缺血再灌注损伤课件(同名86)

第十章缺血-再灌注损伤（Ischemia–Reperfusioninjury）第十章1简史1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡.１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念１９6７年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死１９８１年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重简史1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除2临床背景溶栓疗法器官移植体外循环PTCA冠脉搭桥治疗手段的改进临床背景溶栓疗法器官移植体外循环PTCA冠脉搭桥治疗手段的改3氧反常钙反常pH反常低氧/缺氧正常氧供无钙含钙损伤加重酸中毒纠正酸中毒基础实验：pHparadox

oxygenparadoxcalciumparadox氧反常钙反常pH反常低氧/缺氧正常氧供无钙含钙损伤加重酸中毒4

缺血-再灌注损伤概念：缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象称为缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury).缺血-再灌注损伤概念：5第一节原因和条件组织器官缺血后恢复血液供应

休克时微循环的疏通冠脉痉挛缓解心脑肺复苏术后动脉搭桥溶栓疗法PTCA

体外循环器官移植断指再植一、原因第一节原因和条件组织器官缺血后恢复血液供应一、原因6二、条件

1、缺血、缺氧时间2、需氧程度3、侧支循环4、再灌注条件：二、条件7黄嘌呤脱氢酶(XD)90%粘附分子（adhesionmolecule)低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙液灌流体内清除活性氧的能力下降血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加心肌动作电位时程不均一缺血-再灌注损伤概念：上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、出血和溃疡指化学性质活泼的含氧代谢物。1981年Greenberg介绍了肠缺血-再灌注损伤氧自由基：以氧为中心的自由基称为氧自由基，常常由氧诱发③其他：NO、氯自由基休克时微循环的疏通④促进自由基及其他生物活性物质生成（一）白细胞聚集的机制OFR、溶酶、细胞因子Ca2++PO33+→Ca3(PO3)2②细胞器膜结构破坏1、缺血、缺氧时间钙超载激活多种酶的活性自由基的作用钙超载白细胞的作用第二节发病机制黄嘌呤脱氢酶(XD)90%自由基的作用第二节发病机制8（一）自由基的概念和类型一、自由基的作用

自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。化学性质活泼氧化性强半衰期短种类：①氧自由基

②脂质自由基

③其他：NO、氯自由基（一）自由基的概念和类型一、自由基的作用自由基(9氧自由基：以氧为中心的自由基称为氧自由基，常常由氧诱发O2线粒体98~99%ATP1~2%NADPH氧化酶黄嘌呤氧化酶P450细胞色素单加氧酶超氧阴离子O2-羟自由基·OH单线态氧1O2SODH2O2谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）髓过氧化物酶（MPO）清除氧自由基：以氧为中心的自由基称为氧自由基，常常由氧诱发O2线10脂性自由基和一氧化氮精氨酸NOSNO氧自由基过氧亚硝酸根ONOO-多聚不饱和脂肪酸氧自由基烷氧自由基LO·烷过氧自由基LOO·脂性自由基和一氧化氮精氨酸NOSNO氧自由基过氧亚硝酸根多聚11氧自由基

单线态氧(1O2)

过氧化氢(H2O2)

活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)指化学性质活泼的含氧代谢物。脂质过氧化物及其裂解产物氧自由基单线态氧(1O2)过氧化氢(H2O2)活性氧(12（二）自由基的代谢（二）自由基的代谢131.线粒体内单电子还原生成氧自由基增加

2.血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加

3.白细胞呼吸爆发产生大量活性氧

4.儿茶酚胺的自身氧化5.体内清除活性氧的能力下降

（三）缺血-再灌注时活性氧增多的机制1.线粒体内单电子还原生成氧自由基增加（三）缺血-再灌注141、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加Ca2+进入线粒体氧经单电子还原↑O-2·↑缺氧

MnSOD1、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加Ca2+进入线15

黄嘌呤氧化酶(XO)10%黄嘌呤脱氢酶(XD)90%Ca+2依赖性蛋白酶

2．血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加

黄嘌呤氧化酶(XO)10%Ca+216缺血再灌注损伤课件(同名86)17OONO-O2H2O2NADPHoxidaseNADPHNADP+OHNOO2-OH白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸爆发(RespiratoryBurst)。

