组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药课件

11组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药16、自己选择的路、跪着也要把它走完。17、一般情况下)不想三年以后的事，只想现在的事。现在有成就，以后才能更辉煌。18、敢于向黑暗宣战的人，心里必须充满光明。19、学习的关键--重复。20、懦弱的人只会裹足不前，莽撞的人只能引为烧身，只有真正勇敢的人才能所向披靡。11组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药11组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药16、自己选择的路、跪着也要把它走完。17、一般情况下)不想三年以后的事，只想现在的事。现在有成就，以后才能更辉煌。18、敢于向黑暗宣战的人，心里必须充满光明。19、学习的关键--重复。20、懦弱的人只会裹足不前，莽撞的人只能引为烧身，只有真正勇敢的人才能所向披靡。2021/4/150012021/4/15第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药HistamineReceptorsAntagonistsAntiallergicandAntiulcerDrugs3组胺Histamine组胺的生理作用组胺的结构组胺的生物合成组胺的存在和释放组胺受体语文是文化的载体，是最具人文性的学科，因为课文是文质兼美的，学生是生动活泼的，老师也是最具人文色彩的。理想的语文教学应该飞扬着激情，燃烧着思想，闪烁着青春，充盈着情思。在语文课上，要让学生登堂入室，渐入佳境；要让学生尽情地释放他们的所思所感。这就需要一个良好的教学氛围，那么，如何给学生创设―个这样的环境呢?需要教师多方面的素质，需要教师掌握恰当的方法。一、语文教师要热爱生活。正直高尚生活是语文教育的家园。所谓的人文性，所谓的精神追求，如果离开了现实的生活，抛弃了平淡、苦闷、压抑、无奈、欣喜，便成了远离人间烟火的空中楼阁。语文的存在是要从纷繁平淡的生活中发现美、创造美、体验美，就是使学生在真实的生命体验中向往着生命的辉煌。既然要引领学生去体验，教师首先要做一个热爱生活的人。能从平淡无奇的生活中发现生活的丰富多彩，能欣赏自己建立的自信人生观，能发现别人的美，欣赏别人的美，做一个正直豁达的人，还能欣赏自然界一切生命，塑造开放的心灵。通俗地说，语文教师要做一个魅力四射的人，让学生欣赏语文教师，热爱语文教学，带他们在语文的海洋里自由遨游。二、语文教师要关心学生，平等呵护做一个好的语文教师，首先必须拥有一颗爱学生的心，必须走进学生的心里。这种爱是近乎天然的本能，要富有人情味，要有仁慈宽容的博大胸怀。这种爱不是人为做作装出来的，不是表面的“平易近人”，不是无原则的放纵。这种爱“润物细无声”“无声胜有声”。教师要做到让学生“亲其师”，然后“信其道”，就必须首先关心呵护学生，得到学生的情感认同。只有教师与学生之间充满爱的接触与交流，学生才有抒发自己感受、畅谈自己想法的欲望，我们的语文课堂才会真正地活跃起来。作为语文教师，还要注意平等地面对每一个学生。不能只把爱停留在少数人身上，不能把语文课看成是几个学生表演的舞台，具体地说，提问不能总叫成绩好的同学，不能总让朗读有感情的学生去朗读，而是要认真倾听所有学生的体会、感受和心声，让每一个学生都有说、想、表现的机会，让所有的学生都觉得语文课有他们的一席之地，他们是独立的，他们可以有不同的审美感受，不一样的情感体会，在这里他们的一切都可以受到尊重，这一点看似是对教师的苛刻要求，其实，这是形成良好的教学氛围不可或缺的条件。三、语文教师要具有足够的语文知识，重视积累与学习总之，―个语文教师却必须懂得什么是阅读的能力、阅读能力的构成因素、阅读能力形成发展的阶段与规律、阅读的方式、方法、类型等，因为语文教师要告诉学生怎样去感悟。2007年笔者写了一篇《学做邮票》教学设计，获得了江苏省教学设计二等奖，并在同年发表。时隔多年，再次教到此内容时，突然又有了新的感悟。曾听说，写文章要悟。我渐渐感受到它的真实性，虽然我所谓的“成”提起来恐会贻笑大方，然面对教育，每次自省，就是一种提升，于是奋笔疾书，于我，又将是一个新的开始。笔者原先的设计以欣赏邮票做引，意在调动学生的审美热情，为教学《学做邮票》做铺垫。然后通过对设计邮票图案、设计邮票面值、组合邮票三方面的探究来达到本课的技术要求。最后结合生活经验，将知识拓展开来，让学生通过自己动手制作加深对邮票文化的印象，激发对邮票文化的兴趣，可谓是从生活中提取素材，再从作品中回归生活。七年后，笔者开始尝试单元化教学设计的研究，带着整体教学的眼光再翻开这篇教学设计，总感觉它缺少了点什么，果然，在几堂课下来后，问题逐渐暴露出来。先看整体教学框架，为做邮票而做邮票，没有思维含量；课与课之间没有承前，更无启后，缺乏整体性和连贯性；设计流程过于强调教师的指导，忽略了作为主体的学生，而且教程也有教条之嫌。面对邮票这一作品，教师到底要教什么？这是一个“鱼”和“渔”的问题，更是一个为教而教还是为学而教的问题，重新审视教学，我们需要再思考。笔者的做法是由末探本，从“邮票”这一本体出发，引领学生走近邮票，追溯邮票的历史根源，感受邮票文化带来的思想冲击。●追根溯源，探寻邮票背后的秘密邮票的题材、邮票标识、邮票的收集和收藏、邮票的欣赏、邮票的故事……正本清源，格调自会高雅，学生对邮票的理解则会更上一层楼，学习才能兴趣盎然，学生才能真正由知识的被动接受者转变成主动探究者。1.邮票即文化通过某张具体的邮票，我们可以了解蕴含其中的文化及历史。笔者在开展《学做邮票》教学前，先调查了学生对邮票的认识，明确了需要让学生了解邮票设计到发行的整个过程，如邮票怎么诞生的、邮票票面标识的意义、邮费的使用等。笔者希望通过一系列与邮票相关的知识的熏陶，学生能走近邮票，走进这段文化，成为文化的学习者，进而演变为传承者。2.文化浸润邮票一套邮票就是一段历史。有了一定的文化积淀，再来“俯瞰”邮票，我们看到的就不仅仅是表面化的邮票实物，还包含了邮票的内在韵味。如果说认识邮票文化是由末探本，那么再感知邮票，就是由源及流，这必然是一个全新的境界。当时很流行的福娃邮票，其文化底蕴因为北京申奥印发的大量资料而广为流传，学生无论是模仿还是独立制作，都会不自觉地带上自己对这一文化的理解，因而做出来的作品就会饱含生气。上页图1是国家发行的实体邮票，上页图2是学生制作的电子邮票，相信大家也能感受到学生作品中不输实体邮票的灵性。一幅作品，如果离开了对文化的理解，那就容易流于形式，作品也会缺乏深度。因此教师在教学过程中要充分体现主导作用，灵动地穿插邮票的知识，渗透一定的学识底蕴和美学知识在其中，让学生适当地了解邮票的相关知识，以提高他们解读作品的能力。●返璞归真，赋予邮票独特的魅力国家发行的实体邮票，或许有它的严肃性，但是教师在这个基础上引导学生制作的电子邮票，是否能够体现出一些学生的特点呢？1.方寸之间容万物既然它能容，那么我们就可以尝试各种样式的电子邮票。在被邮票文化熏陶的前提下，用欣赏的心态去创作，无关大小，无关样式。这是一种放，但是区别于乱放，这是一种返璞归真的放，一种建立在领悟了邮票魅力意义上的放，它是一种思想层面的解放，是一种创造力的培养。2.创作需要灵魂缺少了思想精髓的邮票，虚有其表罢了。我们需要将自己的思想和精神通过作品表达出来，能够感染他人，才能充分发挥作品的价值。●再思考《学做邮票》只是一个个例，但笔者对小学信息技术主题式教学课程有了更深的了解。这次的再思考，让我获得了与平时课堂教学不一样的体悟。1.整体教学的串联，更显宏观大气通过主题的介入，将一堂课衍生成一个系列的整合课，学生就可以从知识的初步认知慢慢过渡到对主题文化的了解，制作作品时就能水到渠成。这样一个过程，既是一种文化的熏陶，也是一种技术的衍生，更能让教学回归生活，回归本真。从源及流的思维方式，让教师对整个单元教学有了一个宏观的掌控，也让学生的学习增加了底气，这样的课堂显得尤为大气。2.主体意识的觉醒，教育回归本真学习的主体是学生，但是我们的教学却往往只是让学生模仿教师的技术，这种停留在有样学样基础上的学习是一种低效、低思想的学习状态。通过主题课程的引领，可以激起学生自主学习的欲望，将他们引导到自主思考、自主学习、自主创作的道路上来。3.摆脱课程的束缚，焕发强大生命力如果仅仅是一堂课，那么很难容纳下如此大的信息量。但当教师将信息课程通过主题整合到其他课程中时，它就重新焕发出了强大的生命力。另外，教师完全可以通过综合实践课程，将衍生出来的课程纳入地方性课程的范畴，这样既充实了课程资源，也拓展了课程内容。教师不再忙忙碌碌地赶计划，走进度，教师可以慢下脚步，欣赏属于我们课程的风景。4.知识技能的提升，优化特色课程有了一个主题目标，教师的教学就有了方向，学生的学习也有了目标，在达成主题目标的过程中，我们可以自由收放，让学生在框架中充分施展自己的本领，从盲人摸象式的学习变成整体把握下的知识建构，这个过程是技能提升的过程，也是知识不断丰富内化的过程。5.追根溯源的快乐，体悟思想精髓管中窥豹，可见一斑，可是当我们从一“斑”慢慢地追溯到它的全部，形成一个整体，再回归一“斑”的时候，我们已经达到看山不是山、看水不是水的境界了。这是一种纵观棋局的快乐，更是一种掌控课程的快乐，这是作为学习主体所拥有的前所未有的自主性。一课未必一课，甚至课未必像课，但一定要有思想，给予学生跳一跳的机会，给学生思维广度与深度的发展提供可能。由末探本，由源及流，当我们找到课程的源头，再由源及流，教学就变得更容易、更精彩了，这就是主题式课程教学带来的魅力。11组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药16、自己选择的路、跪1组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药课件2组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药课件3组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药课件4组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药课件5Histamine的生物合成组胺酸脱羧酶HistamineHistidine组氨酸6Histamine的生物合成组胺酸脱羧酶HistamineH组胺的存在和释放存在于肥大细胞中组胺释放进入细胞间液当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时肥大细胞的细胞膜改变,释放介质，引起过敏反应7组胺的存在和释放存在于肥大细胞中7组胺受体受体组织作用H1肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌收缩毛细血管松弛大脑失眠（唤醒）H2胃酸分泌导气管和血管平滑肌松弛心脏正性变时和变力免疫活性细胞抑制细胞功能H3脑抑制组胺的合成与释放肺抑制组胺的合成与释放以及神经元的收缩8组胺受体受体组织作用抗组胺药物分类组胺酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药色甘酸钠

