肿瘤相关的免疫抑制细胞课件

肿瘤相关的免疫抑制细胞肿瘤相关的免疫抑制细胞1优选肿瘤相关的免疫抑制细胞优选肿瘤相关的免疫抑制细胞2主要内容一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）主要内容一、肿瘤免疫的概述31.癌基因/抑癌基因学说2.细胞周期/细胞凋亡学说3.端粒和端粒酶学说4.肿瘤干细胞学说5.肿瘤相关的免疫学理论

肿瘤发生相关机制

1.癌基因/抑癌基因学说肿瘤发生相关机制4

机体免疫系统通过细胞免疫识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。

——肿瘤免疫监视学说（Burnetin1967）机体免疫系统通过细胞免疫识别并特异地杀伤突变细胞，5肿瘤发生的阶段（从监视→逃逸）(1)肿瘤清除阶段天然/适应性免疫机制清除部分肿瘤细胞。(2)肿瘤平衡阶段在多种肿瘤监视压力下，某些肿瘤细胞发生突变并逃逸而生存下来，即“适者生存”。(3)肿瘤逃逸阶段逃逸的肿瘤细胞无控制生长。肿瘤发生的阶段（从监视→逃逸）(1)肿瘤清除阶段6

肿瘤本身具有不稳定性和异质性→逃逸；肿瘤生存环境中的多种因素（如生长因子、营养供给和免疫压力等）形成外界选择压力，使瘤细胞发生突变，获得某种有利其生存的基因而得以存活。肿瘤微环境有利于TAM、MDSC、Treg和iDC等免疫抑制性细胞产生→逃逸。（以增强机体免疫应答为基础的免疫治疗，亦有可能引起肿瘤逃逸）

自然选择→肿瘤逃逸肿瘤本身具有不稳定性和异质性→逃逸；（以增强机体7如果TA（tumorantigen）被iDC摄入→→诱导免疫耐受（classicalactivatedmacrophages，orM1）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）1999年被命名为浆细胞样DC。多种细胞因子、激素、神经肽的受体等粒细胞样的MDSC亚群（三）极化的巨噬细胞的一般概念与特征抑制Treg的功能（针对STAT3、IL-10等）MDSCActivition优选肿瘤相关的免疫抑制细胞Classicallyactivated,M1macrophageswithanantitumourfunction五、调节性T细胞（Treg）巨噬细胞不是均一的细胞群，其表型和功能表现出高度的异质性和可塑性。*循环DC外周血DC和隐蔽细胞suppressionatthesiteofatumour广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类熟的重要因子；激发机体肿瘤免疫的综合措施（一）Mφ表达丰富的表面分子CD4+CD25+FoxP3+TregAnnualReviewsCancerImmunoediting如果TA（tumorantigen）被iDC摄入→→诱8肿瘤相关的免疫抑制细胞课件9AnnualReviewsTumorEscapeMechamismAnnualReviewsTumorEscapeMec10PlasmacytoidDC(pDC)四、髓样前体抑制细胞（MDSC）在连接固有免疫和适应性中起重要作用。在多种肿瘤监视压力下，某些肿瘤细胞发生突变并逃逸而生存下来，即“适者生存”。（classicalactivatedmacrophages，orM1）树突状细胞的分化、发育和迁移成熟或活化的pDC的免疫激活功能肿瘤微环境诱导M1细胞向M2细胞极化（分化）M2多与感染性疾病的慢性进展有关。1)天然调节性T细胞（nTreg）mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.CTLA4、PD1等的封闭抗体→促共刺激分子表达有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变为M2型巨噬细胞：产生ROS和ONOO（Peroxynitrite，过氧化亚硝酸盐）Classicallyactivated,M1macrophageswithanantitumourfunctionComparativefeaturesofpDCandmDCs主要内容一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）PlasmacytoidDC(pDC)主要内容一、肿瘤免11树突状细胞的来源和分类GM-CSFTNF-aIL-4pDC

mDC

mDC

树突状细胞的来源和分类GM-CSFpDCmDCmDC12DC的分类及命名根据DC来源分类*髓样DC（myeloidDC,mDC）*浆细胞样DC(plasmacytoidDC,pDC)根据DC成熟状态分类成熟DC和未成熟DC（iDC）根据DC功能状态分类*耐受性DC表达IDO的DC、高表达ILT4的DC；*调节性DC可诱导高表达IL10的Tr1细胞（二者均为浆细胞样iDC）根据DC分布部位分类*淋巴组织中DC括滤泡DC、并指状DC和胸腺DC*非淋巴组织中DC朗格汉斯细胞和间质DC*循环DC外周血DC和隐蔽细胞DC的分类及命名根据DC来源分类13MenuFB树突状细胞的分化、发育和迁移MenuFB树突状细胞的分化、发育和迁移14DendriticCellMaturation

MHCII↑B7-1/B7-2↑DendriticCellMaturationMHC15组织中未成熟DC-强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强-低水平的MHC-缺乏共刺激分子-递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟DC-不再有吞噬能力-表达共刺激分子(B7-1/B7-2)-高表达MHC和黏附分子-抗原递呈能力强组织中未成熟DC16pDC对T细胞免疫功能的诱导与调控作用单核细胞样的MDSC亚群*循环DC外周血DC和隐蔽细胞ComparativefeaturesofpDCandmDCs粒细胞样的MDSC亚群SchematicsofpossiblesignalingpathwaysinvolvedinMDSCactivation如阻断VEGF、MMP等炎症因子、Stat3抑制剂等癌基因/抑癌基因学说成熟或活化的pDC的免疫激活功能粒细胞样的MDSC亚群天然/适应性免疫机制清除部分肿瘤细胞。M2型高表达DECIN1、CD206、SRA，低表达CD16/32有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变为M2型巨噬细胞：病毒活化的pDC可调节NK细胞对病毒的杀伤活性→TLR9MyD88信号转导通路Immunosuppressivemacrophages:M2在连接固有免疫和适应性中起重要作用。巨噬细胞的极化与Q热病原体→mDC成熟→启动抗肿瘤免疫