3、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧OONO-O2H2O2NADPHNADPHNADP+OH18１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念SlowRolling缺氧MnSOD钙超载激活多种酶的活性低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙液灌流④促进自由基及其他生物活性物质生成激活磷脂酶：加重膜损伤谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）引起无复流现象(no-reflowphenomenon)oxygenparadox各种原因引起的细胞内钙含量异常逆向Na+-Ca2+1、缺血、缺氧时间[Ca2+]e：10-3M1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡.FirmAdhesion低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙液灌流白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸细胞粘附、聚集、堵塞血管ATP合成的前体物质不足（四）自由基的损伤作用缺氧交感-肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增多代偿调节作用氧化产生氧自由基4、儿茶酚胺的自身氧化１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念19儿茶酚胺Adr甲基转移酶单胺氧化酶香草扁桃酸（正常代谢）肾排出应激时80%肾上腺素红O-2·儿茶酚胺Adr甲基转移酶单胺氧化酶香草扁桃酸（正常代谢）肾20缺血再灌注损伤课件(同名86)21（四）自由基的损伤作用（四）自由基的损伤作用221.膜脂质过氧化（lipidperoxidation）

1.膜脂质过氧化（lipidperoxidation）23-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联OOHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA①细胞膜结构破坏

-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联OOHHO脂肪酸氧化OH24②细胞器膜结构破坏

溶酶体破裂释放溶酶体酶，破坏细胞

线粒体肿胀、功能障碍，产能减少

肌浆网Ca2+-ATP酶活性降低使摄取的Ca2+减少，导致细胞内钙超负荷

②细胞器膜结构破坏溶酶体破裂释放溶酶体酶，破坏细胞25③脂质信号分子生成异常④促进自由基及其他生物活性物质生成③脂质信号分子生成异常④促进自由基及其他生物活性物质生成26蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白质交联氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2.蛋白质失活

蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质273.DNA损伤3.DNA损伤28１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征（一）自由基的概念和类型3、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸H+出、Na+入细胞爆发(RespiratoryBurst)。从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA过氧化氢(H2O2)④促进自由基及其他生物活性物质生成上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、出血和溃疡（二）细胞内钙超载的产生机制增加血管通透性→组织水肿③其他：NO、氯自由基[Ca2+]e：10-3M一、心脏缺血-再灌注损伤的变化粘附分子（adhesionmolecule)氧自由基：以氧为中心的自由基称为氧自由基，常常由氧诱发自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现？ProgressiveActivation线粒体肿胀、功能障碍，产能减少2掌握缺血—再灌注损伤的重要发生机制③其他：NO、氯自由基Na+-Ca2+异常交换，心肌动作电位时程不均一性等黄嘌呤脱氢酶(XD)90%oxygenparadoxCa2+减少，导致细胞内钙超负荷③其他：NO、氯自由基增加血管通透性→组织水肿pHparadox香草扁桃酸（正常代谢）引起无复流现象(no-reflowphenomenon)增加血管通透性→组织水肿补充能量及促进能量生成自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。③其他：NO、氯自由基白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸④促进自由基及其他生物活性物质生成SlowRollingOFR、溶酶、细胞因子自由基的作用钙超载白细胞的作用１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念29

各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载（calciumoverload）二、钙超载(calciumoverload)各种原因引起的细胞内钙含量异常二、钙超载(ca30(一)细胞内Ca2+的稳态调节Na+-Ca2+载体Ca2+BPr线粒体肌浆网Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC(一)细胞内Ca2+的稳态调节Na+-Ca2+载体C31缺血再灌注损伤课件(同名86)321、Na+-Ca2+异常交换胞内Na+↑、H+↑、NE-1R-PLC-PKC缺氧酸中毒细胞内pH再灌形成细胞内外pH差H+出、Na+入细胞细胞内Na+

