition:21.5PlateletMapping
血小板图检测
结果%Inh75血小板图药物检测分类AA%抑制率:Aspirin阿斯匹林ADP%抑制率:Clopidogrel(Plavix)波立维Dipyridamol(Persantine)潘生丁GPIIb/IIIa抑制剂(ReoPro,Aggrastat,Integrilin)血小板图药物检测分类AA%抑制率:76PlateletMapping™结果
使用药物后
程度抑制率(AA%或ADP%)不敏感<20%起效>50%较好抑制>75%PlateletMapping™结果
使用药物后程度抑制率(77TEG的缺点技术落后准确率低对送样时间有严格要求其他检测TEG的缺点技术落后78抗血小板药与临床监测_课件79抗血小板药与临床监测_课件80抗血小板药与临床监测_课件81谢谢谢谢820.51.01.52.0500-1500mg 34 19160-325mg 19 2675-150mg 12 32<75mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林剂量 研究数OR*(%)OddsRatio0出血发生率≥200mg3.7%<200mg2.8%<100mg1.9%Anyaspirin 65 23(P<.0001)阿司匹林用量0.51.01.52.0500-1500mg 34 83氯吡格雷:药代动力学特性前体药:85%在肠道被脂酶水解灭活,15%在肝脏转化为活性代谢物,肝功能不良者药效减低。半衰期6-8h,活性代谢物半衰期为30分钟,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活。2H起效,健康人服50-100mg氯吡格雷后第2天产生25%-30%抑制率,第3-7天达到稳态(40%-60%抑制率),停药5天恢复负荷量300mg在3h内达到全面抑制血小板聚集作用,一般先采用300mg负荷剂量,然后每日75mg,至少1个月,可持续9个月。女性作用弱于男性,肾功能障碍病人作用减弱氯吡格雷:药代动力学特性前体药:85%在肠道被脂酶水解灭活,84P2Y12受体抑制剂发展史19911997普拉格雷替格瑞洛20112009噻氯匹定氯吡格雷UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42.P2Y12受体抑制剂发展史19911997普拉格雷替格瑞洛285ADP,二磷酸腺苷vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565ADPP2Y12受体ADP与受体结合并激活受体构象变化,信号传导替格瑞洛结合在ADP囊袋旁ADP可逆性的与受体结合,但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损替格瑞洛与P2Y12受体结合可逆结合血浆浓度反映抑制水平比氯吡格雷更快失效循环血小板的功能恢复更快ADP,二磷酸腺苷ADPP2Y12受体ADP与受体结合并86替格瑞洛的药代动力学分布:替格瑞洛的稳态分布容积为87.5L。替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合(>99%)。代谢:主要经CYP3A4代谢,少部分由CYP3A5代谢。替格瑞洛的主要代谢产物为AR-C124910XX,经体外试验评估其亦有活性。替格瑞洛的药代动力学分布:87三种P2Y12
受体抑制剂
药理和药代动力学的比较WijnsW,etal.EurHeartJ.2010Oct;31(20):2501-55.MegaJL,etal.NEnglJMed.2009;360(4):354-362
MegaJL,etal.Circulation.2009;119(19):2553-2560
WallentinL.etal.Lancet.2010;376(9749):1320-8氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分类噻吩并吡啶类噻吩并吡啶类环戊基三唑嘧啶类P2Y12受体结合的可逆性不可逆不可逆可逆激活前体药物受代谢限制前体药物不受代谢限制活性药物不受代谢限制起效时间*慢(2-4小时)快(30分钟)快(30分钟)作用持续时间3~10天5~10天3~4天择期手术前停药时间7天7天5天抗血小板作用变异性大小小三种P2Y12受体抑制剂
药理和药代动力学的比较Wijns882-Oxo–氯吡格雷CYP2C19,CYP3A4/5替格瑞洛的
HR(95%CI)中国短暂性脑缺血发作早期诊治指导规范(2016-5)ASA与氯吡格雷用量?血小板ADP受体拮抗剂患有脑梗死症的患者禁用。3Anyaspirin 65 23(P<.能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。CV死亡+MI+卒中MegaJL,etal.15μg/kg,可产生97%的ADP引起的血小板聚集的抑制,血浆半衰期1.PlateletMapping
血小板图检测