DC的生物学功能*强的吞饮作用*受体介导的内吞(FcR/CR/

甘露糖受体）*吞噬作用*表面捕获(FDC)(FcR和C3bR)抗原提呈免疫调节*激活初始T细胞，启动免疫应答；*分泌细胞因子，调节免疫细胞分化、发育；*分泌趋化性细胞因子，趋化T/B细胞；*利用未成熟DC诱导免疫耐受。pDC对T细胞免疫功能的诱导与调控作用

17DCDCDCDC18肿瘤相关的免疫抑制细胞课件19T细胞活化增殖T细胞活化增殖20影响DC分化成熟的因素微生物产物、炎性细胞因子是诱导DC成熟的重要因子；2.刺激DC的抗原种类，如自身抗原、肿瘤抗原（TA）等抑制DC的成熟。3.DC所处未环境中的抑制性免疫细胞和细胞因子等。影响DC分化成熟的因素微生物产物、炎性细胞因子是诱导DC成21肿瘤微环境诱导iDC→免疫抑制肿瘤微环境诱导iDC→免疫抑制22Tumor-inducedDCsdysfunctiongeneratesineffectiveimmuneresponsesTumor-inducedD23PlasmacytoidDC(pDC)×7000×3000×3000PlasmacytoidDC(pDC)×700024（三）肿瘤Treg抑制作用的机制mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.Arg1和iNOS的抑制剂如COX2抑制剂总结

肿瘤微环境中免疫抑制因素M2型吞噬指数低，反映其吞噬功能弱单核细胞样的MDSC亚群：CD11b+Ly6G–Ly6ChiM2型吞噬指数低，反映其吞噬功能弱促进M就向促进肿瘤生长的M2转化；*循环DC外周血DC和隐蔽细胞四、髓样前体抑制细胞（MDSC）ComparativefeaturesofpDCandmDCs三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）如阻断VEGF、MMP等炎症因子、Stat3抑制剂等根据其与Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗体结合特异性不同分两亚群ThemechanismsofMDSC-mediatedimmunes（一）Mφ表达丰富的表面分子（四）针对肿瘤Treg的免疫治疗策略三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）1）TGF、IL10、VEGF、CCL2、IL1、TNF等但到感染的后期（8小时），这些巨噬细胞终止了相应的功能，开始表达M2表型标志，如Arg-1等。→启动抗肿瘤免疫pDC的发展史1958年,最初发现时被称为浆细胞样T细胞；直到1997年由华人科学家刘永均发现这类细胞经IL-3和CD40L活化后获得DC形态；1999年被命名为浆细胞样DC。一旦活化，主要通过快速释放大量Ⅰ型干扰素来参与抗病毒感染，故又称为干扰素产生细胞（IPC）。在连接固有免疫和适应性中起重要作用。（三）肿瘤Treg抑制作用的机制pDC25pDC的表型特征mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.human:CD4+CD45RA+IL3Rα(CD123)+CD11c,TLR7,TLR9.pDC特异性表面标记有BDCA2(于成熟时消失),BDCA4可用于pDC的分离。pDC的表型特征mouse:CD45RAhiB220+CD26ComparativefeaturesofpDCandmDCsComparativefeaturesofpDCa27pDC对T细胞免疫功能的诱导与调控作用

未成熟pDC诱导特异性CD4+T细胞的失能

CD40L刺激成熟的pDC诱导CD8+Treg细胞的产生IL-3或/和CD40L联合刺激的pDC能诱导T细胞向Th2分化肿瘤组织及其引流淋巴结中的pDC可抑制T细胞pDC诱导成熟B细胞分化为浆细胞病毒活化的pDC可调节NK细胞对病毒的杀伤活性pDC可诱导单核细胞向树突状细胞分化pDC的功能pDC对T细胞免疫功能的诱导与调控作用pDC的功能28成熟或活化的pDC的免疫激活功能12345成熟或活化的pDC的免疫激活功能1234529

未成熟的pDC诱导免疫耐受1234未成熟的pDC诱导免疫耐受123430pDC在肿瘤免疫中的潜在作用如果TA（tumorantigen）被iDC摄入→→诱导免疫耐受如果TA被pDC摄入→通过TLR9内吞抗原→MyD88信号转导途径→产生IL12、I型IFN→mDC成熟→启动抗肿瘤免疫尽管肿瘤局部的pDC具有免疫抑制作用，但是，结合早期的全身的化疗，→大量肿瘤细胞凋亡→TLR9MyD88信号转导通路→启动抗肿瘤免疫pDC在肿瘤免疫中的潜在作用如果TA（tumoranti31pDC在肿瘤免疫中的潜在作用

pDC在肿瘤免疫中的潜在作用32主要内容一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）主要内容一、肿瘤免疫的概述33肿瘤相关的巨噬细胞（TumorAssociatedMacrophage,TAM）巨噬细胞不是均一的细胞群，其表型和功能表现出高度的异质性和可塑性。肿瘤相关的巨噬细胞巨噬细34

（一）Mφ表达丰富的表面分子表面受体：模式识别受体(PRR):Toll样受体、甘露糖受体、清道夫受体等LPS/LBP复合物受体即CD14免疫球蛋白的Fc受体（FcRⅠ、FcRⅡ、FcRⅢ）补体受体（CR1、CR3）多种细胞因子、激素、神经肽的受体等表面抗原：

MHC分子、黏附分子（LFA-1、ICAM-1）、共刺激分子（B7、CD40）等特征标志分子

F4/80和巨噬细胞集落刺激因子受体是小鼠Mφ的表面标识（一）Mφ表达丰富的表面分子表面受体：35（二）Mφ亚群根据Mφ活化方式、表面分子、分泌细胞因子及生物学功能不同将其分为两大类：1.经典活化的MΦ（classicalactivatedmacrophages，orM1）