受体拮抗剂

组胺H1受体拮抗剂抗过敏药组胺H2受体拮抗剂抗溃疡药9抗组胺药物分类组胺酸脱羧酶抑制剂9

第一节

抗过敏药（AntiallergicDrugs）

第一节

抗过敏药（AntiallergicDrug10本节要点H1受体拮抗剂的类型及特点重点药物马来酸氯苯那敏氯雷他定西替利嗪非镇静性抗组胺药11本节要点H1受体拮抗剂的类型及特点11抗过敏药（Antiallergicdrugs）近20年全球变态反应性疾病发病率成倍增长，世界变态反应组织（WAO）指出，全球变态反应患病率高达22%美国过敏性疾病的发病率约为20％-40％，已成为美国第六大慢性疾病。欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10％-20％英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。在中国，过敏性鼻炎的患者接近1.5亿，过敏性哮喘的患者接近2000万，世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。12抗过敏药（Antiallergicdrugs）近20年全球哌罗克生Piperoxan早期经典的抗组胺药物1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生对支气管痉挛有保护作用开始H1受体拮抗剂研究13哌罗克生Piperoxan早期经典的抗组胺药物13电子等排原理组胺H1受体拮抗剂分类

14电子等排原理组胺H1受体拮抗剂分类14组胺H1受体拮抗剂分类

乙二胺类

曲吡那敏；哌嗪类

西替利嗪；氨基醚类

苯海拉明；

丙胺类

氯苯那敏；

三环类

氯雷他定；哌啶类咪唑斯汀15组胺H1受体拮抗剂分类乙二胺类曲吡那敏；一、乙二胺类H1受体拮抗剂基本结构：Ar,Ar’可为苯基、取代苯基或杂环R及R’常为甲基，也可环合成杂环。16一、乙二胺类H1受体拮抗剂基本结构：16作用特点：抗组胺作用弱于其他结构类型具有中等程度的中枢镇静作用可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。一、乙二胺类H1受体拮抗剂17作用特点：一、乙二胺类H1受体拮抗剂17