逆向Na+-Ca2+

钙超载2.细胞膜损伤，通透性↑↑疏松、膜磷脂降解、OFR3.线粒体受损（二）细胞内钙超载的产生机制1、Na+-Ca2+异常交换缺氧酸中毒细胞内pH再灌形33缺血再灌注损伤课件(同名86)341.线粒体功能障碍2.激活磷脂酶：加重膜损伤3.心律失常4.促进自由基生成5.激活多种酶的活性Ca2++PO33+→Ca3(PO3)2(黄嘌呤脱氢酶→黄嘌呤氧化酶)ATP↓Na+/Ca2+→一过性内向离子流（三）钙超载引起缺血／再灌注损伤的机制Ca2++PO33+→Ca3(PO3)2(黄嘌呤脱氢酶→黄嘌35钙超载激活多种酶的活性线粒体肌浆网损伤刺激肌浆Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破坏核酶染色体损伤钙超载激活多种酶的活性线粒体肌浆网损伤刺激肌浆Ca2+↑AT36自由基的作用钙超载白细胞的作用自由基的作用37（一）白细胞聚集的机制SELECTINSProgressiveActivationINTEGRINSCaptureSlowRollingFirmAdhesionTransmigrationRolling趋化因子粘附分子（adhesionmolecule)三、白细胞的作用（一）白细胞聚集的机制SELECTINSProgressiv38缺血再灌注损伤课件(同名86)39（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用1.微血管损伤

微血管通透性↑自由基、粒细胞血液流变学改变白细胞粘附聚集、血流缓慢微血管口径的改变内皮细胞肿胀缩血管物质↑扩血管物质↓引起无复流现象(no-reflowphenomenon

)

（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用1.微血管损伤40细胞粘附、聚集、堵塞血管增加血管通透性→组织水肿无复流无复流现象(no-reflowphenomenon

)：恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象.

细胞粘附、聚集、堵塞血管无复流无复流现象(no-reflow41（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用1.微血管损伤

2.细胞损伤：OFR、溶酶、细胞因子（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用1.微血管损伤42IRI的主要发病机制再灌注中性粒细胞无复流致炎因子↑氧自由基↑钙超载细胞损伤缺血O2Ca2+细胞坏死缺血损伤恢复IRI的主要发病机制再灌注中性粒细胞无复流致炎因子↑氧自由基431、Na+-Ca2+异常交换血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）细胞粘附、聚集、堵塞血管从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象称为缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury).烷过氧自由基LOO·(黄嘌呤脱氢酶→黄嘌呤氧化酶)钙超载激活多种酶的活性血液流变学改变白细胞粘附聚集、血流缓慢髓过氧化物酶（MPO）（一）白细胞聚集的机制白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）oxygenparadox低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙液灌流各种原因引起的细胞内钙含量异常1掌握缺血—再灌注损伤的概念及英语词汇膜脂质过氧化（lipidperoxidation）引起无复流现象(no-reflowphenomenon)白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸第三节IRI时机体的功能及代谢变化1、Na+-Ca2+异常交换第三节IRI时机体的功能及44一、心脏缺血-再灌注损伤的变化再灌注性心律失常心肌动作电位时程不均一心肌动作电位后延迟后除极的形成心肌电生理特性改变纤颤阈降低NO减少

1、心功能变化心肌舒缩功能降低心肌顿抑钙超载自由基爆发性生成一、心脏缺血-再灌注损伤的变化再灌注性心肌动作电位时程45可逆性I-R损伤胞浆Na+超载Na+/Ca2+：↑O2.-H2O2OH.脂质过氧化蛋白质及酶失活肌浆网钙转运蛋白质膜通↑离子泵↓线粒体损伤收缩蛋白损伤钙超载ATP↓Ca2+敏感性↓心肌舒缩功能↓（心肌顿抑）可逆性I-R损伤胞浆Na+超载Na+/Ca2+：↑O2.-H462.心肌代谢变化

ATP含量降低ATP合成的前体物质不足缺血心肌对氧利用障碍细胞膜破坏肌原纤维结构破坏线粒体损伤3.心肌超微结构变化2.心肌代谢变化ATP含量降低细胞膜破坏3.心肌超微47

心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现？缺血性损伤再灌注性损伤发病环节缺血、缺氧再灌注微小血管早期无堵塞现象微小血管堵塞、出现无复流现象心肌功能进行性下降心肌顿抑心律失常多缓慢发生，较少为室颤多突然发生，很快转化为室颤α-阻滞剂有效β-阻滞剂有效心肌KATP激活，细胞膜超极化Na+-Ca2+异常交换，心肌动作电位时程不均一性等心电图ST段抬高，R波增高ST段不抬高，R波降低，出现病理性u波心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现？缺血性损伤再灌注性481968年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。二、脑IRI损伤的变化1968年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。二、脑IRI49脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑IRI损伤的变化脑能量代谢变化脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑IRI损伤的变50脑IRI损伤的变化脑氨基酸代谢变化脑组织学变化兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ-氨基丁酸）脑水肿脑细胞坏死脑IRI损伤的变化脑氨基酸代谢变化脑组织学变化兴奋性氨基酸降51三、小肠的IRI粘膜损伤为主要特征:上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、出血和溃疡1981年Greenberg介绍了肠缺血-再灌注损伤黄嘌呤酶活性高缺血时产生大量自由基三、小肠的IRI粘膜损伤为主要特征:1981年Greenbe52第五节防治原则1.缩短缺血时间，尽早恢复血流2.低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙液灌流3.清除活性氧4.钙拮抗剂的使用