M1由IFN-、TNF-，或PAMPs(如LPS、dsRNA)以及一些内源性的危险信号（如HSP)所诱导。2.可选择活化的MΦ

(alternativelyactivatedmacrophages,AAMsorM2）

其中M2又可细分为三群M2a（由IL-4/IL-13诱导）M2b（由免疫复合物和TLR配体诱导）M2c（由IL-10、糖皮质激素诱导）（二）Mφ亚群根据Mφ活化方式、表面分子、分泌细胞因36巨噬细胞极化的一般概念一般认为极化Mφ是单核细胞活化后一系列功能状态两个极端。Mφ分化受各种微环境信号的诱导与调节。极化的Mφ能够进一步影响局部免疫反应,与各种因子协同作用，调节病原体微生物感染结局、肿瘤免疫、参与免疫调节和组织修复过程。巨噬细胞极化的一般概念一般认为极化Mφ是单核细胞活化后一系列37（三）极化的巨噬细胞的一般概念与特征（三）极化的巨噬细胞的一般概念与特征38反映M1与M2细胞表型和功能的指标及意义表面分子M2型高表达DECIN1、CD206、SRA，低表达CD16/32M1型高表达CD16/32，低表达DECIN1、CD206、SRA酶活性M2型Arg1酶活性高，iNOS活性低，反映其杀瘤能力弱M1型iNOS活性高，Arg1酶活性低，反映其杀瘤能力强吞噬指数M2型吞噬指数低，反映其吞噬功能弱M1型吞噬指数高，反映其吞噬功能强反映M1与M2细胞表型和功能的指标及意义表面分子39M1/M2与免疫平衡M1主要抵抗胞内病原体、控制急性感染，然而，M1的过渡极化会引起多种病理损伤；M2多与感染性疾病的慢性进展有关。巨噬细胞的极化与Q热病原体（伯纳特立克次体）M1/M2与免疫平衡巨噬细胞的极化与Q热病原体40M1/M2与免疫平衡Whipple’sdisease（惠普尔病）isassociatedwithanM2macrophageprofileM1/M2与免疫平衡Whipple’sdisease（惠41有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变为M2型巨噬细胞：

一群血液中巡逻的单核细胞，在李斯特菌感染的第1~2小时内，外渗入炎症组织并分化成巨噬细胞，释放促炎介质（TNF-α、IL-1β）；但到感染的后期（8小时），这些巨噬细胞终止了相应的功能，开始表达M2表型标志，如Arg-1等。(四)炎症过程中Mφ的可塑性有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅42Arg1和iNOS的抑制剂如COX2抑制剂→TLR9MyD88信号转导通路ComparativefeaturesofpDCandmDCsM2型高表达DECIN1、CD206、SRA，低表达CD16/32SchematicsofpossiblesignalingpathwayinvolvedinMDSCexpansionmouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.补体受体（CR1、CR3）ComparativefeaturesofpDCandmDCsOX40拮抗剂等，阻断Treg的抑制作用，活化T细胞树突状细胞的来源和分类广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类*淋巴组织中DC括滤泡DC、并指状DC和胸腺DC五、调节性T细胞（Treg）粒细胞样的MDSC亚群二、未成熟的树突状细胞（iDC）Before2006但是，结合早期的全身的化疗，suppressionatthesiteofatumour（二）肿瘤Treg的来源MDSC的免疫抑制功能（五）肿瘤进程中巨噬细胞的可塑性Arg1和iNOS的抑制剂如COX2抑制剂43肿瘤组织中细胞因子参与M极化肿瘤组织中细胞因子参与M极化44M1型高表达CD16/32，低表达DECIN1、CD206、SRA树突状细胞的来源和分类（一）T细胞亚群及Treg概述影响T细胞归巢到淋巴结或肿瘤组织。五、调节性T细胞（Treg）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）CD4+CD25+FoxP3+Treg四、髓样前体抑制细胞（MDSC）（三）肿瘤Treg抑制作用的机制*分泌细胞因子，调节免疫细胞分化、发育；（二者均为浆细胞样iDC）ComparativefeaturesofpDCandmDCs有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变为M2型巨噬细胞：M2多与感染性疾病的慢性进展有关。pDC诱导成熟B细胞分化为浆细胞——肿瘤免疫监视学说（Burnetin1967）M1型iNOS活性高，Arg1酶活性低，反映其杀瘤能力强ComparativefeaturesofpDCandmDCs→mDC成熟→启动抗肿瘤免疫广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类TAM就是肿瘤组织中的M2M1型高表达CD16/32，低表达DECIN1、CD206、45肿瘤微环境诱导M1细胞向M2细胞极化（分化）肿瘤微环境诱导M1细胞向M2细胞极化（分化）46广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类Classicallyactivated,M1macrophageswithanantitumourfunctionImmunosuppressivemacrophages:M2AngiogenicMacrophages:Tie2expressingMo/MφInvasiveMacrophages:WhichcanhelptumorcellsinvadingtheTEMMetastaticMacrophages:Assistingtheseedingoftumorcellsatdistantsites广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类Classically47主要内容一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）主要内容一、肿瘤免疫的概述48OriginofMyeloidderivedsuppressorcells(MDSC)感染外伤肿瘤OriginofMyeloidderivedsuppr49（一）MDSC的表型特征及亚群MDSC是一群异质性的细胞群体，它包括髓系细胞前体、未成熟的粒细胞、单核细胞和树突状细胞，由于其具有免疫抑制功能，所以，也曾被称为未成熟的免疫抑制细胞.小鼠的MDSC表型为Gr-1+CD11b+