乙二胺类代表药物曲吡那敏（Tripelennamine）吡啶基18乙二胺类代表药物曲吡那敏（Tripelennamine）吡

见效快，效果强，而且作用时间长，非镇静Cetirizine*西替利嗪（仙特明）乙二胺类代表药物乙二胺结构环化成哌嗪环19见效快，效果强，而且作用时间长，非镇静Cetirizine二、氨基醚类H1受体拮抗剂

基本结构：在研究双芳烷基胺类药物的过程中，考虑到和基团是电子等排体，得到氨基醚类活性化合物，而产生抗组胺作用20二、氨基醚类H1受体拮抗剂

基本结构：20氨基醚类代表药物苯海拉明

抗过敏药,对抗组织胺引起的毛细血管扩张和通透性增加。也用于晕动病的治疗有明显的中枢镇静作用常见嗜睡、头晕、口干等不良反应

苯海拉明Diphenhydramine“白加黑”黑片里什么成分让我夜里睡的香？21氨基醚类代表药物苯海拉明苯海拉明Diphen氯马斯汀

非镇静性抗组胺药氯马斯汀Clemastine氨基醚类代表药物22氯马斯汀非镇静性抗组胺药氯马斯汀Clemastine氨三、丙胺类H1受体拮抗剂基本结构：运用电子等排原理，将上述乙二胺和氨基醚类药物结构中的N、O用—CH—代替获得丙胺结构的化合物。23三、丙胺类H1受体拮抗剂基本结构：23三、丙胺类H1受体拮抗剂作用特点：丙胺类化合物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增加，抗组胺作用很强，作用时间也长。与乙二胺类、氨基醚类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。

24三、丙胺类H1受体拮抗剂作用特点：24丙胺类代表药

氯苯那敏（Chlorphenamine）曲普利啶（Triprolidine）几何异构体，反＝1000顺阿伐斯汀（Acrivastine）非镇静性抗组胺药25丙胺类代表药

氯苯那敏曲普利啶（Triprolidine）阿马来酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍扑尔敏为消旋的ChlorphenamineMaleateChlorphenamineMaleate扑尔敏氯苯吡胺化学名：26马来酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙马来酸氯苯那敏代谢：

吸收迅速而完全排泄缓慢

作用持久极性代谢物

–N-去一甲基

–N-去二甲基

–N-氧化物

27马来酸氯苯那敏代谢：

27马来酸氯苯那敏作用：

作用较强，用量少，副作用小用于过敏性疾病

–鼻炎，皮肤粘膜的过敏

–荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热

–接触性皮炎

–药物和食物引起的过敏性疾病副作用为嗜睡，口渴和多尿等。28马来酸氯苯那敏作用：

28马来酸氯苯那敏的合成

Sandmeyer反应Leuckart反应Cl氯化缩合缩合成盐29马来酸氯苯那敏的合成Sandmeyer反应LeuckarSandmeyer反应重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃30Sandmeyer反应重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到Leuckart反应醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺，除甲酸铵外，反应也可以用取代的甲酸铵或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺

DMF醛酮的还原胺化

31Leuckart反应醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺，N,四、三环类化合物

基本结构将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团连接在一起，则可以得到三环类化合物连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的短链。32四、三环类化合物基本结构32四、三环类化合物

作用特点：较强的H1受体拮抗作用并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用适用于过敏性疾病

–荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它33四、三环类化合物作用特点：33异丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯雷他定（Loratadine）地氯雷他定（Desloratadine）赛庚啶Cyproheptadine三环类化合物代表药34异丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯三环类化合物代表药盐酸赛庚啶其盐酸盐含1.5个结晶水作用强于马来酸氯苯那敏并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。35三环类化合物代表药其盐酸盐含1.5个结晶水35H1受体拮抗剂的发展

第一代H1受体拮抗剂非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药第三代非镇静性抗组胺药36H1受体拮抗剂的发展

第一代H1受体拮抗剂36H1受体拮抗剂的发展

第一代H1受体拮抗剂易于通过血脑屏障进入中枢脂溶性较高产生中枢抑制和镇静的副作用选择性不够强呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用马来酸氯苯那敏盐酸赛庚啶37H1受体拮抗剂的发展

第一代H1受体拮抗剂马来酸氯苯那敏

非镇静性H1受体拮抗剂难以通过血脑屏障进入中枢引入亲水性基团克服镇静作用西替利嗪对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用氯雷他定H1受体拮抗剂的发展

38非镇静性H1受体拮抗剂H1受体拮抗剂的发展

38第二代非镇静性抗组胺药目前世界抗过敏药市场主要份额由UCB的西替利嗪和先灵葆雅（ScheringPlough）的氯雷他定占据。西替利嗪是欧洲主要抗组胺药，在我国亦占有压倒性优势39第二代非镇静性抗组胺药目前世界抗过敏药市场主要份额由39氯雷他定

loratadine

开瑞坦片

先灵葆雅公司非镇静性长效三环类抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药40氯雷他定

loratadine

开瑞坦片

先灵葆雅公司氯雷他定

loratadine

开瑞坦片

先灵葆雅公司为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别：用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低第二代非镇静性抗组胺药41氯雷他定

loratadine

开瑞坦片

先灵葆雅公司氯雷他定合成

醇解

烷基化

脱醇格氏反应

环合

去甲基同时酰胺化

42氯雷他定合成醇解烷基化脱醇格氏反应环合去甲基同时酰氯雷他定合成

醇解

烷基化

脱醇格氏反应

环合

去甲基同时酰胺化

地氯雷他定43氯雷他定合成醇解烷基化脱醇格氏反应环合去甲基同时酰2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐将二甲胺基用环状的叔胺（哌嗪）进行取代选择性作用于H1受体作用强持久第二代非镇静性抗组胺药不易透过血脑屏障对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小第二代非镇静性抗组胺药盐酸西替利嗪

442-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸盐酸西替利嗪合成45盐酸西替利嗪合成45哌啶类非镇静性抗组胺药46哌啶类非镇静性抗组胺药46已撤销的非镇静性抗组胺药与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等）合用时可致严重的心脏病因心脏毒性撤消（息斯敏）47已撤销的非镇静性抗组胺药与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等已撤销的非镇静性抗组胺药1999年，Janssen(杨森)公司自愿在全球撤消，FDA支持杨森公司撤消息斯敏的决定2002年SFDA要求生产企业严密观察和监测该药品的不良反应，提示临床注意合理使用2007年3月9日SFDA注销了该品种的批准文号。现在，在市面上购买的息斯敏已经不是以阿司咪唑为主要成分，而是息斯敏品牌的氯雷他定片。48已撤销的非镇静性抗组胺药1999年，Janssen(杨森)公第三代抗组胺药非索非那定

