《晚期胃癌的靶向治疗进展》教学培训模板课件

Thistemplateistheinternalstandardcoursewaretemplateoftheenterprise晚期胃癌的靶向治疗进展Thistemplateistheinternal靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望MuradA.M,etal.Cancer

1993;72:37–41.2.VanhoeferU,etal.JClinOncol2000;18:2648–2657.3.AjaniJA,etal.ASCOGastrointestinalCancersSymposium2009;Abstract8.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991–4997.5.DankM,etal.AnnOncol

2008;19:1450–1457.6.CunninghamD,etal.N.Engl.JMed2008;358:36–46.7.KangY.K,etal.AnnOncol2009;20:666–673.8.VanCutsemE,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4509.9.FuchsCS,etal.Lancet.2014Jan4;383(9911):31-9.10.ASCO2014.Abstract#4003.曲妥珠单抗X/FC*(8)EOX(6)XP(7)ECX(6)ECF(6)DCF(4)EOF(6)IF(5)CF(4)FAMTX(2)BSC(1)C+S1(3)HER2IHC2+/FISH+和IHC3+雷莫卢单抗

(9)阿帕替尼

(10)一线二线二线后细胞毒药物治疗进入平台期靶向治疗靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望MuradA.M,et已进入临床研究的胃癌靶向药物

HER2：

曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，TDM-1,拉帕替尼，抗血管生成VEGF／VEGFR：贝伐珠单抗，ramcizumab,阿帕替尼EGFR：西妥昔单抗，帕尼单抗mTOR：依维莫司C-Met：rilotumumab,onartumumab，AMG337PARP:olaparibFGFR:dovotinibPD-1/PDL-1:pembrolizumab已进入临床研究的胃癌靶向药物HER2：曲妥珠单抗，帕妥珠已完成的晚期胃癌靶向治疗：III期研究靶点药物研究人群n试验设计主要终点研究结果HER2单抗曲妥珠单抗ToGAHER2+晚期GC一线584X/F+P±HerceptinOS成功HER2TKI拉帕替尼LOGiCHER2+晚期GC545XELOX±LapatinibOS失败TYTANHER2+转移性GC二线261Paclitaxel±LapatinibOS失败EGFR西妥昔单抗EXPAND晚期GC一线904XP±CetuximabPFS失败帕尼单抗REAL3晚期GC553EOX±panitumumabOS失败mTOR依维莫司GRANITE-1晚期GC一线后648BSC±EverolimusOS失败C-METRilotumumabRILOMET-1晚期GC一线610ECX±RilotumumabOS失败OnartuzumabMetGastricHER2-MET+晚期GC800mFOLFOX6±OnartuzumabOS失败VEGF贝伐珠单抗AVAGAST晚期GC一线774XP±AvastinOS失败VEGFRRamucirumabRAINBOW晚期GC一线后665Paclitaxel±RamucirumabOS成功REGARD355安慰剂vsRamucirumabOS成功阿帕替尼NCT01512745晚期GC二线后270安慰剂vs阿帕替尼OS成功VEGFRPDGFRRAF瑞戈非尼INTEGRATE（II期）晚期GC一二线后152BSC+瑞戈非尼vsBSC+安慰剂PFS成功已完成的晚期胃癌靶向治疗：III期研究靶点药物研究人群n试验

胃癌靶向治疗的现状迄今，抗HR-2治疗最为成功抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗C-met抑制剂：

单抗：失败告终TKI:一枝独秀？新颖的免疫靶向治疗：希望之星EGFR抑制剂:全军覆没其他的靶点有待探索：parp酶抑制剂，FGFR抑制剂，…胃癌靶向治疗的现状迄今，抗HR-2治疗最为成ToGA研究：曲妥珠单抗HER2-阳性*

晚期胃癌患者

(n=584)5-FU或卡培他滨a

+顺铂(n=290)Ra由研究者的判别来选择；GEJ,胃食管连接部*通过中心实验室检测IHC(3+)和/或FISH(+)5-FU或卡培他滨a

+顺铂+曲妥珠单抗(n=294)分层因素局部晚期vs转移性胃癌

vs胃食管结合部癌可测量vs不可测量ECOG评分0-1vs2卡培他滨vs5-FU全球、多中心、随机、开放III期临床研究BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–6973803位患者接受筛选1

810HER2-阳性*

(22.1%)卡培他滨

1000mg/m2bidd1-14q3wx65-FU

800mg/m2/day持续静脉滴注

d1-5q3wx6顺铂

80mg/m2q3wx6曲妥珠单抗

起始剂量8mg/kg，

之后

6mg/kgq3w直至进展ToGA研究：曲妥珠单抗HER2-阳性*

晚期胃癌患者

ToGA：提高肿瘤缓解率12.8%2.4%32.1%34.5%意向治疗人群（ITT）总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)p=0.0599p=0.0145F+C+曲妥珠单抗F+Cp=0.0017患者(%)CRPRORR12.8%6050403020100P=0.0599P=0.0145P=0.0017BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–69747.3%41.8%5.4%ToGA：提高肿瘤缓解率12.8%2.4%32.1%34.51131.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420时间(月)11.816.0FC+T

FC事件120

136HR0.6595%CI0.51,0.83中位

OS16.0

11.8事件0.10.30.50.70.940531242011170141142112122

9610075845365395128100039202813处于风险的患者数

BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–697在IHC2+/FISH+或者IHC3+患者中的OS111.00.80.60.40.20.03634323028