根据其与Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗体结合特异性不同分两亚群单核细胞样的MDSC亚群：CD11b+Ly6G–Ly6Chi粒细胞样的MDSC亚群：CD11b+Ly6G+Ly6Clow

人的MDSC表型为Lin-HLA-DR-CD33+CD11b+

或者CD11b+CD14-CD33+（一）MDSC的表型特征及亚群MDSC是一50MDSC形态和细胞亚群粒细胞样的MDSC→单核细胞样MDSC→MDSC形态和细胞亚群粒细胞样的MDSC→单核细胞样MD51MDSCExpantionMDSCActivitionMDSCExpantionMDSCActivition52SchematicsofpossiblesignalingpathwayinvolvedinMDSCexpansionSchematicsofpossiblesignali53SchematicsofpossiblesignalingpathwaysinvolvedinMDSCactivationSchematicsofpossiblesignali54MDSC的免疫抑制功能MDSC既能抑制适应性免疫又能抑制固有免疫

抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞增殖和归巢；促进M就向促进肿瘤生长的M2转化；阻断NK细胞分泌IFN-而抑制其胞毒活性。MDSC的免疫抑制功能MDSC既能抑制适应性免疫又能抑制固55MDSCssuppressacquiredandinnateantitumorimmunityMDSCssuppressacquiredand561.产生iNOS和Argnase消耗精氨酸，导致TCRCD3合成受阻；精氨酸的短缺导致增殖的T细胞G0G1期阻滞；通过NO直接抑制T细胞功能。2.产生ROS和ONOO（Peroxynitrite，过氧化亚硝酸盐）ONOO导致TCR、CD8硝基化，抑制CD8+T细胞增殖ROS也可直接抑制T细胞增殖MDSC免疫抑制机制（1）1.产生iNOS和ArgnaseMDSC免疫抑制机制（1）57（四）针对肿瘤Treg的免疫治疗策略直到1997年由华人科学家刘永均发现这类细胞经IL-3和CD40L活化后获得DC形态；(alternativelyactivatedmacrophages,AAMsorM2）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）Before2006M2多与感染性疾病的慢性进展有关。粒细胞样的MDSC亚群human:CD4+CD45RA+IL3Rα(CD123)+CD11c,TLR7,TLR9.pDC诱导成熟B细胞分化为浆细胞-表达共刺激分子(B7-1/B7-2)MDSC免疫抑制机制（2）根据其与Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗体结合特异性不同分两亚群逃逸的肿瘤细胞无控制生长。*淋巴组织中DC括滤泡DC、并指状DC和胸腺DCOriginofMyeloidderivedsuppressorcells(MDSC)CD4+CD25+FoxP3+Treg三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）1999年被命名为浆细胞样DC。有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变为M2型巨噬细胞：巨噬细胞的极化与Q热病原体Suppressivemechanismsmediated

bydifferentsubsetsofMDSCsROS↑Peroxynitrite↑NOlowNO↑ROSlow单核细胞样的MDSC亚群粒细胞样的MDSC亚群（四）针对肿瘤Treg的免疫治疗策略Suppressive58

ThemechanismsofMDSCmediatedimmunesuppressioninperipherallymphoidorgans

ROS↑Peroxynitrite↑Arginase↑

NOlowNoResponse

ThemechanismsofMDSCmediate59

ThemechanismsofMDSC-mediatedimmunessuppressionatthesiteofatumourThemechanismsofMDSC-medi60MDSC免疫抑制机制（2）3.诱导Treg产生；4.促进M1细胞向M2细胞转化；5.可分化为TAM和血管内皮细胞；6.隔绝胱氨酸，阻止T细胞获得半胱氨酸；

7.影响T细胞归巢到淋巴结或肿瘤组织。MDSC免疫抑制机制（2）3.诱导Treg产生；61MDSCpreventTcellactivationbysequesteringcystine

and

limitingtheavailabilityofcysteine胱氨酸MDSCpreventTcellactivation62MDSCsuppressantitumorimmunity

throughavarietyofdiverse

mechanismsMDSCsuppressantitumorimmuni63针对MDSC的靶向性治疗策略促进MDSC分化

如ATRA、VitD3诱导MDSC向DC和M

分化

抑制MDSC扩增

如阻断VEGF、MMP等炎症因子、Stat3抑制剂等抑制MDSC的功能Arg1和iNOS的抑制剂

如COX2抑制剂清除MDSC

如吉西他滨（gemcitabines）似乎能特异性清除MDSC

针对MDSC的靶向性治疗策略促进MDSC分化64TherapeuticStrategiestoTargetMDSC

TherapeuticStrategiestoTarg65TherapeuticStrategiestoTargetMDSC

TherapeuticStrategiestoTarg66主要内容一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）主要内容一、肿瘤免疫的概述67CD4+CD25+

