机体对药物的作用药动学3

第三章机体对药物的作用（药动学）主要研究机体对药物的处置过程药物颗粒药物制剂崩解或释放胃肠道肝溶解胆汁粪便吸收途径：胃肠，舌下，直肠，眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。作用部位生物效应代谢产物排泄中央室（血液）游离型蛋白结合型重吸收代谢（灭活，活化）（尿、胆汁等）（肾小管、肝肠循环）分布外周室（组织）组织储存体外第一节药物的体内过程一，药物的跨膜转运生物膜：细胞外表质膜和细胞内各种细胞器膜的总称。(一)被动转运特点：（1）由高浓度侧向低浓度侧转运（2）速度与膜两侧浓差成正比（3）不消耗ATP（4）无载体1,简单扩散指脂溶性药物可溶于膜脂质而通过细胞膜。⑴药物的油水分配系数越大越容易通过。⑵大多数药物的转运属于简单扩散。

R=D，A（C1-C2）/XD，：扩散常数，R：扩散速率，A：膜面积，（C1-C2）：浓度梯度，X：膜厚度弱酸性药物HA[H+]+[A-]Ka=[H+][A-]/[HA]

pKa=pH+[HA]/[A-]当[HA]=[A-]时，pKa=pHpKa：是药物解离50%时，体液的pH值。弱碱性药物BH+H++BKa=[H+][B]/[BH+]pKa=pH+log[BH+]/[B]当[BH+]=[B]时，pKa=pHpKa：是药物解离50%时，体液的pH值。2，滤过（过滤）又称水溶扩散,是水溶性的药物，借助流体静压和渗透压转运到低压侧的过程。（1）分子量<100（2）直径<膜孔（3）极性分子、O2、CO2等气体可通过（4）甘油难通过，葡萄糖不能通过3，易化扩散又称载体转运。特点：（1）需要载体，既通透酶（permease）（2）不需要ATP（3）由高浓度侧向低浓度侧转运（4）有饱和现象和竞争性抑制现象例:葡萄糖红细胞,胆碱神经末梢(二)主动转运又称逆流转运。特点：（1）需载体（2）消耗ATP（3）由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运（4）有饱和现象和竞争性抑制现象例：Na+-k+-ATP酶,Ca2+-Mg2+-ATP酶（三）膜动转运（cytosis）指大分子转运伴随膜运动。1,胞饮（pinocytosis）:又称吞饮或入胞，指液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜内陷形成吞噬小胞，进入细胞内。2，胞吐（exocytosis）:又称胞裂外排或出胞，指液态大分子，可从细胞内转运到细胞外。例：胞饮：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收胞吐：腺体分泌，递质释放二、药物的吸收和影响因素（一）药物的吸收吸收:指药物自用药部位进入血液循环的过程。1，消化道吸收（1）主要为被动吸收（2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收（3）非解离型，比解离型易吸收小肠是消消化道吸吸收的主主要部位位理由：（1）有有绒毛，，吸收面面积大（2）蠕蠕动快（3）血血流量大大（4）pH范围广（（4.8-8.2）（5）除除简单扩扩散外，，还有主主动转运运和易化化扩散2，注射射部位的的吸收（1）主主要沿CT组织扩散散，再经经毛细血血管和淋淋巴吸收收（2）常常以简单单扩散或或滤过方方式吸收收（3）肌肌注比皮皮下注射射吸收快快（4）水水溶液吸吸收快，，油剂和和混悬剂剂吸收慢慢（5）休休克时，，宜静脉脉给药3，呼吸吸道吸收收（1）脂脂溶性小小分子、、挥发性性药物或或气体可可从肺胞吸收收（2）3-10μm颗粒可达达细支气气管，<2μm可进入肺肺胞,粒粒径过大大可停留留在支气气管,粒粒径过小小可随气气体排出出4,皮肤肤和粘膜膜吸收皮肤吸收收能力差差,粘膜膜比皮肤肤吸收能能力强。。