胃癌抗HER-2治疗：延续佳话辅助治疗

－

新辅助治疗：提高病理CR率抗HER-2治疗的扩展：新药新希望

－

帕妥珠单抗

－TDM-1曲妥珠单抗耐药的后续治疗

－

阿法替尼：一缕曙光

－

基因分型指导精准化治疗胃癌抗HER-2治疗：延续佳话辅助治疗

抗HER-2治疗应用于胃癌的新辅助化疗：II期研究研究名称人群n方案病理CR率(％)病理缓解率(％)HER-FLOTHER2+，胃或胃食管结合部cT2-4和/或N+,M057Her-FLOT：多西他赛，5FU,奥沙利铂，曲妥珠单抗21.146.1NEOHXHER2+GC/EGJ腺癌T1-2N+M0或T3-4NxM036XELOX+曲妥珠单抗8NAASCOGeneralpostersession,Abs4073.2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107抗HER-2治疗应用于胃癌的新辅助化疗：II期研究研究名全球正在开展的抗HER-2新辅助／辅助治疗研究全球正在开展的抗HER-2新辅助／辅助治疗研究帕妥珠单抗vs

曲妥珠单抗抑制不依赖配体的HER2信号传导抑制HER2ECD脱落激活ADCC抑制配体依赖的HER2信号传导抑制HER2异源二聚化激活ADCCHubbardSRCancerCell2005;MolinaMAetal.CancerRes2001;

JunttilaTTetal.CancerCell2009;ScheuerWetal.CancerRes2009;

FranklinMCetal.CancerCell2004;AgusDBetal.CancerCell2002帕妥珠单抗曲妥珠单抗二聚化域

曲妥珠单抗-HER2复合物帕妥珠单抗-HER2复合物帕妥珠单抗vs曲妥珠单抗抑制不依赖配体的HER2信号传导抑Trastuzumabemtansine(T-DM1)：

曲妥珠单抗实现DM1肿瘤靶向给药，DM1是通过抑制微管聚合导致细胞死亡的一种高效细胞毒类药物

人源化单抗–曲妥珠单抗HER2高效细胞毒试剂(微管蛋白失稳剂)

细胞毒类药物:DM1系统稳定性硫醚连接体:SMCCT-DM1Trastuzumabemtansine(T-DM1)：HER+转移性GEJ/GC患者(n=780)*帕妥珠单抗840mg*+曲妥珠单抗+FP/CP

(n=390)安慰剂+曲妥珠单抗+FP/CP(n=390)RPD或无法耐受的毒性1:1分层：

地区((日本vs.北美/西欧/澳大利亚vs.亚洲(除日本外)vs.南美/东欧)

既往胃切除术HER2阳性(IHC3+vs.IHC2+/ISH+)JACOB全球III期研究：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、DOR、CBR、安全性、帕妥珠单抗药代动力学和PROTaberneroJ,etal.2013ASCOAbstractTPS4150.Ongoing!HER+转移性GEJ/GC患者帕妥珠单抗840mg*安慰剂+*方案选择基于药代动力学、有效性和安全性**阶段1(阶段2)患者由作出方案选择决定之前（之后）招募的全部患者组成22随机化:阶段1:3组;2:2:1比例阶段2:2组;2:1比例

阶段

1**100患者方案选择药代动力学分析T-DM1

3.6mg/kgq3wkT-DM1

2.4mg/kg/wkChemotherapy(Physician’sChoice)Paclitaxel80mg/m2/wkor

Docetaxel75mg/m2q3wkFPIn=40n=40n=20方案选择药代动力学分析X最初100例患者随访过程中额外增加的T-DM1

3.6mg/kgq3wkT-DM1

2.4mg/kg/wkChemotherapy(Physician’sChoice)Paclitaxel80mg/m2/wkor

Docetaxel75mg/m2q3wkn=30n=30n=15化疗

(研究者选择)紫杉醇80mg/m2/wk或

多西他赛75mg/m2q3wk阶段

2**最终数据T-DM1

选定的方案*1LPIn=158n=79总样本量

n=412选定T-DM1组:228对照组:114未选定T-DM1组:70T-DM1治疗胃癌:GATSBYIII期试验二线治疗HER2+晚期胃癌既往接受过化疗±既往接受过抗HER2治疗PS0-1总数n=412(阶段1+2)12Ongoing!*方案选择基于药代动力学、有效性和安全性22随机化:阶段背景：阿法替尼是强效的EGFR,HER-2,HER-4的不可逆阻断剂

被批准用于晚EGFR基因突变的期非小细胞肺癌

研究目的1：阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2＋转移

性食管胃癌的反应率目标目的2：通过基因组和蛋白质组学技术明确曲妥珠单抗

耐药的机制2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,59阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2＋

转移性食管胃腺癌II期研究背景：阿法替尼是强效的EGFR,HER-2,HER-4的不可研究设计入组标准曲妥珠单抗治疗进展时HER2＋（IHC3＋或FISH＋）；阿法替尼治疗前后需获取活检标本，用于蛋白质组学、二代测序（NGS）

和建立异种移植瘤（PDX）；89Zr-曲妥珠单抗PET成像技术用于基线期和治疗后活检时。2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,59队列2：阿法替尼30mg+曲妥珠单抗IV队列1：阿法替尼40mg/d曲妥珠单抗治疗前组织存档活检活检IV期曲妥珠单抗治疗后PDHER2+EGCT89Zr-PET89Zr-PET每8周化疗下一代测序IHCRNA序列蛋白组学018周PDX研究设计入组标准2015ASCO-GI,General