5.抗白细胞疗法

6.补充能量及促进能量生成第五节防治原则1.缩短缺血时间，尽早恢复血流53白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸障碍的现象，称为钙超载（calcium1、缺血、缺氧时间（Ischemia–Reperfusioninjury）心肌动作电位后延迟后除极的形成增加血管通透性→组织水肿缺血-再灌注损伤概念：(黄嘌呤脱氢酶→黄嘌呤氧化酶)低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙液灌流Ca2++PO33+→Ca3(PO3)2血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加爆发(RespiratoryBurst)。黄嘌呤氧化酶(XO)10%细胞膜损伤，通透性↑↑细胞粘附、聚集、堵塞血管膜脂质过氧化（lipidperoxidation）胞内Na+↑、H+↑、NE-1R-PLC-PKC④促进自由基及其他生物活性物质生成白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸FirmAdhesion各种原因引起的细胞内钙含量异常本章要点1掌握缺血—再灌注损伤的概念及英语词汇2掌握缺血—再灌注损伤的重要发生机制

3熟悉心肌、脑缺血—再灌注损伤的变化

4了解其他内容白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸本章要点1掌握缺54第十章缺血-再灌注损伤（Ischemia–Reperfusioninjury）第十章55简史1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡.１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念１９6７年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死１９８１年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重简史1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除56临床背景溶栓疗法器官移植体外循环PTCA冠脉搭桥治疗手段的改进临床背景溶栓疗法器官移植体外循环PTCA冠脉搭桥治疗手段的改57氧反常钙反常pH反常低氧/缺氧正常氧供无钙含钙损伤加重酸中毒纠正酸中毒基础实验：pHparadox

oxygenparadoxcalciumparadox氧反常钙反常pH反常低氧/缺氧正常氧供无钙含钙损伤加重酸中毒58

缺血-再灌注损伤概念：缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象称为缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury).缺血-再灌注损伤概念：59第一节原因和条件组织器官缺血后恢复血液供应

休克时微循环的疏通冠脉痉挛缓解心脑肺复苏术后动脉搭桥溶栓疗法PTCA

体外循环器官移植断指再植一、原因第一节原因和条件组织器官缺血后恢复血液供应一、原因60二、条件

1、缺血、缺氧时间2、需氧程度3、侧支循环4、再灌注条件：二、条件61黄嘌呤脱氢酶(XD)90%粘附分子（adhesionmolecule)低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙液灌流体内清除活性氧的能力下降血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加心肌动作电位时程不均一缺血-再灌注损伤概念：上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、出血和溃疡指化学性质活泼的含氧代谢物。1981年Greenberg介绍了肠缺血-再灌注损伤氧自由基：以氧为中心的自由基称为氧自由基，常常由氧诱发③其他：NO、氯自由基休克时微循环的疏通④促进自由基及其他生物活性物质生成（一）白细胞聚集的机制OFR、溶酶、细胞因子Ca2++PO33+→Ca3(PO3)2②细胞器膜结构破坏1、缺血、缺氧时间钙超载激活多种酶的活性自由基的作用钙超载白细胞的作用第二节发病机制黄嘌呤脱氢酶(XD)90%自由基的作用第二节发病机制62（一）自由基的概念和类型一、自由基的作用

自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。化学性质活泼氧化性强半衰期短种类：①氧自由基

②脂质自由基

③其他：NO、氯自由基（一）自由基的概念和类型一、自由基的作用自由基(63氧自由基：以氧为中心的自由基称为氧自由基，常常由氧诱发O2线粒体98~99%ATP1~2%NADPH氧化酶黄嘌呤氧化酶P450细胞色素单加氧酶超氧阴离子O2-羟自由基·OH单线态氧1O2SODH2O2谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）髓过氧化物酶（MPO）清除氧自由基：以氧为中心的自由基称为氧自由基，常常由氧诱发O2线64脂性自由基和一氧化氮精氨酸NOSNO氧自由基过氧亚硝酸根ONOO-多聚不饱和脂肪酸氧自由基烷氧自由基LO·烷过氧自由基LOO·脂性自由基和一氧化氮精氨酸NOSNO氧自由基过氧亚硝酸根多聚65氧自由基