（二）影影响吸收收的因素素1，药物物的理化化性质（1）水水和脂肪肪都不溶溶的药难难吸收（2）硫硫酸钡不不吸收，，氯化钡钡易吸收收2，首关效应应有的药物物口服后后,经肠肠粘膜和和肝代谢谢，使进进入血液液循环的的药量减减少，这这种现象象叫首关关效应3，吸收收环境（1）胃胃的排空空、肠蠕蠕动的快快慢①推进性性蠕动过过快影响响吸收。。②适宜的的蠕动有有利于药药物与肠肠壁接触触，利于于吸收。。（2）胃胃肠内容容物的多多少和性性质①内容物物过多，，影响药药物与肠肠壁接触触不利吸吸收。②油及脂脂肪可促促进脂溶溶性药物物吸收。。三，药物物的分布布和影响响因素分布：指指药物随随血液循循环转运运到各个个组织器器官的过过程。影响因素素：1，与血血浆蛋白白结合结合形式式的药物物①不不能跨膜膜转运；；②不能能被代谢谢或排泄泄；③暂暂时储存存在血液液中，无无生物活活性所以，结合率高高，消除除慢，维维持时间间长2，局部部器官血血流量药物可迅迅速分布布到血流流量大的的组织器器官,达达到平衡衡。肝、肾、、脑、心心血流量量顺次减减小。重分布：：药物首先先分布到到血流丰丰富的组组织器官官,然后后再向分分布容积积大的组组织转移移,称为为重分布布。例：硫喷喷妥钠脑脑脂脂肪分布分分布效应3，组织织的亲和和力药物在与与其亲和和力高的的组织分分布较多多。例：①碘碘甲甲状状腺②②钙骨骨骼③汞、砷肝、肾4，体液液的PH和药物的的理化性性质细胞内pH7.0，细胞外外pH7.4∴弱酸性药药易自细细胞内向向细胞外转运口服NaHCO3可使血液及尿尿液碱化化，促进弱弱酸性药药物（如如巴比妥妥类药物物）由组组织向血血液和尿尿液转运运，促进进排出，，解救中中毒。5，体内内屏障血脑屏障障：是位位于血-脑，血血-脑脊脊液，脑脑脊液-脑三者者之间的的屏障，，它可限限制某些些物质进进入脑组组织。①毛细血血管内皮皮间的紧紧密联结结②基底膜膜外有星星形胶质质细胞覆覆盖血脑屏障障示意图图蛛网膜下下腔硬脑膜窦窦脉络丛血管系统统软脑膜硬脑膜脑室胎盘屏障障胎盘将母母亲与胎胎儿血液液隔开，，起屏障障的作用用。通透性与与普通的的生物膜膜无明显显差别一般药物物均可进进入，脂脂溶性高高易通过过因有时时间延延搁，，使药药物进进入的的较少少易通过过胎盘盘且对对胎儿儿有毒毒的药药物，，孕妇妇禁用用四，药药物的的代谢谢指药物物在体体内发发生的的结构构变化化，大大多数数药物物主要在在肝脏脏代谢谢。（1））第一一相：：氧化化、还还原、、水解解。（2））第二二相（（结合合反应应）：：与内内源性性结合合剂（（葡萄萄糖醛醛酸、、甘氨氨酸））结合合，或或乙酰酰化、、甲基基化结结合。。药物代代谢的的目的的1，使使药理理活性性改变变：灭活：由活性性药物物转化化为无无活性性的代代谢物物。活化：由无活活性或或活性性较低低的药药物转转化为为有活活性或或活性性较高高的代代谢物物。2，使脂脂溶性性药物物转化化成极极性大大或解解离型型，水溶性性增加加，利利于经经肾排排出。。药物转转化的的最终终目的的是促促使药药物排排出体体外。。（二））肝微微粒体体酶系系是混合合功能能氧化化酶系系存在于于肝细细胞内内质网网上，，可催催化药药物等等外来来性物物质的的代谢谢，主主要的的氧化化酶系系是细细胞色色素P-450。肝微粒粒体酶酶系氧氧化药药物的的过程程图如下：：P-450-Fe2+药物O2P-450-Fe2+药物O2P-450-Fe3+药物O2P-450-Fe3+药物P-450-Fe3+P-450-Fe3+P-450-Fe3+P-450-Fe2+e2－－b5ob5rFpbrFpboNADHNAD药物药物O22-H2O药物哦哦哦药物药物e2－－e2－－FparFpaoNADPHNADP+①②③④⑤O22,药药物物对肝肝微粒粒体酶酶系的的影响响（1））酶的的诱导导指某些些药物物可使使肝药药酶合合成加加速或或降解解减慢慢。