疗效结果队列N＝21最佳疗效队列1：A40192PRs,6SD,11PD队列2：A30＋T21SD,1PD肿瘤变化瀑布图2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,5920016012080400-40-80-120肿瘤大小相对于基线的最大百分比变化患者指数按相对于基线最大变化分类N=21数字表示使用阿法替尼治疗月份*目前试验中患者阿发替尼中位治疗时间：5.1（1.7－13）疗效结果队列N＝21最PR患者的CT和肿瘤NGS分析结果－case

12015ASCO-GI,GeneralPosterSession,59EGFRHER-2扩增肿瘤NGS分析基线8周阿法替尼治疗后阿法替尼治疗前和治疗8周后的患者CT基因蛋白MAGI2p.L114VPTPRSp.V276MRUNX1p.R174*CARD11p.P567TERBB3p.V104MSETD2p.A1608SKITp.W907RMYCp.R83WPTPRDp.V728GROR2p.V778MDIS3p.S458ITP53p.R175HSDHBp.M103LALKp.L1162QFAT4p.Q4475PFBXW7p.V474GFAT1p.E3880AROS1p.A1750_spliceMLL3p.Y516*RETp.Y952*MLL2p.Q2170HMLL2p.E622*GLI1p.G526VINSRp.P846S曲妥珠单抗治疗前或治疗后均异常的基因曲妥珠单抗耐药继发的基因异常PR患者的CT和肿瘤NGS分析结果－case12015PR患者的CT和肿瘤NGS分析结果－case

22015ASCO-GI,GeneralPosterSession,59基线8周阿法替尼治疗后扩增肿瘤NGS分析基因蛋白p53p-L798R突变EGFRHER2阿法替尼治疗前和治疗8周后的患者CTPR患者的CT和肿瘤NGS分析结果－case22015A

结

论阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2＋转移性食管胃癌显示了一定的临床疗效。HER2基因在曲妥珠单抗耐药且阿法替尼有效的肿瘤中依旧高水平扩增；EGFR基因扩增可能与阿法替尼疗效相关。阐明曲妥珠单抗耐药机制，有助于引导耐药治疗2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,59结论阿法替尼治疗曲妥珠

胃癌靶向治疗的现状迄今，抗HR-2治疗最为成功抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗C-met抑制剂：

单抗：失败告终TKI:一枝独秀？新颖的免疫靶向治疗：希望之星EGFR抑制剂:全军覆没其他的靶点有待探索：parp酶抑制剂，FGFR抑制剂，…胃癌靶向治疗的现状迄今，抗HR-2治疗最为成作用于VEGF/VEGFR通路靶点的药物Apatinib作用于VEGF/VEGFR通路靶点的药物ApatinibAVAGAST研究：贝伐珠单抗一线失守OhtsuA,etal.JClinOncol.2011;30:3968-3976.

卡培他滨*/顺铂(XP)+安慰剂q3w卡培他滨*/顺铂(XP)+贝伐单抗

q3wR局部进展或转移的胃癌患者(n=774)主要研究终点：OS分层因素：地理区域氟尿嘧啶药物使用疾病状态*若卡培他滨禁忌，可改用5-FU卡培他滨1000mg/m2bid,d1-14,q21d,使用至PD顺铂80mg/m2d1,顺铂最多使用6周贝伐单抗7.5mg/kgd1,使用至PD全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究AVAGAST研究：贝伐珠单抗一线失守OhtsuA,etAVAGAST：未达到主要研究终点OS亚组分析(计划的):美洲

>欧洲

>亚洲获益PFS(6.7vs5.3mos;HR:0.80;95%CI:0.68-0.93;P=0.004)ORR(46.0%vs37.4%;P=0.03) 贝伐单抗:有疗效,但地域之间有差异–肿瘤活检?生物标志物?国际,III期,进展期胃癌,一线

(n=774)；

顺铂-卡培他滨

(orFU)+贝伐单抗

or安慰剂OhtsuA,etal.JClinOncol.2011;30:3968-3976.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10生存率03691215212418之研究开始时间（月）10.112.1HR:0.87

95%CI:0.73-1.03

P=0.1002FP+placebo

FP+bevacizumab343

355271

291204

232146

17898

10454

500

0AVAGAST：未达到主要研究终点OS亚组分析(计划的):Ramucirumab：二线取胜REGARD研究1：多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究

RAM(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSC安慰剂(n=117)安慰剂+BSCR经一线含铂类和/或氟嘧啶化

疗后进展的,转移性胃或胃食

管交界腺癌

N=355q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性RAINBOW研究2：全球、随机、双盲、III期研究筛查安慰剂d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15(n=335)RAM8mg/kg

d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d(n=330)R治疗直至PD或不可耐受的毒性生存与安全性随访主要终点：OS1.FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.2.WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.Ramucirumab：二线取胜REGARD研究1：多中心、REGARD：延长主要研究终点OS012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0总生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分层)=0.0473Ramucirumab安慰剂患者/事件中位(月)(95%CI)6个月OS12个月OS238/1975.2

(4.4,5.7)42%18%117/993.8

(2.8,4.7)32%11%时间(月)Ramucirumab(n=238)安慰剂(n=117)FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.REGARD：延长主要研究终点OS0123456789101RAINBOW：延长主要研究终点OSWilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63个月PBO+PTXn=335mOS=7.36个月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分层Log-rankP=0.0169时间(月)晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，达到主要研究终点RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药RAINBOW：延长主要研究终点OSWilkeH,et28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL）阿帕替尼：III期研究ASCO2014.Abstract#4003随机、双盲、安慰剂对照III期研究(N=273)(n=92)A：阿帕替尼