特非那定代谢物羧酸特非那定左旋西替利嗪

西替利嗪的单一光学异构体

地氯雷他定

氯雷他定代谢物去乙氧羧基氯雷他定

去甲基阿司咪唑阿司咪唑代谢物49第三代抗组胺药非索非那定49非镇静性抗组胺药总结

氯马斯汀（氨基醚类）阿伐斯汀（丙胺类）西替利嗪（哌嗪类）氯雷他定（三环类）第三代抗组胺药50非镇静性抗组胺药总结

氯马斯汀（氨基醚类）50抗组胺药构效关系Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物．NR1R2一般为叔胺，也可为环的一部分X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)51抗组胺药构效关系Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有抗组胺药构效关系n通常为2，芳环与叔氮原子距离为50～60nm两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异52抗组胺药构效关系52案例讨论在考试前的星期五，学生小王因对磺胺类抗菌药过敏，发生皮疹。他来到你的药房寻求一种抗过敏药，他还有有很多功课必须在周末复习，下列抗过敏药哪个最适合小王的需要？并指出药物结构特征。53案例讨论在考试前的星期五，学生小王因对磺胺类抗菌药过敏，发生ABDC氯雷他定异丙嗪马来酸氯苯那敏盐酸苯海拉明案例讨论54ABDC氯雷他定异丙嗪马来酸氯苯那敏盐酸苯海拉明案例讨论54第二节抗溃疡药（AntiulcerDrugs）第二节抗溃疡药（AntiulcerDrugs）55

消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约有5-10%在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。 56消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤溃疡非溃疡溃疡的成因图攻击因子57粘膜、粘液防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌溃疡非溃疡溃疡的成因图各类抗胃溃疡药物抗微生物药物

加强保护因子的药物抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药粘膜保护药58各类抗胃溃疡药物抗微生物药物加强保护因子的药物抑制攻击因子一．抗酸药各类抗胃溃疡药物59一．抗酸药各类抗胃溃疡药物59质子泵抑制剂抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药二．抑制胃酸分泌药各类抗胃溃疡药物哌仑西平，阿托品西咪替丁，雷尼替丁奥美拉唑丙谷胺60质子泵抑制剂抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药二．抑制胃硫糖铝三．粘膜保护药枸椽酸铋钾各类抗胃溃疡药物61硫糖铝三．粘膜保护药枸椽酸铋钾各类抗胃溃疡药物61四．抗微生物药物各类抗胃溃疡药物1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因

2005年的诺贝尔生理学和医学奖

62四．抗微生物药物各类抗胃溃疡药物2005年的诺贝尔生理学和医本节要点重点药物

-西咪替丁

结构、性质、作用

-雷尼替丁结构、性质、作用

-奥美拉唑

作用机制、前药、合成熟悉抗溃疡药的分类掌握H2受体拮抗剂的构效关系了解H2受体拮抗剂的发展过程63本节要点重点药物63一、H2受体拮抗剂

H2-ReceptorAntagonist发展分类典型药物构效关系64一、H2受体拮抗剂

H2-ReceptorAntagon组胺（H2）受体拮抗剂的发现

合理药物设计Rationaldrugdesign组胺（H2）受体拮抗剂的发现合理药物设计65组胺的研究早在1920年以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌后来发现组胺是胃内壁的主要成分从而表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。66组胺的研究早在1920年以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激抗组胺药物

H1受体拮抗剂抗过敏疾病但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用

H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关组胺的研究67抗组胺药物组胺的研究67

开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物681964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始保留部分改变部分组胺的结构改造从组胺的结构改造出发–因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用69保留部分改变部分69假想的H2受体拮抗剂70假想的H2受体拮抗剂70发现微弱作用的拮抗剂胍基四年研究200多个组胺衍生物

发现胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想71发现微弱作用的拮抗剂胍基四年研究200多个组胺衍生物71

第一个H2受体拮抗剂

侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效布立马胺（burimamide）72

第一个H2受体拮抗剂

侧链增长为四碳原子布立马胺（bur

布立马胺（咪丁硫脲）的构效分析

布立马胺咪唑环的pka为7.25（37℃），比组胺的咪唑环的pka（pka5.80）大，离子化倾向较大通过侧链的变化，使布立马胺的咪唑环pka值更接近组胺，可与受体更好的作用，增加拮抗活性布立马胺（burimamide）73

布立马胺（咪丁硫脲）的构效分析

布立马胺咪唑环的pka得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide）

侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上甲基位阻大，限制了侧链的自由旋转74得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide）

侧链次甲基换成甲硫咪脲（甲硫米特）证实了设想

体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大10倍，是一个有效的抑制剂体内试验：对抗组胺引起的胃酸分泌作用，强5倍75甲硫咪脲（甲硫米特）证实了设想

体外抑制胃酸分泌的作用比布立甲硫咪脲（甲硫米特）被枪毙

在初步的临床研究中，观察到

–肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止甲硫米特所产生的粒细胞减少的原因最终归结于分子结构中硫脲基团转向于非硫脲结构的H2受体拮抗剂的研究

硫脲基团76甲硫咪脲（甲硫米特）被枪毙

在初步的临床研究中，观察到

得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求西咪替丁甲硫米特77得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基西咪替丁甲硫1964

1966

1968

1970

1972

1974

1976

19787819641966西咪替丁的成功第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物79西咪替丁的成功第一个H2受体拮抗剂药物79西咪替丁项目负责人的感受

“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”

1988年的诺贝尔生理医学奖

80西咪替丁项目负责人的感受80合理药物设计RationalDrugDesign在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构传统的筛选方法：西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年“Theyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.”81合理药物设计RationalDrugDesign“The雷尼替丁的发现

Me-tooDrug

Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-tooH2受体拮抗剂选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性1983年上市，第二个上市的H2受体拮抗剂

雷尼替丁西咪替丁82雷尼替丁的发现Me-tooDrug

Glaxo公司亦步噻唑类的发现1986年法莫替丁上市1988年尼扎替丁上市83噻唑类的发现1986年法莫替丁上市83典型药物

西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美第一代H2受体拮抗剂咪唑类

84典型药物

西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美化学名：N-氰基-N’-甲基-N’’-｛2-〔（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基〕硫基｝乙基胍性质：1）咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pH～102）氰胍：中性，强酸条件下pH1高温100加热2小时，氰基失去3）代谢：S氧化，咪唑环甲基羟基化对细胞色素P450有抑制作用

西咪替丁

Cimetidine1251234典型药物85化学名：N-氰基-N’-甲基-N’’-｛2-〔（5-甲基-1治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发副作用与雌激素受体有亲和作用