调节性T细胞（Treg）

（一）T细胞亚群及Treg概述（二）肿瘤Treg的来源（三）肿瘤Treg抑制作用的机制

（四）针对肿瘤Treg的免疫治疗策略CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）（一）T细胞亚68AnnualReviews1999年被命名为浆细胞样DC。Th3(口服低剂量抗原诱导产生,分泌更多TGF)AnnualReviews*分泌细胞因子，调节免疫细胞分化、发育；自然选择→肿瘤逃逸*循环DC外周血DC和隐蔽细胞抑制Treg的功能（针对STAT3、IL-10等）M2多与感染性疾病的慢性进展有关。mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.*循环DC外周血DC和隐蔽细胞M1型iNOS活性高，Arg1酶活性低，反映其杀瘤能力强Arginase↑1)天然调节性T细胞（nTreg）在连接固有免疫和适应性中起重要作用。mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.Th3(口服低剂量抗原诱导产生,分泌更多TGF)M2型高表达DECIN1、CD206、SRA，低表达CD16/32如吉西他滨（gemcitabines）似乎能特异性清除MDSC（一）T细胞亚群及Treg概述AnnualReviews（一）T细胞亚群及Treg概述69（一）调节性T细胞(Treg）包括CD4+Treg，CD8+Treg和CD4CD8TregCD4+CD25+FoxP3+Treg1)天然调节性T细胞（nTreg）2)诱导性T细胞(iTreg)Tr1(由IL10诱导产生，分泌更多IL10)Th3(口服低剂量抗原诱导产生,分泌更多TGF)（一）调节性T细胞(Treg）包括CD4+Treg，CD870（二）肿瘤局部Treg的产生机制COX-2、CD70、Galectin-1、IDO（二）肿瘤局部Treg的产生机制COX-2、CD70、Gal71（三）Treg抑制肿瘤免疫的机制（三）Treg抑制肿瘤免疫的机制72（四）针对肿瘤Treg的免疫治疗DepletingBefore2006ManagingAfter2006（四）针对肿瘤Treg的免疫治疗DepletingManag73非特异性Treg的清除（CD25mAb、IL-2+白喉毒素、foxp3mRNA转染DC等）特异性Treg的清除提高效应T细胞抗Treg的抑制作用的能力阻断Treg的趋化和聚集抑制Treg的功能（针对STAT3、IL-10等）控制Treg的分化控制Treg的功能联合生物治疗非特异性Treg的清除（CD25mAb、IL-2+白喉毒素74激发机体肿瘤免疫的综合措施激发机体肿瘤免疫的综合措施75激发机体肿瘤免疫的综合措施1.SATA3抑制剂→抑制MDSC、TAM的产生；2.低剂量化疗→肿瘤细胞凋亡→活化DC、TA被DC交叉提呈给T细胞→清除Treg、TAM、MDSC等3.CD40拮抗剂和TLR配体（CpGODN）→活化DC4.CTLA4、PD1等的封闭抗体→促共刺激分子表达5.OX40拮抗剂等，阻断Treg的抑制作用，活化T细胞激发机体肿瘤免疫的综合措施1.SATA3抑制剂→抑制MDS76总结

肿瘤微环境中免疫抑制因素肿瘤相关的髓系抑制细胞(TAMCs)TAM、MDSC、Tie2+(TEM)、TANs肿瘤相关的淋巴系抑制细胞Treg肿瘤相关的免疫抑制因子1）TGF、IL10、VEGF、CCL2、IL1、TNF等2）CTLA4、PDL1等3）Arg1/iNOS、IDO、COX2/PEG2

总结

肿瘤微环境中免疫抑制因素肿瘤相关的髓系抑制细胞(TA77肿瘤相关的免疫抑制细胞课件78肿瘤相关的免疫抑制细胞肿瘤相关的免疫抑制细胞79优选肿瘤相关的免疫抑制细胞优选肿瘤相关的免疫抑制细胞80主要内容一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）主要内容一、肿瘤免疫的概述811.癌基因/抑癌基因学说2.细胞周期/细胞凋亡学说3.端粒和端粒酶学说4.肿瘤干细胞学说5.肿瘤相关的免疫学理论

肿瘤发生相关机制

1.癌基因/抑癌基因学说肿瘤发生相关机制82

机体免疫系统通过细胞免疫识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。

——肿瘤免疫监视学说（Burnetin1967）机体免疫系统通过细胞免疫识别并特异地杀伤突变细胞，83肿瘤发生的阶段（从监视→逃逸）(1)肿瘤清除阶段天然/适应性免疫机制清除部分肿瘤细胞。(2)肿瘤平衡阶段在多种肿瘤监视压力下，某些肿瘤细胞发生突变并逃逸而生存下来，即“适者生存”。(3)肿瘤逃逸阶段逃逸的肿瘤细胞无控制生长。肿瘤发生的阶段（从监视→逃逸）(1)肿瘤清除阶段84

肿瘤本身具有不稳定性和异质性→逃逸；肿瘤生存环境中的多种因素（如生长因子、营养供给和免疫压力等）形成外界选择压力，使瘤细胞发生突变，获得某种有利其生存的基因而得以存活。肿瘤微环境有利于TAM、MDSC、Treg和iDC等免疫抑制性细胞产生→逃逸。（以增强机体免疫应答为基础的免疫治疗，亦有可能引起肿瘤逃逸）

自然选择→肿瘤逃逸肿瘤本身具有不稳定性和异质性→逃逸；（以增强机体85如果TA（tumorantigen）被iDC摄入→→诱导免疫耐受（classicalactivatedmacrophages，orM1）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）1999年被命名为浆细胞样DC。多种细胞因子、激素、神经肽的受体等粒细胞样的MDSC亚群（三）极化的巨噬细胞的一般概念与特征抑制Treg的功能（针对STAT3、IL-10等）MDSCActivition优选肿瘤相关的免疫抑制细胞Classicallyactivated,M1macrophageswithanantitumourfunction五、调节性T细胞（Treg）巨噬细胞不是均一的细胞群，其表型和功能表现出高度的异质性和可塑性。*循环DC外周血DC和隐蔽细胞suppressionatthesiteofatumour广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类熟的重要因子；激发机体肿瘤免疫的综合措施（一）Mφ表达丰富的表面分子CD4+CD25+FoxP3+TregAnnualReviewsCancerImmunoediting如果TA（tumorantigen）被iDC摄入→→诱86肿瘤相关的免疫抑制细胞课件87AnnualReviewsTumorEscapeMechamismAnnualReviewsTumorEscapeMec88PlasmacytoidDC(pDC)四、髓样前体抑制细胞（MDSC）在连接固有免疫和适应性中起重要作用。在多种肿瘤监视压力下，某些肿瘤细胞发生突变并逃逸而生存下来，即“适者生存”。（classicalactivatedmacrophages，orM1）树突状细胞的分化、发育和迁移成熟或活化的pDC的免疫激活功能肿瘤微环境诱导M1细胞向M2细胞极化（分化）M2多与感染性疾病的慢性进展有关。1)天然调节性T细胞（nTreg）mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.CTLA4、PD1等的封闭抗体→促共刺激分子表达有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变为M2型巨噬细胞：产生ROS和ONOO（Peroxynitrite，过氧化亚硝酸盐）Classicallyactivated,M1macrophageswithanantitumourfunctionComparativefeaturesofpDCandmDCs主要内容一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）PlasmacytoidDC(pDC)主要内容一、肿瘤免89树突状细胞的来源和分类GM-CSFTNF-aIL-4pDC