850mgPOQD主要入选标准

二线治疗失败晚期胃癌患者B：安慰剂模拟片POQD(n=181)疾病进展或符合终止标准随访至死亡80%死亡事件进行统计分析R28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受阿帕替尼延长主要研究终点OS阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月FAS：全分析方案集分组例数mOS(95%CI)月P值HR(95%CI)阿帕替尼组1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)对照组914.7(3.6-5.4)ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月PPS：符合方案集分组例数mOS(95%CI)月P值HR(95%CI)阿帕替尼组1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)对照组715.0(4.3-5.9)阿帕替尼延长主要研究终点OS阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长阿帕替尼延长次要研究终点PFS阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月FAS：全分析方案集分组例数mPFS(95%CI)月P值HR(95%CI)阿帕替尼组1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)对照组911.8(1.4-1.9)ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月PPS：符合方案集分组例数MPFS(95%CI)月P值HR(95%CI)阿帕替尼组1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)对照组711.9(1.1-1.7)阿帕替尼延长次要研究终点PFS阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组阿帕替尼有效控制肿瘤进展*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P值中心研究者评价ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%<0.0001独立影像学评价委员会评价ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼有效控制肿瘤进展*客观缓解率（ORR）:包括CR和INTEGRATE研究：瑞戈菲尼能否最终出线？全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究1分层因素一线VS二线地理区域1包括澳大利亚、新西兰、加拿大及韩国中心一、二线治疗失败的晚期胃食管癌（N=152）瑞戈菲尼160mg(4#*40mg/片)po.QD,d1-21,q28d+BSC（N=100）安慰剂4#po.QD,d1-21,q28d+BSC（N=52）2:1R瑞戈菲尼研究者决定后续治疗PDNickPavlakis,etal.2015ASCOGIAbs9主要研究终点：PFS次要研究终点：OTR(肿瘤总缓解率),2个月时的临床获益,OS,根据VEGF-A水平的PFS,安全性,生活质量目的观察瑞戈菲尼在胃癌中的有效性和安全性，以期作为后续III期临床研究的依据INTEGRATE研究：瑞戈菲尼能否最终出线？全球、多中心、疾病控制情况疾病控制瑞格菲尼N=97安慰剂N=50最佳缓解（已确认）CR0（0%）0（0%）PR3(3%)1(2%)SD39(40%)7(14%)2个月时临床获益*N%44(45%)9(18%)95%CI35%-56%9%-31%*第10周前无进展证据（或非方案的抗癌治疗），且不早于第6周、根据RECIST标准评估为CR、PR或SD预先设定的PFS参考值过于乐观（H0）因此进行更大的分析直接两组比较2015ASCOOralAbstractSession,Abs4003.疾病控制情况疾病控制瑞格菲尼N=97安慰剂NINTEGRATE：延长主要研究终点PFS中位PFS(瑞戈非尼组vs安慰剂组)HR：0.40(95%CI：0.28-0.59，P<0.0001)PBO5014431100REG97604024117651.000.750.500.250.0006121824303642REGPBD周NickPavlakis,etal.2015ASCOGIAbs9N=147INTEGRATE：延长主要研究终点PFS中位PFS(瑞戈非INTEGRATE：未显著延长次要研究终点OS中位OS(瑞戈非尼组vs安慰剂组)HR：0.74

(95%CI：0.51-1.08，P=0.11)PBO50393227151185REG97877357442722171.000.750.500.250.0006121824303642周REGPBDN=147NickPavlakis,etal.2015ASCOGIAbs9INTEGRATE：未显著延长次要研究终点OS中位OS(瑞戈

胃癌靶向治疗的现状迄今，抗HR-2治疗最为成功抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗C-met抑制剂：

单抗：失败告终TKI:一枝独秀？新颖的免疫靶向治疗：希望之星EGFR抑制剂:全军覆没其他的靶点有待探索：parp酶抑制剂，FGFR抑制剂，…胃癌靶向治疗的现状迄今，抗HR-2治疗最为成

MET与HGF受体活化二聚化下游信号转导内吞与降解配体结合域METlocusismappedonchromosome7q21-31HGF主要由间充质细胞分泌，旁分泌、自分泌

AnnTranslMed2015;3(6):82MET与HGF受体活化下游信号

MET通路基本原理NatureReviewsCancer12,89–103(2012)细胞生存凋亡抑制增殖转移粘附侵袭浸润MET当与其配体HGF结合后，M二聚化，导致生长、迁移和存活信号的产生。MET在许多肿瘤中都存在扩增、突变与过表达MET通路也与贝伐珠单抗治疗CRC以及EGFR抑制剂的耐药相关MET通路基本原理NatureRev胃癌MET阳性率PLoSONE8(11):e79137.METIHC阳性率：26％－82％亚洲近年IHC2/3+结果：20－40％METISH阳性率：2－10％MET蛋白阳性和基因扩增不是线性关系过表达与扩增存在较高的相关性胃癌MET阳性率PLoSONE8(11):e79137MET过表达为胃癌的预后不良因素PLoSONE8(11):e79137.MET过表达为胃癌的预后不良因素PLoSONE8(11)NatureReviewsClinicalOncology

2012;9:314-26MET靶向药物一览NatureReviewsClinicalOncoloRILOMET-1研究：Rilotumumab未达到主要研究终点PFS在MET阴性亚组中，PFS的HR为0.99(95%CI

0.59-1.68)*IHC以50%为截点中位PFS5.95vs6.8分层HR1.38(95%)Cl0.60-3.20P=0.4514安慰剂+mFOLFOX6(n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=16)8010060402000246810121416时间(月)PFS

(%)中位PFS6.77vs6.97分层HR1.06(95%)Cl0.71-1.63P=0.71498010060402000246810121416时间(月)PFS