长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用停药后可消失1251234

西咪替丁

Cimetidine典型药物86治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发1251234西咪

西咪替丁合成分析典型药物87典型药物87西咪替丁的合成路线8888晶型问题:西咪替丁有A、B、C、Z、H等多种晶型，这些不同晶型的产品物理常数不同。从有机溶剂中可得A型晶，其药检质量，生物利用度及疗效最佳，它的mp.139～l44℃。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型。Mp.136～l44℃，影响质量和疗效。89晶型问题:西咪替丁有A、B、C、Z、H等多种晶型，这些不同晶呋喃类雷尼替丁Ranitidine

N‘-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

性质：

1）潮解后色变深。2）反式；顺式无活性3）在注射用含氨基酸的营养液中，置室温24小时内保持稳定。

4）代谢：N氧化，S氧化和N－去甲基失活。第二个上市的H2受体拮抗剂典型药物90呋喃类雷尼替丁RanitidineN‘-甲基-N-[2-[雷尼替丁Ranitidine

为竞争性H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的强度约为西咪替丁的5~8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小典型药物91雷尼替丁Ranitidine为竞争性H2受体拮抗剂，抑制胃雷尼替丁的合成Mannich反应92雷尼替丁的合成Mannich反应92

法莫替丁

Famotidine噻唑类噻唑环氨磺酰脒基胍基

尼扎替丁（Nizatidine）用雷尼替丁的侧链和法莫替丁的母核拼合而成雷尼替丁Ranitidine

Me-tooDrug

典型药物93法莫替丁Famotidine噻唑类噻唑环氨磺酰脒MeToo药物：通常是指基于已经发现的药物的结构骨架，通过取代基团或侧链的变化，使得活性，生物利用度等提高或毒性降低，并绕开专利的药物。MeToo

Drug94MeToo药物：通常是指基于已经发现的药物的结构骨架，通过

尽管“MeToo”这个词的原义带有讽刺的意义，但时至今日，包括西方在内的大制药公司仍然经常采用这种策略，他们也称之为快速跟进（fast-follower）策略。据统计，在1975~1994年的20年间共上市的1061个新药中，“MeToo”药物就占了76%。可见新药的模仿性创新一直是新药研究开发的一条主要途径。MeToo

Drug95尽管“MeToo”这个词的原义带有讽刺的意H2受体拮抗剂的构效关系西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁五元杂环脒脲基团96H2受体拮抗剂的构效关系西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁五元H2受体拮抗剂的构效关系1、碱性或碱性基团取代的芳杂环为活性必要基团；和受体产生离子键相互作用2、具有平面极性“脒脲基团”，可与受体发生氢键键合的相互作用3、易曲挠的四原子链起连接作用，以含硫为佳。97H2受体拮抗剂的构效关系1、碱性或碱性基团取代的芳杂环为活性二、质子泵抑制剂

Protonpumpinhibitors二、质子泵抑制剂

Protonpumpinhibitor98质子泵抑制剂的作用特点质子泵即H+/K+-ATP酶1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小99质子泵抑制剂的作用特点质子泵即H+/K+-ATP酶99奥美拉唑Omeprazole

洛塞克，奥克第一个上市的质子泵抑制剂典型药物100奥美拉唑Omeprazole

洛塞克，奥克典型药物10

5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑苯并咪唑吡啶环亚磺酰基化学结构特点：

苯并咪唑环，吡啶环和联结的亚磺酰基构成

奥美拉唑Omeprazole

典型药物101 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶苯并咪唑，弱酸性吡啶环，弱碱性性质：具有弱碱性和弱酸性水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。遇酸不稳定，一般作成肠溶胶囊

奥美拉唑Omeprazole

典型药物102苯并咪唑，弱酸性吡啶环，弱碱性性质：奥美拉唑Omepr左旋体有活性，药用外消旋体。SROR'S-异构体伊索拉唑，又名埃索美拉唑硫上两个烃基不同时，硫有手性，亚砜具光学活性103左旋体有活性，药用外消旋体。SROR'S-异构体硫上两个烃基作用机制奥美拉唑本身是无活性的前药，在胃壁细胞的酸性环境中不稳定，经重排转化为磺酸或次磺酰胺，然后和H+/K+-ATP酶的巯基形成共价连结，抑制该酶的活性。该复合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等内源性巯基化合物还原，再经重排转化后，在肝脏经氧化再转化为奥美拉唑。该过程被称为奥美拉唑循环（Omeprazalecycle）或前药循环（Prodrugcycle）。典型药物104作用机制奥美拉唑本身是无活性的前药，在胃壁细胞的酸性环境中不105105奥美拉唑临床应用：

三联：次枸橼酸铋+甲硝唑+阿莫西林（克拉霉素）根治率73％～94％四联：奥美拉唑＋三联根治率96.4％～98.1％ 临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于H2受体拮抗剂典型药物106奥美拉唑临床应用：典型药物106奥美拉唑的合成逆合成分析107奥美拉唑的合成逆合成分析107中间体（Ⅰ）的制备：

奥美拉唑的合成（Ⅰ）108中间体（Ⅰ）的制备：奥美拉唑的合成（Ⅰ）108中间体（Ⅱ）的制备：（Ⅱ）奥美拉唑的合成109中间体（Ⅱ）的制备：（Ⅱ）奥美拉唑的合成109中间体（Ⅰ）和（Ⅱ）的缩合：奥美拉唑的合成110中间体（Ⅰ）和（Ⅱ）的缩合：奥美拉唑的合成110其它质子泵抑制剂具有三个部分兰索拉唑潘妥拉唑吡啶环亚磺酰基苯并咪唑环111其它质子泵抑制剂具有三个部分兰索拉唑潘妥拉唑吡啶环亚磺酰基苯

质子泵抑制剂的缺陷

不宜长期连续使用–长期抑制胃酸分泌导致高胃泌素血症–可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂–非共价键的结合112

质子泵抑制剂的缺陷

不宜长期连续使用112抗胃溃疡药物小结重点药物–西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑H2受体拮抗剂质子泵抑制剂合理药物设计抗溃疡药物的类别113抗胃溃疡药物小结重点药物1131、H1受体拮抗剂主要有哪几大结构类型？各举一例。2、写出盐酸西替利嗪、氯雷他定的结构，分析其中枢镇静副作用小的原因。3、什么是奥美拉唑循环（Omeprazalecycle）或前药循环（Prodrugcycle）？奥美拉唑的合成？思考题1141、H1受体拮抗剂主要有哪几大结构类型？各举一例。思考题114、在BritishPharmacopoeia2009中盐酸雷尼替丁的条目下，记载了一些雷尼替丁的杂质，如下。试从药物合成路线出发，说明这些杂质可能的来源。（1）（2）（3）（4）1154、在BritishPharmacopoeia2009中抗组胺药物分类组胺酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药色甘酸钠