mDC

mDC

树突状细胞的来源和分类GM-CSFpDCmDCmDC90DC的分类及命名根据DC来源分类*髓样DC（myeloidDC,mDC）*浆细胞样DC(plasmacytoidDC,pDC)根据DC成熟状态分类成熟DC和未成熟DC（iDC）根据DC功能状态分类*耐受性DC表达IDO的DC、高表达ILT4的DC；*调节性DC可诱导高表达IL10的Tr1细胞（二者均为浆细胞样iDC）根据DC分布部位分类*淋巴组织中DC括滤泡DC、并指状DC和胸腺DC*非淋巴组织中DC朗格汉斯细胞和间质DC*循环DC外周血DC和隐蔽细胞DC的分类及命名根据DC来源分类91MenuFB树突状细胞的分化、发育和迁移MenuFB树突状细胞的分化、发育和迁移92DendriticCellMaturation

MHCII↑B7-1/B7-2↑DendriticCellMaturationMHC93组织中未成熟DC-强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强-低水平的MHC-缺乏共刺激分子-递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟DC-不再有吞噬能力-表达共刺激分子(B7-1/B7-2)-高表达MHC和黏附分子-抗原递呈能力强组织中未成熟DC94pDC对T细胞免疫功能的诱导与调控作用单核细胞样的MDSC亚群*循环DC外周血DC和隐蔽细胞ComparativefeaturesofpDCandmDCs粒细胞样的MDSC亚群SchematicsofpossiblesignalingpathwaysinvolvedinMDSCactivation如阻断VEGF、MMP等炎症因子、Stat3抑制剂等癌基因/抑癌基因学说成熟或活化的pDC的免疫激活功能粒细胞样的MDSC亚群天然/适应性免疫机制清除部分肿瘤细胞。M2型高表达DECIN1、CD206、SRA，低表达CD16/32有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变为M2型巨噬细胞：病毒活化的pDC可调节NK细胞对病毒的杀伤活性→TLR9MyD88信号转导通路Immunosuppressivemacrophages:M2在连接固有免疫和适应性中起重要作用。巨噬细胞的极化与Q热病原体→mDC成熟→启动抗肿瘤免疫

DC的生物学功能*强的吞饮作用*受体介导的内吞(FcR/CR/

甘露糖受体）*吞噬作用*表面捕获(FDC)(FcR和C3bR)抗原提呈免疫调节*激活初始T细胞，启动免疫应答；*分泌细胞因子，调节免疫细胞分化、发育；*分泌趋化性细胞因子，趋化T/B细胞；*利用未成熟DC诱导免疫耐受。pDC对T细胞免疫功能的诱导与调控作用

95DCDCDCDC96肿瘤相关的免疫抑制细胞课件97T细胞活化增殖T细胞活化增殖98影响DC分化成熟的因素微生物产物、炎性细胞因子是诱导DC成熟的重要因子；2.刺激DC的抗原种类，如自身抗原、肿瘤抗原（TA）等抑制DC的成熟。3.DC所处未环境中的抑制性免疫细胞和细胞因子等。影响DC分化成熟的因素微生物产物、炎性细胞因子是诱导DC成99肿瘤微环境诱导iDC→免疫抑制肿瘤微环境诱导iDC→免疫抑制100Tumor-inducedDCsdysfunctiongeneratesineffectiveimmuneresponsesTumor-inducedD101PlasmacytoidDC(pDC)×7000×3000×3000PlasmacytoidDC(pDC)×7000102（三）肿瘤Treg抑制作用的机制mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.Arg1和iNOS的抑制剂如COX2抑制剂总结

肿瘤微环境中免疫抑制因素M2型吞噬指数低，反映其吞噬功能弱单核细胞样的MDSC亚群：CD11b+Ly6G–Ly6ChiM2型吞噬指数低，反映其吞噬功能弱促进M就向促进肿瘤生长的M2转化；*循环DC外周血DC和隐蔽细胞四、髓样前体抑制细胞（MDSC）ComparativefeaturesofpDCandmDCs三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）如阻断VEGF、MMP等炎症因子、Stat3抑制剂等根据其与Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗体结合特异性不同分两亚群ThemechanismsofMDSC-mediatedimmunes（一）Mφ表达丰富的表面分子（四）针对肿瘤Treg的免疫治疗策略三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）1）TGF、IL10、VEGF、CCL2、IL1、TNF等但到感染的后期（8小时），这些巨噬细胞终止了相应的功能，开始表达M2表型标志，如Arg-1等。→启动抗肿瘤免疫pDC的发展史1958年,最初发现时被称为浆细胞样T细胞；直到1997年由华人科学家刘永均发现这类细胞经IL-3和CD40L活化后获得DC形态；1999年被命名为浆细胞样DC。一旦活化，主要通过快速释放大量Ⅰ型干扰素来参与抗病毒感染，故又称为干扰素产生细胞（IPC）。在连接固有免疫和适应性中起重要作用。（三）肿瘤Treg抑制作用的机制pDC103pDC的表型特征mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.human:CD4+CD45RA+IL3Rα(CD123)+CD11c,TLR7,TLR9.pDC特异性表面标记有BDCA2(于成熟时消失),BDCA4可用于pDC的分离。pDC的表型特征mouse:CD45RAhiB220+CD104ComparativefeaturesofpDCandmDCsComparativefeaturesofpDCa105pDC对T细胞免疫功能的诱导与调控作用