(%)安慰剂+mFOLFOX6(n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=52)ITT人群MET-阳性人群*ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs2RILOMET-1研究：Rilotumumab未达到主要研究MET蛋白表达与疗效无关2015ASCOOralAbstractSession,Abs4000.0.010.110100143/3741/3944/311.531.280.841.32P值HR事件R/PcMET表达低MET组(25-<45%)中MET组(45-<80%)高MET组(≥80%)MET水平与OSHR：rilotumumabvs安慰剂MET蛋白表达与疗效无关2015ASCOOralAbs肿瘤METFISH分析2015ASCOOralAbstractSession,Abs4000.0.010.11101008/41.9940.267101/901.3650.0326/25.9620.111103/921.3370.0439/82.4110.083100/861.3320.051109/941.3820.022OSMET扩增MET扩增MET未扩增MET拷贝发生率在>10%的细胞中≥15MET拷贝

剩余细胞平均MET拷贝数量

≥5拷贝

剩余细胞共计支持：rilotumumab安慰剂事件HRp因素HR：rilotumumabvs安慰剂0.010.111010010/51.7900.302141/1391.3540.0126/25.0340.150145/1421.2290.02011/112.7810.032140/1331.2950.034151/1441.3430.012PFS支持：rilotumumab安慰剂事件HRp因素HR：rilotumumabvs安慰剂MET扩增MET扩增MET未扩增MET拷贝发生率在>10%的细胞中≥15MET拷贝

剩余细胞平均MET拷贝数量

≥5拷贝

剩余细胞共计FISH检测MET基因扩增（RUOMET/CEN-7IQFISHPROBEMIXASSAY(Dako)）血浆总HGF分析正在进行之中肿瘤METFISH分析2015ASCOOralAbsOnartuzumab治疗晚期胃食管癌：无生存获益ITT人群MET2+/3+人群：有获益趋势，但统计学不显著020406080100036912151811.011.3OS(%)时间(月)0204060801000369126.76.8PFS(%)时间(月)0204060801000369125.76.9PFS(%)时间(月)100OS(%)0204060800369129.711.0时间(月)P+mFOLFOX6(N=109)中位9.7个月O+mFOLFOX6(N=105)中位11.0个月HR(95%CI):0.64(0.40,1.03)P=0.062P+mFOLFOX6(N=283)中位6.8个月O+mFOLFOX6(N=279)中位6.7个月HR(95%CI):0.90(0.71,1.16)P=0.429P+mFOLFOX6(N=109)中位5.7个月O+mFOLFOX6(N=105)中位6.9个月HR(95%CI):0.79(0.54,1.15)P=0.223P+mFOLFOX6(N=283)中位11.3个月O+mFOLFOX6(N=279)中位11.0个月HR(95%CI):0.82(0.59,1.15)P=0.24Onartuzumab治疗晚期胃食管癌：无生存获益ITT人群

METGastric与RILOMET-1的比较MetGastricRILOMET-1人群MET+/HER2-metastaticGECMET+/HER2-locallyadvancedormetastaticGEC化疗方案FOLFOXECX样本量562609种族60％白人，30％亚洲人95％白人，5％南美人MET+IHC定义≥50%oftumorcellspositiveforMET(弱、中、强染色)≥25%oftumorcellspositiveforMETMETIHCantibodySP44(Ventana)MET-4(Dako)ORR（试验/对照）46.1%/40.6%30%/39.2%PFS6.7/6.8月5.7/5.7月OS11/11.39.6/11.5月Met阳性分析MET2/3+HR0.64P=0.062IHC及FISH+各亚组均无获益METGastric与RILOMET-1的比较Me口服高选择性MET抑制剂AMG337的I期研究EuniceLKwak,etal.2015ASCOGI,Poster,abs1口服高选择性MET抑制剂AMG337的I期研究Eunice最佳肿瘤应答aMET扩增。bMET过度表达。E1:MET扩增GEJ/胃/食管癌患者中的剂量扩大。E3:其他MET扩增肿瘤类型患者的剂量扩大。数据截点：2014年7月23日。AMG337100mgQDAMG337300mgQDE1AMG337300mgQDAMG337200mgQDAMG337200mgBIDAMG337300mgQDE3AMG337150mgQDAMG33750mgQDAMG33725mgQDAMG337150mgBIDAMG337100mgBIDAMG337400mgQD806040200-20-40-60-80aaaaaaaaaaaabbPR(按照RECIST1.1)百分比变化(%)-10084个病人中有62个的肿瘤缓解数据可用RECIST1.1标准评价肿瘤缩小者7例为MET扩增，仅两例为MET过表达最佳肿瘤应答aMET扩增。bMET过度表达。E1:METMET扩增的GEJ/胃/食管癌患者的缓解情况EuniceLKwak,etal.2015ASCOGI,Poster,abs113个MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者按计划治疗，ORR＝8/13(62%)-100-80-60-40-20020406080PR(按照RECIST1.1)%Δ自基线的直径总和治疗终止积极接受治疗a当地阅片的截止时间为2014年12月8日。b当地阅片的截止时间为2014年9月10日。对于其他患者，中心阅片的截止时间为2014年9月18日。一例未显示有非靶病灶的患者出现临床疾病进展。至缓解时间4周9周4周4周4周4周4周4周治疗时间17周17周+9周29周25周+96周+21周+155周MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者的缓解情况EuniceL一例63岁男性MET扩增的GEJ患者的治疗反应EuniceLKwak,etal.2015ASCOGI,Poster,abs1剂量RECIST缓解既往治疗TTP既往治疗200mgCRFOLFOX9周0-20-20-60-80-1000591725334149576589977381105PRCRCT%Δ自基线的直径总和%Δ自基线的直径总和治疗周数**第155周时，患者仍在接受治疗，但是更近期的CT中心阅片尚不可用一例63岁男性MET扩增的GEJ患者的治疗反应EuniceMet与其他细胞信号分子之间的交互关系MET亦能与Plexin,integrin,CD44等分子互动—抗HGF抗体无效的可能原因TrendsinCellBiologyVol.19No.10Met与其他细胞信号分子之间的交互关系MET亦能与PlexCrosstalkpathways:

Wnt(metastasis,EMT,CSC)Her2/Her3(recurrence,poorprognosis)EGFR(西妥昔单抗)IGFR(metastasis,angiogenesis)VEGFR(angiogenesis)TGF-beta(metastasis)CrosstalkbetweenMETandother

signalingpathwaysNatureReviewsCancer12,89–103(2012)Crosstalkpathways:Crosstalkb为何单抗失败，TKI初步结果获益历史回顾单抗TKI胃癌抗HER2曲妥珠单抗成功拉帕替尼失败抗VEGF贝伐珠单抗无显著生存获益瑞戈菲尼阿帕替尼成功亚洲人获益明显肺癌抗EGFR西妥昔单抗成功多种TKI成功肠癌抗EGFR西妥昔单抗帕尼单抗成功厄洛替尼等失败单抗靠阻止配体受体结合及阻止受体的二聚化来抑制下游通路，但MET通路的活化同时受其他多种因素的影响TKI直接结合于MET胞内激酶活化区，抑制更加直接彻底？为何单抗失败，TKI初步结果获益历史回顾单抗TKI胃癌抗HE

MET：

在胃癌Drivergene中的权重？MET是不是胃癌的Drivergene？胃癌中存在多个RTK过表达的现象，MET的权重？TKI对METFISH+患者取得良好ORR：METFISH+/MET突变可能是疗效预测因素？MET作为一个重要的旁路是其他靶向药物耐药的原因之一，抗MET治疗时其他旁路激活亦导致抗MET治疗失败？MET：在胃癌Drivergene中的权重MET

CNA是排他性的，但蛋白过表达不是Gut2012;61:673－684GastricCancerDOI10.1007/s10120-014-0360-4MET排他性扩增，阳性率3％MET扩增者预后比MET过表达者更差MET基因的扩增对胃癌起Driver作用，但蛋白表达阳性则不一定METCNA是排他性的，但蛋白过表达不是Gut2012;在研的Anti－METTKI在胃癌中的研究研究注册号药物题目NCT02016534AMG337Phase2studyofAMG337inMETamplifiedgastric/esophagealadenocarcinomaorothersolidtumorsNCT02344810AMG337C-MetinhibitorAMG337,FOLFOXintreatingpatientswithadvancedstomachoresophagealCancerNCT02435108crizotinibAPilotStudyofCrizotinibinPatientsWithc-METPositiveGastricAdenocarcinomaasaThird-lineChemotherapyNCT02449551VolitinibStudyofAZD6094(Volitinib)inAdvancedGastricAdenocarcinomaPatientsWithMETAmplificationasaThird-lineTreatmentNCT02447380VolitinibStudyofAZD6094(Volitinib)inCombinationWithDocetaxel,inAdvancedGastricAdenocarcinomaPatientsWithMETOverexpressionasaSecond-lineTreatmentNCT01611857TivantinibPhaseI/IITrialofTivantinibWithFOLFOXfortheTreatmentofAdvancedSolidTumorsandPreviouslyUntreatedMetastaticAdenocarcinomaoftheDistalEsophagus,GastroesophagealJunctionorStomachNCT00725712foretinibAPhase2StudyofforetinibAdministeredOrallytoSubjectsWithMetastaticGastricCancerNCT02034981CrizotinibPhase2StudyAssessingEfficacyandSafetyofCrizotinibinPatientsHarboringanAlterationonALK,METorROS1在研的Anti－METTKI在胃癌中的研究研究注册号药物题HGF/SF–METinhibitors

联合治疗是热点一半以上处于I期研究阶段实体瘤中以肺癌，脑瘤，消化道肿瘤研究为多三分之一以上联合其他靶向药物HGF/SF–METinhibitors

联合治疗总

结MET过表达／扩增是胃癌的预后不良因素单克隆抗体在胃癌抗MET治疗中失败，TKI却展现了一线曙光抗MET治疗失败的原因十分复杂，优势人群尚未明确。MET基因扩增？