单线态氧(1O2)

过氧化氢(H2O2)

活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)指化学性质活泼的含氧代谢物。脂质过氧化物及其裂解产物氧自由基单线态氧(1O2)过氧化氢(H2O2)活性氧(66（二）自由基的代谢（二）自由基的代谢671.线粒体内单电子还原生成氧自由基增加

2.血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加

3.白细胞呼吸爆发产生大量活性氧

4.儿茶酚胺的自身氧化5.体内清除活性氧的能力下降

（三）缺血-再灌注时活性氧增多的机制1.线粒体内单电子还原生成氧自由基增加（三）缺血-再灌注681、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加Ca2+进入线粒体氧经单电子还原↑O-2·↑缺氧

MnSOD1、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加Ca2+进入线69

黄嘌呤氧化酶(XO)10%黄嘌呤脱氢酶(XD)90%Ca+2依赖性蛋白酶

2．血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加

黄嘌呤氧化酶(XO)10%Ca+270缺血再灌注损伤课件(同名86)71OONO-O2H2O2NADPHoxidaseNADPHNADP+OHNOO2-OH白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸爆发(RespiratoryBurst)。

3、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧OONO-O2H2O2NADPHNADPHNADP+OH72１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念SlowRolling缺氧MnSOD钙超载激活多种酶的活性低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙液灌流④促进自由基及其他生物活性物质生成激活磷脂酶：加重膜损伤谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）引起无复流现象(no-reflowphenomenon)oxygenparadox各种原因引起的细胞内钙含量异常逆向Na+-Ca2+1、缺血、缺氧时间[Ca2+]e：10-3M1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡.FirmAdhesion低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙液灌流白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸细胞粘附、聚集、堵塞血管ATP合成的前体物质不足（四）自由基的损伤作用缺氧交感-肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增多代偿调节作用氧化产生氧自由基4、儿茶酚胺的自身氧化１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念73儿茶酚胺Adr甲基转移酶单胺氧化酶香草扁桃酸（正常代谢）肾排出应激时80%肾上腺素红O-2·儿茶酚胺Adr甲基转移酶单胺氧化酶香草扁桃酸（正常代谢）肾74缺血再灌注损伤课件(同名86)75（四）自由基的损伤作用（四）自由基的损伤作用761.膜脂质过氧化（lipidperoxidation）

1.膜脂质过氧化（lipidperoxidation）77-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联OOHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA①细胞膜结构破坏

-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联OOHHO脂肪酸氧化OH78②细胞器膜结构破坏

溶酶体破裂释放溶酶体酶，破坏细胞

线粒体肿胀、功能障碍，产能减少

肌浆网Ca2+-ATP酶活性降低使摄取的Ca2+减少，导致细胞内钙超负荷

②细胞器膜结构破坏溶酶体破裂释放溶酶体酶，破坏细胞79③脂质信号分子生成异常④促进自由基及其他生物活性物质生成③脂质信号分子生成异常④促进自由基及其他生物活性物质生成80蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白质交联氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2.蛋白质失活

蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质813.DNA损伤3.DNA损伤82１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征（一）自由基的概念和类型3、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸H+出、Na+入细胞爆发(RespiratoryBurst)。从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA过氧化氢(H2O2)④促进自由基及其他生物活性物质生成上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、出血和溃疡（二）细胞内钙超载的产生机制增加血管通透性→组织水肿③其他：NO、氯自由基[Ca2+]e：10-3M一、心脏缺血-再灌注损伤的变化粘附分子（adhesionmolecule)氧自由基：以氧为中心的自由基称为氧自由基，常常由氧诱发自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现？ProgressiveActivation线粒体肿胀、功能障碍，产能减少2掌握缺血—再灌注损伤的重要发生机制③其他：NO、氯自由基Na+-Ca2+异常交换，心肌动作电位时程不均一性等黄嘌呤脱氢酶(XD)90%oxygenparadoxCa2+减少，导致细胞内钙超负荷③其他：NO、氯自由基增加血管通透性→组织水肿pHparadox香草扁桃酸（正常代谢）引起无复流现象(no-reflowphenomenon)增加血管通透性→组织水肿补充能量及促进能量生成自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。③其他：NO、氯自由基白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸④促进自由基及其他生物活性物质生成SlowRollingOFR、溶酶、细胞因子自由基的作用钙超载白细胞的作用１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念83