未成熟pDC诱导特异性CD4+T细胞的失能

CD40L刺激成熟的pDC诱导CD8+Treg细胞的产生IL-3或/和CD40L联合刺激的pDC能诱导T细胞向Th2分化肿瘤组织及其引流淋巴结中的pDC可抑制T细胞pDC诱导成熟B细胞分化为浆细胞病毒活化的pDC可调节NK细胞对病毒的杀伤活性pDC可诱导单核细胞向树突状细胞分化pDC的功能pDC对T细胞免疫功能的诱导与调控作用pDC的功能106成熟或活化的pDC的免疫激活功能12345成熟或活化的pDC的免疫激活功能12345107

未成熟的pDC诱导免疫耐受1234未成熟的pDC诱导免疫耐受1234108pDC在肿瘤免疫中的潜在作用如果TA（tumorantigen）被iDC摄入→→诱导免疫耐受如果TA被pDC摄入→通过TLR9内吞抗原→MyD88信号转导途径→产生IL12、I型IFN→mDC成熟→启动抗肿瘤免疫尽管肿瘤局部的pDC具有免疫抑制作用，但是，结合早期的全身的化疗，→大量肿瘤细胞凋亡→TLR9MyD88信号转导通路→启动抗肿瘤免疫pDC在肿瘤免疫中的潜在作用如果TA（tumoranti109pDC在肿瘤免疫中的潜在作用

pDC在肿瘤免疫中的潜在作用110主要内容一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）主要内容一、肿瘤免疫的概述111肿瘤相关的巨噬细胞（TumorAssociatedMacrophage,TAM）巨噬细胞不是均一的细胞群，其表型和功能表现出高度的异质性和可塑性。肿瘤相关的巨噬细胞巨噬细112

（一）Mφ表达丰富的表面分子表面受体：模式识别受体(PRR):Toll样受体、甘露糖受体、清道夫受体等LPS/LBP复合物受体即CD14免疫球蛋白的Fc受体（FcRⅠ、FcRⅡ、FcRⅢ）补体受体（CR1、CR3）多种细胞因子、激素、神经肽的受体等表面抗原：

MHC分子、黏附分子（LFA-1、ICAM-1）、共刺激分子（B7、CD40）等特征标志分子

F4/80和巨噬细胞集落刺激因子受体是小鼠Mφ的表面标识（一）Mφ表达丰富的表面分子表面受体：113（二）Mφ亚群根据Mφ活化方式、表面分子、分泌细胞因子及生物学功能不同将其分为两大类：1.经典活化的MΦ（classicalactivatedmacrophages，orM1）

M1由IFN-、TNF-，或PAMPs(如LPS、dsRNA)以及一些内源性的危险信号（如HSP)所诱导。2.可选择活化的MΦ

(alternativelyactivatedmacrophages,AAMsorM2）

其中M2又可细分为三群M2a（由IL-4/IL-13诱导）M2b（由免疫复合物和TLR配体诱导）M2c（由IL-10、糖皮质激素诱导）（二）Mφ亚群根据Mφ活化方式、表面分子、分泌细胞因114巨噬细胞极化的一般概念一般认为极化Mφ是单核细胞活化后一系列功能状态两个极端。Mφ分化受各种微环境信号的诱导与调节。极化的Mφ能够进一步影响局部免疫反应,与各种因子协同作用，调节病原体微生物感染结局、肿瘤免疫、参与免疫调节和组织修复过程。巨噬细胞极化的一般概念一般认为极化Mφ是单核细胞活化后一系列115（三）极化的巨噬细胞的一般概念与特征（三）极化的巨噬细胞的一般概念与特征116反映M1与M2细胞表型和功能的指标及意义表面分子M2型高表达DECIN1、CD206、SRA，低表达CD16/32M1型高表达CD16/32，低表达DECIN1、CD206、SRA酶活性M2型Arg1酶活性高，iNOS活性低，反映其杀瘤能力弱M1型iNOS活性高，Arg1酶活性低，反映其杀瘤能力强吞噬指数M2型吞噬指数低，反映其吞噬功能弱M1型吞噬指数高，反映其吞噬功能强反映M1与M2细胞表型和功能的指标及意义表面分子117M1/M2与免疫平衡M1主要抵抗胞内病原体、控制急性感染，然而，M1的过渡极化会引起多种病理损伤；M2多与感染性疾病的慢性进展有关。巨噬细胞的极化与Q热病原体（伯纳特立克次体）M1/M2与免疫平衡巨噬细胞的极化与Q热病原体118M1/M2与免疫平衡Whipple’sdisease（惠普尔病）isassociatedwithanM2macrophageprofileM1/M2与免疫平衡Whipple’sdisease（惠119有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变为M2型巨噬细胞：