－临床中应关注MET基因的过表达和FISH检测拮抗剂与其他靶向药物联合是未来发展的方向？总结MET过表达／扩增是胃癌的预后不良因素小结与展望ToGA研究的成功开启了胃癌靶向治疗的新纪元。抗HER-2治疗纵横深入，可望带来更多的临床益处。抗血管生成策略拯救晚期胃癌于危难之中，Ramucirumab为二线方案；阿帕替尼获CFDA批准用于二线后进展或复发的晚期胃食管结合部腺癌。MET通路的靶向治疗仍值得期待，寻找合适的优势人群和选择合理的药物是关键对靶向药物而言，目标人群的选择非常重要。针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结果。免疫靶向治疗预期是下一个激动人心的突破！小结与展望ToGA研究的成功开启了胃癌靶向治疗的新纪元。抗HThistemplateistheinternalstandardcoursewaretemplateoftheenterprise课程结束ThistemplateistheinternalSWOT分析模板SWOT分析模板62SWOT分析是市场营销管理中经常使用的功能强大的分析工具，最早是由美国旧金山大学的管理学教授在80年代初提出来的：S代表strength(优势)，W代表weakness(弱势)，O代表opportunity(机会)，T代表threat(威胁)。市场分析人员经常使用这一工具来扫描、分析整个行业和市场，获取相关的市场资讯，为高层提供决策依据，其中，S、W是内部因素，O、T是外部因素。它在制定公司发展战略和进行竞争对手分析中也经常被使用。SWOT的分析技巧类似于波士顿咨询（BCG）公司的增长/份额矩阵（TheGrowth/ShareMatrix），什么是SWOT分析SWOT分析是市场营销管理中经常使用的功能强大的分析工具，最63内部环境优势Strengths劣势Weakness机会Opportunities威胁ThreatsSWOT分析传统矩阵示意图外部环境内部环境优势劣势机会威胁SWOT分析传统矩阵示意图外部环境64SWOT行业分析适用范围业务单元及产品线分析竞争对手分析SWOT企业自身SBUSWOT分析SWOTSWOT企业自身SBUSWOT分析主要竞争对手SBUSWOT分析企业的内外部环境与行业平均水平进行比较当选择行业领域中只有少数竞争对手时，可以考虑做SWOT组图进行比较SWOT行业分析适用范围业务单元及产品线分析竞争对手分析SW65SWOT分析步骤分析环境因素构造SWOT矩阵制定行动计划运用各种调查研究方法，分析出公司所处的各种环境因素，即外部环境因素和内部能力因素。

将调查得出的各种因素根据轻重缓急或影响程度等排序方式，构造SWOT矩阵。

在完成环境因素分析和SWOT矩阵的构造后，便可以制定出相应的行动计划。

SWOT分析步骤分析环境因素构造SWOT矩阵制定行动计划运用66SW优势与劣势分析（内部环境分析）提高公司盈利性产品线的宽度产品的质量产品价格产品的可靠性产品的适用性服务的及时性服务态度……竞争优势可以指消费者眼中一个企业或它的产品有别于其竞争对手的任何优越的东西。需要注意的是一定要从消费者的角度出发，寻找与竞争者或行业平均水平比较，公司的产品与服务有什么优势/劣势；而不是从公司的角度出发，衡量企业的竞争优势。SW优势与劣势分析（内部环境分析）提高公司盈利性产品线的宽度67通过一定努力，建立自身竞争优势引起竞争者注意，开始作出反应直接进攻企业优势所在，或采取更为有力的策略竞争优势受到削弱，寻找新的策略增强自身竞争优势根据SW分析，公司建立并维持自身的竞争优势企业在维持竞争优势过程中，必须深刻认识自身的资源和能力，采取适当的措施。因为一个企业一旦在某一方面具有了竞争优势，势必会吸引到竞争对手的注意。而影响企业竞争优势的持续时间，主要的是三个关键因素：（1）建立这种优势要多长时间?（2）能够获得的优势有多大？（3）竞争对手作出有力反应需要多长时间？如果企业分析清楚了这三个因素，就会明确自己在建立和维持竞争优势中的地位了。通过一定努力，建立自身竞争优势引起竞争者注意，开始作出反应直68OT机会与威胁分析（外部环境分析）环境发展趋势分为两大类：环境威胁环境机会环境威胁指的是环境中一种不利的发展趋势所形成的挑战，如果不采取果断的战略行为，这种不利趋势将导致公司的竞争地位受到削弱。环境机会就是对公司行为富有吸引力的领域，在这一领域中，该公司将拥有竞争优势。OT机会与威胁分析（外部环境分析）环境发展趋势分为两大类：环69OT机会与威胁分析方法一：PEST法PEST法政治／法律:经济社会文化技术垄断法律环境保护法税法对外贸易规定劳动法政府稳定性经济周期GNP趋势利率货币供给通货膨胀失业率可支配收入能源供给成本人口统比收入分配社会稳定生活方式的变化教育水平消费政府对研究的投入政府和行业对技术的重视新技术的发明和进展技术传播的速度折旧和报废速度OT机会与威胁分析方法一：PEST法PEST法政治／法律:经70OT机会与威胁分析方法一：波特五力模型竞争者供应商客户替代者新进入者进入本行业有哪些壁垒？它们阻碍新进入者的作用有多大？本企业怎样确定自己的地位（自己进入或者阻止对手进入）？购买者转而购买替代品的转移成本；公司可以采取什么措施来降低成本或增加附加值来降低消费者购买替代品的风险？供货商的品牌或价格特色；供货商的战略中本企业的地位；供货商之间的关系；从供货商之间转移的成本本企业的部件或原材料产品占买方成本的比例；各买方之间是否有联合的危险；本企业与买方是否具有战略合作关系行业内竞争者的均衡程度、增长速度、固定成本比例、本行业产品或服务的差异化程度、退出壁垒等，决定了一个行业内的竞争激烈程度OT机会与威胁分析方法一：波特五力模型竞争者供应商客户替代者71构造SWOT矩阵在构造SWOT过程中，将那些对公司发展有直接的、重要的、大量的、迫切的、久远的影响因素优先排列出来，而将那些间接的、次要的、少许的、不急的、短暂的影响因素排列在后面。