结果1、能改善脑血栓急性期的运动障碍,改善脑缺血急性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常。缺血性脑卒中的一级预防对本品有过敏史的患者禁用。中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂2010Oct;31(20):2501-55.西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)抑制剂:抑制PDE活性和阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化,它抑制血小板聚集和直接舒张血管。进入可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒,使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外,cAMP增多可以使血小板内TXA2生成减少,使ADP和5HT释放减少,从而使血小板的二次聚集量减少。磷酸二酯酶抑制剂--西洛他唑2-Oxo–氯吡格雷西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)抑89TXA2合成酶抑制剂--奥扎格雷奥扎格雷为血栓烷(TX)合酶抑制剂,能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2),促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI2,从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。TXA2合成酶抑制剂--奥扎格雷奥扎格雷为血栓烷(TX)合酶90抗血小板药物及临床监测2017-10抗血小板药物及临床监测2017-1091血管壁损伤血液理化性质改变血流异常血栓形成因素血栓形成机制机械、化学、免疫因素、感染等血小板凝血系统与抗凝血系统纤溶系统血液动力学血液流变学1846年德国病理学家Virchow血管壁损伤血液理化性质改变血流异常血栓形成因素血栓形成机制机92血管壁改变促凝剂前体变化(即VWF,释放增加,膜凝血调节蛋白减少)血栓动脉粥样硬化血管痉挛血管内膜增生、内皮细胞损伤、功能障碍高血压ET/NO
血管壁改变促凝剂前体变化(即VWF,释放增加,膜凝血调节蛋白93血液成分改变高纤维蛋白原血症吸烟、感染血液的可溶性成分(即纤维蛋白原)被激活的血小板血液的细胞成分(即血小板)血液成分血栓血液成分改变高纤维蛋白原血症吸烟、感染血液的可溶性成分被激活94血流改变血液粘稠、缓慢、涡流形成高脂血症高粘血症脂质代谢紊乱血流经静脉瓣后形成涡流血小板粘集形成血栓的头部血小板粘集形成珊瑚状的小梁小梁间纤维素网罗大量的红细胞,形成混合血栓的体部局部血流停滞形成血栓的尾部血流改变血液粘稠、缓慢、涡流形成高脂血症高粘血症脂质代谢紊乱95纤维蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核胶原Gpla/lla粘附vonWillebrandvonWillebrand因子/Gplb粘附凝血酶ADP5羟色胺血栓素A21324血小板4因子CD40配体thrombospondin组织生长因子β血小板粘附血小板聚集血小板释放、分泌血小板凝块血小板的生理功能纤维蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核胶原Gpla/96血栓形成机制斑块破裂血管壁受损血小板激活纤维蛋白原结合血栓纤溶VonWillebrand因子、胶原血小板粘附GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂
白血栓途径红血栓途径ADPTXA2凝血酶(Ⅱa)ADP受体抑制剂阿司匹林组织因子/Ⅶa因子复合物血小板聚集Ⅹa纤维蛋白原纤维蛋白低分子肝素普通肝素戊糖比伐卢定血栓形成机制斑块破裂血小板激活血栓纤溶VonWillebr97循环血小板的功能恢复更快出血严重度与预后的判断thrombospondin有出血倾向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重症高血压患者、重症糖尿病、血小板减少的患者慎用。<200mg2.WijnsW,etal.500-1500mg 34 192、能够减弱其他激活剂(胶原和凝血酶等)通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。释放ADP,5-羟色胺等替格瑞洛的
HR(95%CI)4h内按每分钟静脉输注0.VonWillebrand因子、胶原血小板GPⅡb/ⅢaGPIIb/IIIa受体拮抗剂胃肠道溃疡(6%-31%)thrombospondinCV死亡+MI+卒中thrombospondin女性作用弱于男性,肾功能障碍病人作用减弱半衰期6-8h,活性代谢物半衰期为30分钟,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活。血管内皮损伤激活内源性ADP释放TXA2花生四烯酸磷脂酶血小板膜磷脂纤维蛋白原血小板聚集粘附于内皮下胶原纤维VWF血小板膜糖蛋白Ⅰb(GPⅠb)血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成复合物(GPⅡb/Ⅲa)纤维蛋白受体血小板凝血酶系统血管收缩内源性5-HT多巴胺肾上腺素血栓形成阿司匹林(—)潘生丁(—)力抗栓Ⅱb/Ⅲa(—)阿司匹林(—)循环血小板的功能恢复更快血管内皮损伤激活内源性ADPTXA298抗血小板药物发展抗血小板药物发展99抗血小板药物种类影响cAMP代谢制剂磷酸二酯酶(PGE)抑制剂双嘧达莫、西洛他唑腺苷酸环化酶(AC)激动剂前列腺素E1、前列环素(PGI2)抑制血小板花生四烯酸(AA)代谢环氧化酶(COX)抑制剂阿司匹林、磺吡酮血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂奥扎格雷血小板膜受体拮抗剂血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂
阿昔单抗、依替非巴肽、替罗非班凝血酶抑制剂抑制凝血II因子其他类抑制5-HT的再摄取SSRI、前列腺素E1、氯贝丁酯抗血小板药物种类磷酸二酯酶(PGE)抑制剂双嘧达莫、西洛他唑100抑制作用
促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP,5-羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用靶点抑制作用促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATP101作用机制:1.抑制COX,阻碍AA演变成TXA22.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶3.抑制内源性ADP、5-HT等释放临床评价:1.最经济、应用最广泛的抗血小板制剂2.抗血小板作用相对较弱,胃肠道副作用阿司匹林阿司匹林102阿司匹林1、阿司匹林口服约30-40分钟达峰(阿司匹林和水杨酸分别为10-20分钟和0.3-2小时),1h出现抑制血小板聚集作用,2、肠溶制剂需3-4h达峰。阿司匹林可以胃吸收。因此,若为达到速效,而且在用肠溶片时,应嚼碎服用。3、早晨服药与晚间服药(PGI2VSHP)尚存争论,但均应饭前服。4、清除半衰期可从低剂量的2-3小时到高剂量的15小时5、抗血小板作用可持续7d,(血小板平均生存期7-10d,循环的血小板每日更新约10%),停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。6、ASA的抑制作用是不可逆的,由于每日均有新的血小板产生,而当新的血小板占到整体的10%时,血小板功能即可恢复正常,所以ASA需每日持续服用。阿司匹林1、阿司匹林口服约30-40分钟达峰(阿司匹林和水杨1030.51.01.52.0500-1500mg 34 19160-325mg 19 2675-150mg 12 32<75mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林剂量 研究数OR*(%)OddsRatio0出血发生率≥200mg3.7%<200mg2.8%<100mg1.9%Anyaspirin 65 23(P<.0001)阿司匹林用量0.51.01.52.0500-1500mg 34 104低剂量阿司匹林的患者前12个月内胃肠道不良反应的发生率最高可联合应用抑酸剂及胃黏膜保护剂,此后应注意随访,按需服用。溃疡出血,潜血阳性,暂停服用至溃疡愈合。溃疡治愈8周后可恢复抗血小板治疗。同时加用抑酸剂及胃黏膜保护剂。阿司匹林用量与出血关系低剂量阿司匹林的患者前12个月内胃肠道不良反应的发生率最高阿105阿司匹林溃疡的机理抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成胃粘膜保护作用胃粘膜损伤直接毒性作用在胃粘膜堆积阿司匹林缓慢释放阿司匹林溃疡的机理抑制PGE2合成粘膜供血胃粘膜胃粘膜损106替格瑞洛吸收迅速,中位Tmax约为1.能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。vanGiezenJJetal.AR-C124910XX上消化道血液潴留,黏附血凝块,血管显露或喷血半衰期6-8h,活性代谢物半衰期为30分钟,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活。MegaJL,etal.由于血小板功能被不可逆地抑制,其抗血小板作用强而持久,通常停药后仍持续7-10天。A–激活剂F™32014中国急性缺血性脑卒中诊治指南西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)抑制剂:抑制PDE活性和阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化,它抑制血小板聚集和直接舒张血管。引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸(RGD)序列,也是血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体特导性的识别、结合位点。患有脑梗死症的患者禁用。AA–AA激活剂CV死亡+MI+卒中阿昔单抗、依替非巴肽、替罗非
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