受体拮抗剂

组胺H1受体拮抗剂抗过敏药组胺H2受体拮抗剂抗溃疡药116抗组胺药物分类组胺酸脱羧酶抑制剂116Thankyou！117Thankyou！117

1、最灵繁的人也看不见自己的背脊。——非洲

2、最困难的事情就是认识自己。——希腊

3、有勇气承担命运这才是英雄好汉。——黑塞

4、与肝胆人共事，无字句处读书。——周恩来

5、阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。——培根

1、最灵繁的人也看不见自己的背脊。——非洲

2、最困11811组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药16、自己选择的路、跪着也要把它走完。17、一般情况下)不想三年以后的事，只想现在的事。现在有成就，以后才能更辉煌。18、敢于向黑暗宣战的人，心里必须充满光明。19、学习的关键--重复。20、懦弱的人只会裹足不前，莽撞的人只能引为烧身，只有真正勇敢的人才能所向披靡。11组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药11组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药16、自己选择的路、跪着也要把它走完。17、一般情况下)不想三年以后的事，只想现在的事。现在有成就，以后才能更辉煌。18、敢于向黑暗宣战的人，心里必须充满光明。19、学习的关键--重复。20、懦弱的人只会裹足不前，莽撞的人只能引为烧身，只有真正勇敢的人才能所向披靡。2021/4/150012021/4/15第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药HistamineReceptorsAntagonistsAntiallergicandAntiulcerDrugs3组胺Histamine组胺的生理作用组胺的结构组胺的生物合成组胺的存在和释放组胺受体语文是文化的载体，是最具人文性的学科，因为课文是文质兼美的，学生是生动活泼的，老师也是最具人文色彩的。理想的语文教学应该飞扬着激情，燃烧着思想，闪烁着青春，充盈着情思。在语文课上，要让学生登堂入室，渐入佳境；要让学生尽情地释放他们的所思所感。这就需要一个良好的教学氛围，那么，如何给学生创设―个这样的环境呢?需要教师多方面的素质，需要教师掌握恰当的方法。一、语文教师要热爱生活。正直高尚生活是语文教育的家园。所谓的人文性，所谓的精神追求，如果离开了现实的生活，抛弃了平淡、苦闷、压抑、无奈、欣喜，便成了远离人间烟火的空中楼阁。语文的存在是要从纷繁平淡的生活中发现美、创造美、体验美，就是使学生在真实的生命体验中向往着生命的辉煌。既然要引领学生去体验，教师首先要做一个热爱生活的人。能从平淡无奇的生活中发现生活的丰富多彩，能欣赏自己建立的自信人生观，能发现别人的美，欣赏别人的美，做一个正直豁达的人，还能欣赏自然界一切生命，塑造开放的心灵。通俗地说，语文教师要做一个魅力四射的人，让学生欣赏语文教师，热爱语文教学，带他们在语文的海洋里自由遨游。二、语文教师要关心学生，平等呵护做一个好的语文教师，首先必须拥有一颗爱学生的心，必须走进学生的心里。这种爱是近乎天然的本能，要富有人情味，要有仁慈宽容的博大胸怀。这种爱不是人为做作装出来的，不是表面的“平易近人”，不是无原则的放纵。这种爱“润物细无声”“无声胜有声”。教师要做到让学生“亲其师”，然后“信其道”，就必须首先关心呵护学生，得到学生的情感认同。只有教师与学生之间充满爱的接触与交流，学生才有抒发自己感受、畅谈自己想法的欲望，我们的语文课堂才会真正地活跃起来。作为语文教师，还要注意平等地面对每一个学生。不能只把爱停留在少数人身上，不能把语文课看成是几个学生表演的舞台，具体地说，提问不能总叫成绩好的同学，不能总让朗读有感情的学生去朗读，而是要认真倾听所有学生的体会、感受和心声，让每一个学生都有说、想、表现的机会，让所有的学生都觉得语文课有他们的一席之地，他们是独立的，他们可以有不同的审美感受，不一样的情感体会，在这里他们的一切都可以受到尊重，这一点看似是对教师的苛刻要求，其实，这是形成良好的教学氛围不可或缺的条件。三、语文教师要具有足够的语文知识，重视积累与学习总之，―个语文教师却必须懂得什么是阅读的能力、阅读能力的构成因素、阅读能力形成发展的阶段与规律、阅读的方式、方法、类型等，因为语文教师要告诉学生怎样去感悟。2007年笔者写了一篇《学做邮票》教学设计，获得了江苏省教学设计二等奖，并在同年发表。时隔多年，再次教到此内容时，突然又有了新的感悟。曾听说，写文章要悟。我渐渐感受到它的真实性，虽然我所谓的“成”提起来恐会贻笑大方，然面对教育，每次自省，就是一种提升，于是奋笔疾书，于我，又将是一个新的开始。笔者原先的设计以欣赏邮票做引，意在调动学生的审美热情，为教学《学做邮票》做铺垫。然后通过对设计邮票图案、设计邮票面值、组合邮票三方面的探究来达到本课的技术要求。最后结合生活经验，将知识拓展开来，让学生通过自己动手制作加深对邮票文化的印象，激发对邮票文化的兴趣，可谓是从生活中提取素材，再从作品中回归生活。七年后，笔者开始尝试单元化教学设计的研究，带着整体教学的眼光再翻开这篇教学设计，总感觉它缺少了点什么，果然，在几堂课下来后，问题逐渐暴露出来。先看整体教学框架，为做邮票而做邮票，没有思维含量；课与课之间没有承前，更无启后，缺乏整体性和连贯性；设计流程过于强调教师的指导，忽略了作为主体的学生，而且教程也有教条之嫌。面对邮票这一作品，教师到底要教什么？这是一个“鱼”和“渔”的问题，更是一个为教而教还是为学而教的问题，重新审视教学，我们需要再思考。笔者的做法是由末探本，从“邮票”这一本体出发，引领学生走近邮票，追溯邮票的历史根源，感受邮票文化带来的思想冲击。