案例：1997年香港邮政对特快专递业务单元做的SWOT分析SWT特快专递服务推出较早技术支持较强（如电子追踪服务以邮局为服务终端，服务网络覆盖面广O特快专递”过去的形象不太好认知率不高可靠性与速度不及私营公司私营速递公司多以大公司为主要客户中小机构、个人的需求得不到满足，是个被忽视的市场香港近年经济不太景气，外部环境不利速递业竞争对手林立，正面冲突可能招致报复构造SWOT矩阵在构造SWOT过程中，将那些对公司发展有直接72制订行动计划制定计划的基本思路是：发挥优势因素，克服弱点因素，利用机会因素，化解威胁因素；考虑过去，立足当前，着眼未来。运用系统分析的综合分析方法，将排列与考虑的各种环境因素相互匹配起来加以组合，得出一系列公司未来发展的可选择对策。SWOTWT对策

最小与最小对策，即考虑弱点因素和威胁因素，目的是努力使这些因素都趋于最小。

悲观

WO对策

最小与最大对策，即着重考虑弱点因素和机会因素，目的是努力使弱点趋于最小，使机会趋于最大

苦乐参半

ST对策

最小与最大对策，即着重考虑优势因素和威胁因素，目的是努力使优势因素趋于最大，是威胁因素趋于最小。

苦乐参半

SO对策

最大与最大对策，即着重考虑优势因素和机会因素，目的在于努力使这两种因素都趋于最大。

理想

小大大小制订行动计划制定计划的基本思路是：发挥优势因素，克服弱点因素73Thistemplateistheinternalstandardcoursewaretemplateoftheenterprise晚期胃癌的靶向治疗进展Thistemplateistheinternal靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望MuradA.M,etal.Cancer

1993;72:37–41.2.VanhoeferU,etal.JClinOncol2000;18:2648–2657.3.AjaniJA,etal.ASCOGastrointestinalCancersSymposium2009;Abstract8.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991–4997.5.DankM,etal.AnnOncol

2008;19:1450–1457.6.CunninghamD,etal.N.Engl.JMed2008;358:36–46.7.KangY.K,etal.AnnOncol2009;20:666–673.8.VanCutsemE,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4509.9.FuchsCS,etal.Lancet.2014Jan4;383(9911):31-9.10.ASCO2014.Abstract#4003.曲妥珠单抗X/FC*(8)EOX(6)XP(7)ECX(6)ECF(6)DCF(4)EOF(6)IF(5)CF(4)FAMTX(2)BSC(1)C+S1(3)HER2IHC2+/FISH+和IHC3+雷莫卢单抗

(9)阿帕替尼

(10)一线二线二线后细胞毒药物治疗进入平台期靶向治疗靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望MuradA.M,et已进入临床研究的胃癌靶向药物

HER2：

曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，TDM-1,拉帕替尼，抗血管生成VEGF／VEGFR：贝伐珠单抗，ramcizumab,阿帕替尼EGFR：西妥昔单抗，帕尼单抗mTOR：依维莫司C-Met：rilotumumab,onartumumab，AMG337PARP:olaparibFGFR:dovotinibPD-1/PDL-1:pembrolizumab已进入临床研究的胃癌靶向药物HER2：曲妥珠单抗，帕妥珠已完成的晚期胃癌靶向治疗：III期研究靶点药物研究人群n试验设计主要终点研究结果HER2单抗曲妥珠单抗ToGAHER2+晚期GC一线584X/F+P±HerceptinOS成功HER2TKI拉帕替尼LOGiCHER2+晚期GC545XELOX±LapatinibOS失败TYTANHER2+转移性GC二线261Paclitaxel±LapatinibOS失败EGFR西妥昔单抗EXPAND晚期GC一线904XP±CetuximabPFS失败帕尼单抗REAL3晚期GC553EOX±panitumumabOS失败mTOR依维莫司GRANITE-1晚期GC一线后648BSC±EverolimusOS失败C-METRilotumumabRILOMET-1晚期GC一线610ECX±RilotumumabOS失败OnartuzumabMetGastricHER2-MET+晚期GC800mFOLFOX6±OnartuzumabOS失败VEGF贝伐珠单抗AVAGAST晚期GC一线774XP±AvastinOS失败VEGFRRamucirumabRAINBOW晚期GC一线后665Paclitaxel±RamucirumabOS成功REGARD355安慰剂vsRamucirumabOS成功阿帕替尼NCT01512745晚期GC二线后270安慰剂vs阿帕替尼OS成功VEGFRPDGFRRAF瑞戈非尼INTEGRATE（II期）晚期GC一二线后152BSC+瑞戈非尼vsBSC+安慰剂PFS成功已完成的晚期胃癌靶向治疗：III期研究靶点药物研究人群n试验

胃癌靶向治疗的现状迄今，抗HR-2治疗最为成功抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗C-met抑制剂：

单抗：失败告终TKI:一枝独秀？新颖的免疫靶向治疗：希望之星EGFR抑制剂:全军覆没其他的靶点有待探索：parp酶抑制剂，FGFR抑制剂，…胃癌靶向治疗的现状迄今，抗HR-2治疗最为成ToGA研究：曲妥珠单抗HER2-阳性*

晚期胃癌患者

(n=584)5-FU或卡培他滨a

+顺铂(n=290)Ra由研究者的判别来选择；GEJ,胃食管连接部*通过中心实验室检测IHC(3+)和/或FISH(+)5-FU或卡培他滨a

+顺铂+曲妥珠单抗(n=294)分层因素局部晚期vs转移性胃癌

vs胃食管结合部癌可测量vs不可测量ECOG评分0-1vs2卡培他滨vs5-FU全球、多中心、随机、开放III期临床研究BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–6973803位患者接受筛选1

810HER2-阳性*

(22.1%)卡培他滨

1000mg/m2bidd1-14q3wx65-FU

800mg/m2/day持续静脉滴注

d1-5q3wx6顺铂

80mg/m2q3wx6曲妥珠单抗

起始剂量8mg/kg，

之后