如：苯苯巴比比妥、、水合合氯醛醛、甲甲丙氨氨脂、、苯妥妥英钠钠、利利福平平等。。意义：：可加加速自自身代代谢和和其他他药物物代谢谢。如：①苯巴比比妥可可加速速双香香豆素素代谢谢②苯巴比比妥预预防新新生儿儿脑核核性黄黄胆（2））酶的的抑制制指某些些药物物可抑抑制肝肝药酶酶的活活性。。如：氯氯霉素素、对对氨水水杨酸酸、异异烟肼肼、保保泰松松。意义：：可减减慢自自身代代谢和和其他他药物物代谢谢。如：氯氯霉素素可减减慢苯苯妥英英钠的的代谢谢。苯巴比比妥加加速双双香豆豆素代代谢苯巴比比妥氯霉素素抑制制肝药药酶氯霉素素苯妥英英钠五，药药物的的排泄泄药物及及其代代谢产产物经经不同同途径径排出出体外外的过过程。。（一））肾排排泄肾是最最重要要的排排泄器器官。。1，肾肾小球球滤过过肾小球球毛细细血管管膜孔孔较大大,滤滤过压压高,除结结合型型药物物一般般都能能滤过过。2，肾肾小管管的重重吸收收和分分泌（1）弱酸酸或弱弱碱性性药物物，在在肾小小管能能以简简单扩扩散的的方式式重吸吸收。。碱化化尿液液促进进弱酸酸性药药排出出。（2）有些些弱酸酸或弱弱碱性性药物物，以以不同同的非非特异异性载载体从从近曲曲小管管分泌泌排泄泄。该该载体体特异异性不不高，，两个个弱酸酸（或或弱碱碱性））药物物，经经同一一载体体分泌泌时，，可发发生竞竞争性性抑制制。如丙磺舒舒和青霉霉素。（二）胆胆汁排泄泄1，许多多药物经经肝排入入胆汁，，由胆汁汁流入肠肠腔，随随粪便排排出。有些药物物可在肠肠腔重吸吸收，重重新回到到肝，形形成肝肠循环环。2，有肝肠循循环的药药物（洋洋地黄））作用时时间延长长，中毒毒时可采采用洗胃胃，导泻泻等方法法，促进进排泄。。（三）乳乳汁排泄泄乳汁偏酸酸，有利利于弱碱碱的排出出。有乳汁排排泄的药药物，应应考虑对对乳儿的的影响（四）其其他1，肠液液，唾液液，泪液液和汗液液2，呼吸吸道可排排出挥发发性药物物和气体体第二节药药动动学基本本概念一、血药药浓度-时间曲曲线三,生生物利用用度生物利用用度：是是药物制制剂被机机体吸收收的速率率和程度度的一种种量度。。AUCpo/DpoAUCiv/DivAUCt/DtAUCr/Dr×100％绝对生物利用用度=×100％相对生物利用用度=四，表观观分布容容积表观分布布容积（（Vd）：是药物在在体内分分布达到到动态平平衡时，，体内药药量与血血药浓度度的比值值。描述药物物分布的的情况，，表示药药物在组组织中的的分布范范围广不不广。Vd越大，血血药浓度度越低；；Vd越小，血血药浓度度越高。。五,速速率过程程和有关关参数一级动力力学：单单位时间间内消除除恒定比比例的药药物。dC/dt=-kC，积分后得得Ct=C0e-kt，取自然对对数得㏑Ct-㏑C0=-kt，转为常用用对数后后logC0-logCt=kt/2.303当Ct=½C0时,则t½=0.693/KK：消除速速率常数数，C：血药浓浓度，t½：消除半衰衰期（血血药浓度度下降一一半所需需要的时时间）消除曲线线和血浆浆半衰期期血浆消除除半衰期期(t½)：血药浓浓度下降降一半所所需要的的时间.2,零零级动力力学单位时间间内消除除等量的的药物，，也称恒恒量消除除。消除除量与血血药浓度度无关，，是体内内药量过过大，超超过机体体最大消消除能力力所致。。dC/dt=-k0t½=C0/2k03,非非线性性动力学学以主动转运运（胺泵泵）或以易化扩散散（葡萄糖糖，甲氨氨蝶呤通通透酶））方式转转运的药药物或降解受酶酶活力限限制的药物呈饱和现现象，过过程复杂杂低浓度时时，呈一一级动力力学消除除，高浓浓度时呈呈零级动动力学消消除。非线性动动力学4，清除除率单位时间间内，从从体内清清除表观观分布容容积的部部分，即即每分钟钟有多少少毫升血血中的药药量被清清除。肾清除率率（CLr）和肝清除除率（CLh）CL