●追根溯源，探寻邮票背后的秘密邮票的题材、邮票标识、邮票的收集和收藏、邮票的欣赏、邮票的故事……正本清源，格调自会高雅，学生对邮票的理解则会更上一层楼，学习才能兴趣盎然，学生才能真正由知识的被动接受者转变成主动探究者。1.邮票即文化通过某张具体的邮票，我们可以了解蕴含其中的文化及历史。笔者在开展《学做邮票》教学前，先调查了学生对邮票的认识，明确了需要让学生了解邮票设计到发行的整个过程，如邮票怎么诞生的、邮票票面标识的意义、邮费的使用等。笔者希望通过一系列与邮票相关的知识的熏陶，学生能走近邮票，走进这段文化，成为文化的学习者，进而演变为传承者。2.文化浸润邮票一套邮票就是一段历史。有了一定的文化积淀，再来“俯瞰”邮票，我们看到的就不仅仅是表面化的邮票实物，还包含了邮票的内在韵味。如果说认识邮票文化是由末探本，那么再感知邮票，就是由源及流，这必然是一个全新的境界。当时很流行的福娃邮票，其文化底蕴因为北京申奥印发的大量资料而广为流传，学生无论是模仿还是独立制作，都会不自觉地带上自己对这一文化的理解，因而做出来的作品就会饱含生气。上页图1是国家发行的实体邮票，上页图2是学生制作的电子邮票，相信大家也能感受到学生作品中不输实体邮票的灵性。一幅作品，如果离开了对文化的理解，那就容易流于形式，作品也会缺乏深度。因此教师在教学过程中要充分体现主导作用，灵动地穿插邮票的知识，渗透一定的学识底蕴和美学知识在其中，让学生适当地了解邮票的相关知识，以提高他们解读作品的能力。●返璞归真，赋予邮票独特的魅力国家发行的实体邮票，或许有它的严肃性，但是教师在这个基础上引导学生制作的电子邮票，是否能够体现出一些学生的特点呢？1.方寸之间容万物既然它能容，那么我们就可以尝试各种样式的电子邮票。在被邮票文化熏陶的前提下，用欣赏的心态去创作，无关大小，无关样式。这是一种放，但是区别于乱放，这是一种返璞归真的放，一种建立在领悟了邮票魅力意义上的放，它是一种思想层面的解放，是一种创造力的培养。2.创作需要灵魂缺少了思想精髓的邮票，虚有其表罢了。我们需要将自己的思想和精神通过作品表达出来，能够感染他人，才能充分发挥作品的价值。●再思考《学做邮票》只是一个个例，但笔者对小学信息技术主题式教学课程有了更深的了解。这次的再思考，让我获得了与平时课堂教学不一样的体悟。1.整体教学的串联，更显宏观大气通过主题的介入，将一堂课衍生成一个系列的整合课，学生就可以从知识的初步认知慢慢过渡到对主题文化的了解，制作作品时就能水到渠成。这样一个过程，既是一种文化的熏陶，也是一种技术的衍生，更能让教学回归生活，回归本真。从源及流的思维方式，让教师对整个单元教学有了一个宏观的掌控，也让学生的学习增加了底气，这样的课堂显得尤为大气。2.主体意识的觉醒，教育回归本真学习的主体是学生，但是我们的教学却往往只是让学生模仿教师的技术，这种停留在有样学样基础上的学习是一种低效、低思想的学习状态。通过主题课程的引领，可以激起学生自主学习的欲望，将他们引导到自主思考、自主学习、自主创作的道路上来。3.摆脱课程的束缚，焕发强大生命力如果仅仅是一堂课，那么很难容纳下如此大的信息量。但当教师将信息课程通过主题整合到其他课程中时，它就重新焕发出了强大的生命力。另外，教师完全可以通过综合实践课程，将衍生出来的课程纳入地方性课程的范畴，这样既充实了课程资源，也拓展了课程内容。教师不再忙忙碌碌地赶计划，走进度，教师可以慢下脚步，欣赏属于我们课程的风景。4.知识技能的提升，优化特色课程有了一个主题目标，教师的教学就有了方向，学生的学习也有了目标，在达成主题目标的过程中，我们可以自由收放，让学生在框架中充分施展自己的本领，从盲人摸象式的学习变成整体把握下的知识建构，这个过程是技能提升的过程，也是知识不断丰富内化的过程。5.追根溯源的快乐，体悟思想精髓管中窥豹，可见一斑，可是当我们从一“斑”慢慢地追溯到它的全部，形成一个整体，再回归一“斑”的时候，我们已经达到看山不是山、看水不是水的境界了。这是一种纵观棋局的快乐，更是一种掌控课程的快乐，这是作为学习主体所拥有的前所未有的自主性。一课未必一课，甚至课未必像课，但一定要有思想，给予学生跳一跳的机会，给学生思维广度与深度的发展提供可能。由末探本，由源及流，当我们找到课程的源头，再由源及流，教学就变得更容易、更精彩了，这就是主题式课程教学带来的魅力。11组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药16、自己选择的路、跪119组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药课件120组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药课件121组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药课件122组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药课件123Histamine的生物合成组胺酸脱羧酶HistamineHistidine组氨酸124Histamine的生物合成组胺酸脱羧酶HistamineH组胺的存在和释放存在于肥大细胞中组胺释放进入细胞间液当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时肥大细胞的细胞膜改变,释放介质，引起过敏反应125组胺的存在和释放存在于肥大细胞中7组胺受体受体组织作用H1肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌收缩毛细血管松弛大脑失眠（唤醒）H2胃酸分泌导气管和血管平滑肌松弛心脏正性变时和变力免疫活性细胞抑制细胞功能H3脑抑制组胺的合成与释放肺抑制组胺的合成与释放以及神经元的收缩126组胺受体受体组织作用抗组胺药物分类组胺酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药色甘酸钠