一群血液中巡逻的单核细胞，在李斯特菌感染的第1~2小时内，外渗入炎症组织并分化成巨噬细胞，释放促炎介质（TNF-α、IL-1β）；但到感染的后期（8小时），这些巨噬细胞终止了相应的功能，开始表达M2表型标志，如Arg-1等。(四)炎症过程中Mφ的可塑性有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅120Arg1和iNOS的抑制剂如COX2抑制剂→TLR9MyD88信号转导通路ComparativefeaturesofpDCandmDCsM2型高表达DECIN1、CD206、SRA，低表达CD16/32SchematicsofpossiblesignalingpathwayinvolvedinMDSCexpansionmouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.补体受体（CR1、CR3）ComparativefeaturesofpDCandmDCsOX40拮抗剂等，阻断Treg的抑制作用，活化T细胞树突状细胞的来源和分类广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类*淋巴组织中DC括滤泡DC、并指状DC和胸腺DC五、调节性T细胞（Treg）粒细胞样的MDSC亚群二、未成熟的树突状细胞（iDC）Before2006但是，结合早期的全身的化疗，suppressionatthesiteofatumour（二）肿瘤Treg的来源MDSC的免疫抑制功能（五）肿瘤进程中巨噬细胞的可塑性Arg1和iNOS的抑制剂如COX2抑制剂121肿瘤组织中细胞因子参与M极化肿瘤组织中细胞因子参与M极化122M1型高表达CD16/32，低表达DECIN1、CD206、SRA树突状细胞的来源和分类（一）T细胞亚群及Treg概述影响T细胞归巢到淋巴结或肿瘤组织。五、调节性T细胞（Treg）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）CD4+CD25+FoxP3+Treg四、髓样前体抑制细胞（MDSC）（三）肿瘤Treg抑制作用的机制*分泌细胞因子，调节免疫细胞分化、发育；（二者均为浆细胞样iDC）ComparativefeaturesofpDCandmDCs有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变为M2型巨噬细胞：M2多与感染性疾病的慢性进展有关。pDC诱导成熟B细胞分化为浆细胞——肿瘤免疫监视学说（Burnetin1967）M1型iNOS活性高，Arg1酶活性低，反映其杀瘤能力强ComparativefeaturesofpDCandmDCs→mDC成熟→启动抗肿瘤免疫广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类TAM就是肿瘤组织中的M2M1型高表达CD16/32，低表达DECIN1、CD206、123肿瘤微环境诱导M1细胞向M2细胞极化（分化）肿瘤微环境诱导M1细胞向M2细胞极化（分化）124广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类Classicallyactivated,M1macrophageswithanantitumourfunctionImmunosuppressivemacrophages:M2AngiogenicMacrophages:Tie2expressingMo/MφInvasiveMacrophages:WhichcanhelptumorcellsinvadingtheTEMMetastaticMacrophages:Assistingtheseedingoftumorcellsatdistantsites广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类Classically125主要内容一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）主要内容一、肿瘤免疫的概述126OriginofMyeloidderivedsuppressorcells(MDSC)感染外伤肿瘤OriginofMyeloidderivedsuppr127（一）MDSC的表型特征及亚群MDSC是一群异质性的细胞群体，它包括髓系细胞前体、未成熟的粒细胞、单核细胞和树突状细胞，由于其具有免疫抑制功能，所以，也曾被称为未成熟的免疫抑制细胞.小鼠的MDSC表型为Gr-1+CD11b+

根据其与Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗体结合特异性不同分两亚群单核细胞样的MDSC亚群：CD11b+Ly6G–Ly6Chi粒细胞样的MDSC亚群：CD11b+Ly6G+Ly6Clow

人的MDSC表型为Lin-HLA-DR-CD33+CD11b+

或者CD11b+CD14-CD33+（一）MDSC的表型特征及亚群MDSC是一128MDSC形态和细胞亚群粒细胞样的MDSC→单核细胞样MDSC→MDSC形态和细胞亚群粒细胞样的MDSC→单核细胞样MD129MDSCExpantionMDSCActivitionMDSCExpantionMDSCActivition130SchematicsofpossiblesignalingpathwayinvolvedinMDSCexpansionSchematicsofpossiblesignali131SchematicsofpossiblesignalingpathwaysinvolvedinMDSCactivationSchematicsofpossiblesignali132MDSC的免疫抑制功能MDSC既能抑制适应性免疫又能抑制固有免疫

抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞增殖和归巢；促进M就向促进肿瘤生长的M2转化；阻断NK细胞分泌IFN-而抑制其胞毒活性。MDSC的免疫抑制功能MDSC既能抑制适应性免疫又能抑制固133MDSCssuppressacquiredandinnateantitumorimmunityMDSCssuppressacquiredand1341.产生iNOS和Argnase消耗精氨酸，导致TCRCD3合成受阻；精氨酸的短缺导致增殖的T细胞G0G1期阻滞；通过NO直接抑制T细胞功能。2.产生ROS和ONOO（Peroxynitrite，过氧化亚硝酸盐）ONOO导致TCR、CD8硝基化，抑制CD8+T细胞增殖ROS也可直接抑制T细胞增殖MDSC免疫抑制机制（1）1.产生iNOS和ArgnaseMDSC免疫抑制机制（1）135（四）针对肿瘤Treg的免疫治疗策略直到1997年由华人科学家刘永均发现这类细胞经IL-3和CD40L活化后获得DC形态；(alternativelyactivatedmacrophages,AAMsorM2）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）Before2006M2多与感染性疾病的慢性进展有关。粒细胞样的MDSC亚群human:CD4+CD45RA+IL3Rα(CD123)+CD11c,TLR7,TLR9.pDC诱导成熟B细胞分化为浆细胞-表达共刺激分子(B7-1/B7-2)MDSC免疫抑制机制（2）根据其与Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗体结合特异性不同分两亚群逃逸的肿瘤细胞无控制生长。*淋巴组织中DC括滤泡DC、并指状DC和胸腺DCOriginofMyeloidderivedsuppressorcells(MDSC)CD4+CD25+FoxP3+Treg三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）1999年被命名为浆细胞样DC。有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变为M2型巨噬细胞：巨噬细胞的极化与Q热病原体Suppressivemechanismsmediated

bydifferentsubsetsofMDSCsROS↑Peroxynitrite↑NOlowNO↑ROSlow单核细胞样的MDSC亚群粒细胞样的MDSC亚群（四）针对肿瘤Treg的免疫治疗策略Suppressive136

ThemechanismsofMDSCmediatedimmunesuppressioninperipherallymphoidorgans

ROS↑Peroxynitrite↑Arginase↑

NOlowNoResponse

ThemechanismsofMDSCmediate137

ThemechanismsofMDSC-med