各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载（calciumoverload）二、钙超载(calciumoverload)各种原因引起的细胞内钙含量异常二、钙超载(ca84(一)细胞内Ca2+的稳态调节Na+-Ca2+载体Ca2+BPr线粒体肌浆网Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC(一)细胞内Ca2+的稳态调节Na+-Ca2+载体C85缺血再灌注损伤课件(同名86)861、Na+-Ca2+异常交换胞内Na+↑、H+↑、NE-1R-PLC-PKC缺氧酸中毒细胞内pH再灌形成细胞内外pH差H+出、Na+入细胞细胞内Na+

逆向Na+-Ca2+

钙超载2.细胞膜损伤，通透性↑↑疏松、膜磷脂降解、OFR3.线粒体受损（二）细胞内钙超载的产生机制1、Na+-Ca2+异常交换缺氧酸中毒细胞内pH再灌形87缺血再灌注损伤课件(同名86)881.线粒体功能障碍2.激活磷脂酶：加重膜损伤3.心律失常4.促进自由基生成5.激活多种酶的活性Ca2++PO33+→Ca3(PO3)2(黄嘌呤脱氢酶→黄嘌呤氧化酶)ATP↓Na+/Ca2+→一过性内向离子流（三）钙超载引起缺血／再灌注损伤的机制Ca2++PO33+→Ca3(PO3)2(黄嘌呤脱氢酶→黄嘌89钙超载激活多种酶的活性线粒体肌浆网损伤刺激肌浆Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破坏核酶染色体损伤钙超载激活多种酶的活性线粒体肌浆网损伤刺激肌浆Ca2+↑AT90自由基的作用钙超载白细胞的作用自由基的作用91（一）白细胞聚集的机制SELECTINSProgressiveActivationINTEGRINSCaptureSlowRollingFirmAdhesionTransmigrationRolling趋化因子粘附分子（adhesionmolecule)三、白细胞的作用（一）白细胞聚集的机制SELECTINSProgressiv92缺血再灌注损伤课件(同名86)93（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用1.微血管损伤

微血管通透性↑自由基、粒细胞血液流变学改变白细胞粘附聚集、血流缓慢微血管口径的改变内皮细胞肿胀缩血管物质↑扩血管物质↓引起无复流现象(no-reflowphenomenon

)

（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用1.微血管损伤94细胞粘附、聚集、堵塞血管增加血管通透性→组织水肿无复流无复流现象(no-reflowphenomenon

)：恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象.

细胞粘附、聚集、堵塞血管无复流无复流现象(no-reflow95（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用1.微血管损伤

2.细胞损伤：OFR、溶酶、细胞因子（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用1.微血管损伤96IRI的主要发病机制再灌注中性粒细胞无复流致炎因子↑氧自由基↑钙超载细胞损伤缺血O2Ca2+细胞坏死缺血损伤恢复IRI的主要发病机制再灌注中性粒细胞无复流致炎因子↑氧自由基971、Na+-Ca2+异常交换血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）细胞粘附、聚集、堵塞血管从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象称为缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury).烷过氧自由基LOO·(黄嘌呤脱氢酶→黄嘌呤氧化酶)钙超载激活多种酶的活性血液流变学改变白细胞粘附聚集、血流缓慢髓过氧化物酶（MPO）（一）白细胞聚集的机制白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）oxygenparadox低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙液灌流各种原因引起的细胞内钙含量异常1掌握缺血—再灌注损伤的概念及英语词汇膜脂质过氧化（lipidperoxidation）引起无复流现象(no-reflowphenomenon)白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸第三节IRI时机体的功能及代谢变化1、Na+-Ca2+异常交换第三节IRI时机体的功能及98一、心脏缺血-再灌注损伤的变化再灌注性心律失常心肌动作电位时程不均一心肌动作电位后延迟后除极的形成心肌电生理特性改变纤颤阈降低NO减少