受体拮抗剂

组胺H1受体拮抗剂抗过敏药组胺H2受体拮抗剂抗溃疡药127抗组胺药物分类组胺酸脱羧酶抑制剂9

第一节

抗过敏药（AntiallergicDrugs）

第一节

抗过敏药（AntiallergicDrug128本节要点H1受体拮抗剂的类型及特点重点药物马来酸氯苯那敏氯雷他定西替利嗪非镇静性抗组胺药129本节要点H1受体拮抗剂的类型及特点11抗过敏药（Antiallergicdrugs）近20年全球变态反应性疾病发病率成倍增长，世界变态反应组织（WAO）指出，全球变态反应患病率高达22%美国过敏性疾病的发病率约为20％-40％，已成为美国第六大慢性疾病。欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10％-20％英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。在中国，过敏性鼻炎的患者接近1.5亿，过敏性哮喘的患者接近2000万，世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。130抗过敏药（Antiallergicdrugs）近20年全球哌罗克生Piperoxan早期经典的抗组胺药物1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生对支气管痉挛有保护作用开始H1受体拮抗剂研究131哌罗克生Piperoxan早期经典的抗组胺药物13电子等排原理组胺H1受体拮抗剂分类

132电子等排原理组胺H1受体拮抗剂分类14组胺H1受体拮抗剂分类

乙二胺类

曲吡那敏；哌嗪类

西替利嗪；氨基醚类

苯海拉明；

丙胺类

氯苯那敏；

三环类

氯雷他定；哌啶类咪唑斯汀133组胺H1受体拮抗剂分类乙二胺类曲吡那敏；一、乙二胺类H1受体拮抗剂基本结构：Ar,Ar’可为苯基、取代苯基或杂环R及R’常为甲基，也可环合成杂环。134一、乙二胺类H1受体拮抗剂基本结构：16作用特点：抗组胺作用弱于其他结构类型具有中等程度的中枢镇静作用可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。一、乙二胺类H1受体拮抗剂135作用特点：一、乙二胺类H1受体拮抗剂17

乙二胺类代表药物曲吡那敏（Tripelennamine）吡啶基136乙二胺类代表药物曲吡那敏（Tripelennamine）吡

见效快，效果强，而且作用时间长，非镇静Cetirizine*西替利嗪（仙特明）乙二胺类代表药物乙二胺结构环化成哌嗪环137见效快，效果强，而且作用时间长，非镇静Cetirizine二、氨基醚类H1受体拮抗剂

基本结构：在研究双芳烷基胺类药物的过程中，考虑到和基团是电子等排体，得到氨基醚类活性化合物，而产生抗组胺作用138二、氨基醚类H1受体拮抗剂

基本结构：20氨基醚类代表药物苯海拉明

抗过敏药,对抗组织胺引起的毛细血管扩张和通透性增加。也用于晕动病的治疗有明显的中枢镇静作用常见嗜睡、头晕、口干等不良反应

苯海拉明Diphenhydramine“白加黑”黑片里什么成分让我夜里睡的香？139氨基醚类代表药物苯海拉明苯海拉明Diphen氯马斯汀

非镇静性抗组胺药氯马斯汀Clemastine氨基醚类代表药物140氯马斯汀非镇静性抗组胺药氯马斯汀Clemastine氨三、丙胺类H1受体拮抗剂基本结构：运用电子等排原理，将上述乙二胺和氨基醚类药物结构中的N、O用—CH—代替获得丙胺结构的化合物。141三、丙胺类H1受体拮抗剂基本结构：23三、丙胺类H1受体拮抗剂作用特点：丙胺类化合物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增加，抗组胺作用很强，作用时间也长。与乙二胺类、氨基醚类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。

142三、丙胺类H1受体拮抗剂作用特点：24丙胺类代表药

氯苯那敏（Chlorphenamine）曲普利啶（Triprolidine）几何异构体，反＝1000顺阿伐斯汀（Acrivastine）非镇静性抗组胺药143丙胺类代表药

氯苯那敏曲普利啶（Triprolidine）阿马来酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍扑尔敏为消旋的ChlorphenamineMaleateChlorphenamineMaleate扑尔敏氯苯吡胺化学名：144马来酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙马来酸氯苯那敏代谢：

吸收迅速而完全排泄缓慢

作用持久极性代谢物

–N-去一甲基

–N-去二甲基

–N-氧化物

145马来酸氯苯那敏代谢：

27马来酸氯苯那敏作用：

作用较强，用量少，副作用小用于过敏性疾病

–鼻炎，皮肤粘膜的过敏

–荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热

–接触性皮炎

–药物和食物引起的过敏性疾病副作用为嗜睡，口渴和多尿等。146马来酸氯苯那敏作用：

28马来酸氯苯那敏的合成

Sandmeyer反应Leuckart反应Cl氯化缩合缩合成盐147马来酸氯苯那敏的合成Sandmeyer反应LeuckarSandmeyer反应重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃148Sandmeyer反应重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到Leuckart反应醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺，除甲酸铵外，反应也可以用取代的甲酸铵或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺

DMF醛酮的还原胺化

149Leuckart反应醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺，N,四、三环类化合物

基本结构将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团连接在一起，则可以得到三环类化合物连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的短链。150四、三环类化合物基本结构32四、三环类化合物

作用特点：较强的H1受体拮抗作用并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用适用于过敏性疾病

–荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它151四、三环类化合物作用特点：33异丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯雷他定（Loratadine）地氯雷他定（Desloratadine）赛庚啶Cyproheptadine三环类化合物代表药152异丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯三环类化合物代表药盐酸赛庚啶其盐酸盐含1.5个结晶水作用强于马来酸氯苯那敏并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。153三环类化合物代表药其盐酸盐含1.5个结晶水35H1受体拮抗剂的发展

第一代H1受体拮抗剂非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药第三代非镇静性抗组胺药154H1受体拮抗剂的发展

第一代H1受体拮抗剂36H1受体拮抗剂的发展

第一代H1受体拮抗剂易于通过血脑屏障进入中枢脂溶性较高产生中枢抑制和镇静的副作用选择性不够强呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用马来酸氯苯那敏盐酸赛庚啶155H1受体拮抗剂的发展

第一代H1受体拮抗剂马来酸氯苯那敏

非镇静性H1受体拮抗剂难以通过血脑屏障进入中枢引入亲水性基团克服镇静作用西替利嗪对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用氯雷他定H1受体拮抗剂的发展

156非镇静性H1受体拮抗剂H1受体拮抗剂的发展

38第二代非镇静性抗组胺药目前世界抗过敏药市场主要份额由UCB的西替利嗪和先灵葆雅（ScheringPlough）的氯雷他定占据。西替利嗪是欧洲主要抗组胺药，在我国亦占有压倒性优势157第二代非镇静性抗组胺药目前世界抗过敏药市场主要份额由39氯雷他定

loratadine

开瑞坦片

先灵葆雅公司非镇静性长效三环类抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药158氯雷他定

loratadine

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先灵葆雅公司氯雷他定

loratadine

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先灵葆雅公司为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别：用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低第二代非镇静性抗组胺药159氯雷他定

loratadine

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先灵葆雅公司氯雷他定合成

醇解

烷基化

脱醇格氏反应

环合

去甲基同时酰胺化

160氯雷他定合成醇解烷基化脱醇格氏反应环合去甲基同时酰氯雷他定合成

醇解

烷基化

脱醇格氏反应

环合

去甲基同时酰胺化

地氯雷他定161氯雷他定合成醇解烷基化脱醇格氏反应环合去甲基同时酰2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐将二甲胺基用环状的叔胺（哌嗪）进行取代选择性作用于H1受体作用强持久第二代非镇静性抗组胺药不易透过血脑屏障对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小第二代非镇静性抗组胺药盐酸西替利嗪

1622-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸盐酸西替利嗪合成163盐酸西替利嗪合成45哌啶类非镇静性抗组胺药164哌啶类非镇静性抗组胺药46已撤销的非镇静性抗组胺药与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等）合用时可致严重的心脏病因心脏毒性撤消（息斯敏）165已撤销的非镇静性抗组胺药与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等已撤销的非镇静性抗组胺药1999年，Janssen(杨森)公司自愿在全球撤消，FDA支持杨森公司撤消息斯敏的